歐美抗衰老熱背后的細胞“返老還童”術(shù)

周游

近日，中國科學院動物研究所和北京基因組研究所團隊在《細胞干細胞》上合作發(fā)表了人類抗衰老基因名錄，并篩選出最強效的細胞再生因子。2011年，該團隊通過向早衰癥兒童體外細胞導入類似因子，首次在細胞層面逆轉(zhuǎn)衰老。這種讓細胞“返老還童”的手段被稱為對細胞的重編程。目前，這種技術(shù)已在多種動物模型中顯示出延緩器官衰老的潛力。

去年1月，美國一家生物科技公司Altos Labs正式成立，招攬了4位諾獎得主，亞馬遜公司創(chuàng)始人杰夫·貝索斯宣布向其投資近30億美元。媒體報道稱，這是生物技術(shù)領(lǐng)域有史以來最大規(guī)模一筆投資。該公司的首要使命就是通過重編程來逆轉(zhuǎn)細胞、器官乃至人體的衰老。

來自西班牙的著名發(fā)育生物學家胡安·貝爾蒙特是前述研究的共同作者之一，同時，也是 Altos Labs的科學創(chuàng)始人。他在給《中國新聞周刊》的回復中說，公司研究細節(jié)處于保密狀態(tài)，目前所有研究的主要目標都在于減少衰老相關(guān)疾病的發(fā)生、延長高質(zhì)量生命的長度。他認為，動物和體外人體細胞實驗都證明，對組織和器官細胞進行重編程能使其恢復活力。從概念上講，“我們有理由相信在人類身上可以實現(xiàn)類似結(jié)果”。

帕羅奧圖位于美國加州舊金山灣區(qū)，西鄰斯坦福，是硅谷核心城市之一。這里曾孵化過谷歌、臉書、蘋果等互聯(lián)網(wǎng)巨頭。城內(nèi)的洛斯阿爾托斯山可遠眺灣區(qū)勝景，俄羅斯億萬富翁尤里·米爾納的豪宅便坐落于此。

2020年10月，豪宅迎來一大批名聲顯赫的科學家參加關(guān)門會議。很少有人知道為期兩天會議的具體議題是什么，米爾納只透露，會議與延長人類壽命的生物技術(shù)有關(guān)。會議結(jié)束后，Altos Labs的成立目標和路線被迅速敲定。2021年9月，Altos Labs完成天使輪融資。2022年1月，該公司正式成立。除了亞馬遜公司創(chuàng)始人杰夫·貝索斯，其余投資人包括米爾納和他的妻子，以及其他多位科技領(lǐng)域富豪和風險投資人。

羅伯特·尼爾森是美國風險投資公司ARCH的聯(lián)合創(chuàng)始人兼執(zhí)行合伙人。他在今年8月接受《華爾街日報》采訪時表示，他已累計向Altos Labs投資了數(shù)百萬美元。尼爾森本人非常懼怕衰老和死亡，長期嘗試各種延壽手段，例如每天服用二甲雙胍、雷帕霉素等抗衰老藥物，每半年接受一次全身核磁共振檢查等。他認為，如果有技術(shù)能從細胞層面徹底逆轉(zhuǎn)衰老時鐘，那將是革命性的突破。

Altos Labs致力于開發(fā)延壽手段，核心技術(shù)被稱為細胞重編程，也稱為表觀遺傳重編程。公司重金招攬的頂尖科學家中，有2018年諾貝爾化學獎得主弗朗西斯·阿諾德、1975年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主大衛(wèi)·巴爾的摩，2020年諾貝爾化學獎得主詹妮弗·杜德納，以及2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主山中伸彌。

細胞如何被編程？清華大學藥學院教授王釗對《中國新聞周刊》解釋說，經(jīng)典遺傳學關(guān)注編碼DNA序列的改變，而在表觀遺傳學中，即使不改變編碼DNA，基因的形態(tài)、功能和表達也會發(fā)生可遺傳的變化。例如，有一團蛋白纏繞在DNA的某個位置，它就成為了這一位置基因的開關(guān)，這就是表觀遺傳信息。貝爾蒙特將其形容為“軟件”，也就是DNA這種遺傳“硬件”的運行程序。

換句話說，如果能操縱類似纏繞蛋白這些“軟件”，即使不觸碰編碼DNA本身，也能改變細胞命運。這就像對細胞“格式化”，也即 “重編程”。將細胞中與衰老相關(guān)的表觀遺傳信息重編程，就能使細胞恢復到接近干細胞的狀態(tài)，完成細胞水平的“返老還童”?！澳憧梢韵胂蟾杉毎姆只\是一棵枝繁葉茂的大樹，有很多分枝，代表了它能夠分化成的細胞種類?！蓖踽撁枋龅?，“重編程則能讓處于分枝末端的細胞回到主干的位置，它就又能重新分化，等同于變年輕了。”

