臨床-影像組學(xué)列線圖對非小細(xì)胞肺癌肺門與縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測研究＊

徐 鶴 王 偉 劉長林 萬學(xué)東 謝宗玉 周 輝,*

1.安徽省鳳陽縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 (安徽 鳳陽 233100)

2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科 (安徽 蚌埠 233004)

肺癌是我國和世界范圍主要癌癥之一，其中80%為NSCLC[1]。肺門與縱隔淋巴結(jié)狀態(tài)是NSCLC患者治療方式的重要決定因素，例如Ⅰ、Ⅱ期NSCLC推薦外科手術(shù)根治性切除，而根治性同步放化療是不可切除Ⅲ期NSCLC的主要治療方式[2]。另外，研究表明LNMs也是NSCLC患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素[3]。所以準(zhǔn)確識別陽性淋巴結(jié)至關(guān)重要。傳統(tǒng)影像學(xué)檢查(如CT、MR、PET/CT)以及病理學(xué)活檢因其自身的局限性，往往帶來一定的弊端[4]。影像組學(xué)則是從影像圖像中高通量地提取大量影像信息，將視覺影像信息轉(zhuǎn)化為深層次的定量影像特征來進(jìn)行量化研究，用于疾病的診斷及預(yù)后評估[5-6]。本文旨在探究臨床-影像組學(xué)列線圖對NSCLC患者肺門及縱隔LNMs的預(yù)測價值，以便早期評估NSCLC患者病情。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院及某三甲醫(yī)院2020年1月至2023年2月收治的190例NSCLC患者。收集患者性別、年齡、吸煙史以及CEA指標(biāo)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者首次進(jìn)行腫瘤完全切除與系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃；肺部CT檢查與手術(shù)時間間隔不超過兩周；CT圖像可識別原發(fā)病灶，且腫瘤邊界清晰可見；患者無其他腫瘤病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：未進(jìn)行根治性手術(shù)治療；患者之前接受過放、化療；肺部CT檢查與手術(shù)時間間隔超過兩周；肺部未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶或原發(fā)病灶無法判定；無法判定原發(fā)腫塊的具體邊界；患者同時患有其他腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 圖像采集與重建CT檢查前訓(xùn)練患者呼吸?；颊呷⊙雠P位，采用GE Optima 680 Series 64排CT，管電壓120kV，管電流