重編程技術(shù)在抗衰老領(lǐng)域嶄露頭角，源于日本科學家山中伸彌的重要發(fā)現(xiàn)。2006年，山中團隊首次利用病毒載體，將4種重編程因子轉(zhuǎn)入小鼠體細胞中，得到類似于胚胎干細胞的細胞類型。鑒于此研究的開創(chuàng)性，山中伸彌與另一英國科學家分享了2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。這4種因子也被后人稱為“山中因子”。

2016年，貝爾蒙特聯(lián)合多個研究團隊借助重編程技術(shù)，成功逆轉(zhuǎn)小鼠的一些衰老癥狀，并將其中患早衰癥的小鼠壽命延長了30％，對應人類，則相當于平均壽命延長至108歲。貝爾蒙特對《中國新聞周刊》說，如果哺乳動物細胞的重編程可以在體內(nèi)實現(xiàn)，年輕細胞會刺激整體的內(nèi)部修復機制，從而有望治療很多衰老引起的疾病。2020年12月，哈佛大學醫(yī)學院大衛(wèi)·辛克萊團隊在《自然》發(fā)表封面文章，首次成功通過細胞重編程，逆轉(zhuǎn)了小鼠的衰老時鐘，修復了青光眼小鼠的眼部損傷，恢復其視力。

“細胞重編程的革命性在于細胞層面可逆轉(zhuǎn)衰老?！敝袊夏陮W和老年醫(yī)學學會抗衰老分會原主任委員何琪楊對《中國新聞周刊》說。目前，在體內(nèi)實現(xiàn)基因治療有難度，且風險很高。相比之下，重編程因子可以通過病毒感染的方式送入細胞，或用小分子藥物代替，臨床應用更有前景。何琪楊認為，未來需要尋找更安全和高效的重編程因子遞送方法，以及開發(fā)更多種類的因子。在此之前，該技術(shù)還不太可能應用于人體或臨床疾病治療。在王釗看來，如果重編程因子能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)定的“編程效率”，那么相比現(xiàn)有的抗衰老藥物有明顯優(yōu)勢。

貝爾蒙特稱，直接培養(yǎng)人類胚胎用于器官移植會引發(fā)嚴重的道德問題，但若可以對單個細胞重編程，就有望在動物體內(nèi)培育出人類器官。這對于需要器官或組織移植的患者而言有重要意義。目前，Altos Labs專注于腎臟、肝臟、大腦和皮膚細胞的重編程與再生，而貝爾蒙特認為這一工作將很快擴展到幾乎所有類型的細胞。

2021年，《科學》雜志公布了新版全球最具挑戰(zhàn)的125個科學問題，在醫(yī)學和生命科學領(lǐng)域，包括“人體組織或器官可以完全再生嗎？”“我們可以阻止自己衰老嗎？”今年10月，中國科協(xié)發(fā)布了2023重大科學問題，其中10個前沿科學問題就包括“生殖衰老的觸發(fā)及其延遲機制”。

應對老齡化和衰老干預一直是人類面臨的重要科學議題。今年5月，聯(lián)合國發(fā)布了修訂版的《世界人口展望》報告。報告顯示，全球的平均預期壽命持續(xù)增加。2019年，全球平均預期壽命為72.8歲，2050年將達到77.2歲。然而，持續(xù)增加的預期壽命與下降的生育率疊加，將加劇人口老齡化。65歲以上人口占總?cè)丝诒壤?022年為10％，到2050年將升至16％。

抗衰老領(lǐng)域在歐美尤其風靡。除了Altos Labs外，英國生物技術(shù)公司Genflow Biosciences正在研發(fā)用于基因療法的靜脈注射藥物，美國另一生物技術(shù)公司Life Biosciences在開發(fā)和完善基于重編程的治療平臺。谷歌創(chuàng)始人拉里·佩奇于2013年投資7億美元建立了Calico公司，該公司去年也宣布開始專注于重編程技術(shù)。

佩奇并不是唯一入局抗衰老圈的“大佬”。臉書創(chuàng)始人馬克·扎克伯格2016年成立BioHub生物技術(shù)研究所，希望繪制人類細胞圖譜，尋找長生藥物。硅谷“ChatGPT之父”山姆·阿爾特曼2022年投資1.8億美元，助力生物科技公司Retro Biosciences研發(fā)延壽療法。他今年37歲，不僅苛刻管理飲食和鍛煉，還定期服用抗衰老藥物。

最“瘋狂”的可能要屬45歲的美國企業(yè)家布萊恩·約翰遜，他每年花200萬美元保養(yǎng)身體，五點起床鍛煉、全素飲食控制卡路里、全方位監(jiān)測七十多種身體器官，甚至在今年4月嘗試輸入自己17歲兒子的血漿，以求“重返18歲”。王釗稱，“換血減齡”開展過小鼠實驗，雖然輸送年輕小鼠的血液給年老小鼠具有一定抗衰老作用，但缺乏大規(guī)模試驗數(shù)據(jù)，這種方式在人類身上效用未知。今年7月，約翰遜公開表示，換血沒有帶來任何可觀的好處，因此他已停止了這項“療法”。

至于富豪們每日服用的抗衰老藥物，何琪楊希望人們謹慎對待。以二甲雙胍為例，它目前是治療二型糖尿病的一線用藥，有一定的抗衰老作用。但臨床治療和藥物用于保健不同，過量二甲雙胍還可能引發(fā)副作用，例如會導致維生素B12缺乏，以及對于腎臟具有潛在毒性。僅靠服用藥物也很難達到理想的抗衰老效果。

資本驅(qū)動下，抗衰老市場熱潮不退。艾媒咨詢2022年數(shù)據(jù)顯示，全球抗衰老市場規(guī)模從2015年的1395億美元增長至2021年的2160億美元。2021年，全球抗衰老市場規(guī)模同比增長率高達11.1％。到2030年，全球抗衰老市場的行業(yè)市值將超過4000億美元。

王釗認為，既然細胞重編程有望縮短某些衰老相關(guān)疾病的病程，那么此類技術(shù)在未來一定會有市場。如果該技術(shù)對某些疾病的治療效果超過藥物和手術(shù)等常規(guī)療法，這一市場將無法估量。但“逆轉(zhuǎn)衰老”的說法有些激進，目前看來，把一個60歲的自己重編程到55歲，或者把不那么健康的狀態(tài)返還到一個更健康的狀態(tài)，可能不是童話，但追求重返30歲、20歲為時尚早。

何琪楊認為，目前，重編程技術(shù)還面臨兩個比較難啃的骨頭——神經(jīng)系統(tǒng)和心臟。二者都是出生后就高度分化的系統(tǒng)，本身細胞再生能力很弱，重編程效果很可能不理想。此外，在胚胎期，心臟跳動需要所有心肌細胞協(xié)同一致，如果只重編程部分受損細胞，新生成的心肌組織和原來健康的部分可能不協(xié)同，這會對心臟跳動造成潛在影響?！都毎杉毎冯s志10月27日發(fā)表論文，展示了小鼠多種組織器官損傷后的再生修復成果。研究發(fā)現(xiàn)，肝臟、骨骼肌、皮膚等小鼠組織器官都展現(xiàn)出明顯的再生能力，但心肌的再生能力很弱。

將細胞變?yōu)槟贻p干細胞也不一定是好事。貝爾蒙特在2016年的研究中就遇到了細胞身份“丟失”的問題，因為重編程得到的干細胞是未分化細胞，其重啟的分化之路很難確定。例如皮膚細胞在重編程成為干細胞后，不一定能變回皮膚細胞。有些扎堆生長的干細胞最后甚至演變成了腫瘤，危害小鼠健康。王釗強調(diào)，該技術(shù)還遠沒有能達到實用階段。障礙并不一定在于重編程技術(shù)本身，而在于細胞重編程后的重新發(fā)育與成長。

“控制細胞回到大樹的哪一級分杈上，是一個還未解決的定量問題。”王釗說。目前動物實驗也多是在驗證技術(shù)的可行性，未來該技術(shù)首先要在某些遺傳疾病治療上尋求臨床突破。而整體水平的“返老還童”式的重編程抗衰老，還需更多時間。

王釗翻譯出版了國內(nèi)第一部《衰老生物學》教材，也是國內(nèi)首開衰老生物學本科課程的學者。他時常強調(diào)，細胞衰老雖然與整體衰老相關(guān)，但二者不能等同。人體各組織器官的衰老速率不一樣，而且因人而異。就像一臺車某個零件老化了，并不代表車不能開了。

何琪楊指出，整體衰老和細胞衰老有區(qū)別。整體衰老在細胞水平有相應的體現(xiàn)。前者對人體不利，但細胞衰老遵循生物學機制，本身有利有弊。當人受傷時，某些細胞通過自身衰老來促進傷口愈合。臨床上，細胞衰老有助于提高抗腫瘤藥物的藥效，對免疫治療有利，這都是好的一面。不好的一面是，細胞衰老會引起整體水平的慢性炎癥。炎癥是人體的自我應激保護機制，本身無害，但長期的炎癥反應會持續(xù)損傷機體的正常細胞，導致膠原蛋白流失、組織結(jié)構(gòu)受損，因而在宏觀上引發(fā)衰老相關(guān)疾病。

今年1月，《細胞》雜志發(fā)表文章，概括了衰老驅(qū)動因素的三大特征：隨年齡增加發(fā)生變化、增強該特征能加速衰老、通過治療干預有延緩甚至逆轉(zhuǎn)衰老的可能。目前，學術(shù)界認為，衰老是隨時間推移，生物體功能逐漸下降、身體結(jié)構(gòu)逐漸受損的生物學過程，體現(xiàn)了生命的有限性與定向性。

“衰老本身不是疾病，‘治療衰老’是完全錯誤的。”何琪楊強調(diào)。王釗則認為，衰老可以被稱為一種限定性的疾病。就動物而言，衰老是成熟期后隨年齡增長而發(fā)生的機體正常形態(tài)和功能的退行性改變。2018年，世界衛(wèi)生組織在《國際疾病分類》中將衰老確定為一種可以治療的疾病，但這一定義遭到了學界尤其是部分臨床專家的反對。王釗分析說，將衰老認定為疾病后會有很多現(xiàn)實問題，例如抗衰老藥物的生產(chǎn)和審批、衰老治療的醫(yī)保報銷等。目前，衰老在醫(yī)學界和社會上，依然不作為疾病來處理。

《細胞》雜志在前述文章中還總結(jié)了衰老的12個特征，包括表觀遺傳改變、基因組穩(wěn)定性喪失、干細胞耗竭、慢性炎癥等。這些特征相互聯(lián)系和影響，共同決定了人體組織器官特征、內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性、對壓力的響應能力，進而從整體上決定了人體的健康水平。

因此，細胞水平的表觀遺傳特征可以成為指示整體衰老的一種標志。2020年，貝爾蒙特聯(lián)合中國研究團隊在《自然》雜志子刊發(fā)表文章，提出表觀遺傳信息相比實際年齡，能更準確地反映人的身體狀況，因為它體現(xiàn)了生活方式以及周遭環(huán)境對人的影響。何琪楊表示，抗衰老技術(shù)由多種技術(shù)組成。因干細胞耗竭引起的衰老僅是一個方面，對逆轉(zhuǎn)整體衰老來說，重編程只是技術(shù)突破之一。加上衰老生物學領(lǐng)域尚未達成對衰老生物本質(zhì)的一致認知，因此“抗衰老”這一概念目前多由“衰老干預”或“長壽干預”代替。

今年8月，《細胞》雜志提出了最新的衰老科學框架，文章題目使用了“長壽干預”而非“抗衰老”。文章稱，過去40年間，醫(yī)學發(fā)生了多方面的進步性轉(zhuǎn)變，臨床已經(jīng)從“疾病照料”，即關(guān)注人們患病后的治療，轉(zhuǎn)變?yōu)?“健康照料”，即在疾病發(fā)生前找到并抑制引起疾病發(fā)生的危險因素。學界目前倡導實現(xiàn)長壽干預，臨床上也推行長壽醫(yī)學，并著力發(fā)展一套臨床標準。

王釗表示，在人類進化的數(shù)百萬年中，平均都是在壯年或更早就撒手人寰，僅僅在最近兩三百年才有了衰老的概念。中國的人均期望壽命在最近70年里就翻了一番，從1949年的35歲到2019年的77歲。然而，人類的最長壽命自有據(jù)可查以來并沒有明顯變化，一直保持在120歲左右。因此，進行衰老干預的最終目的不是要“活得長”，而是“健康地活得長”。

何琪楊稱，衰老或長壽干預的目標是延長自理生活的時間，延長健康壽命。包括重編程在內(nèi)的各種干預措施在實際應用時也需遵循個體差異，制定完善的干預計劃。這也是人類積極應對人口老齡化的必經(jīng)之路。“即使未來我們能通過某種藥物或技術(shù)讓身心整體回到20歲或者30歲，我也不認為人生進程就可以完全重復再來一遍?！蓖踽撜f。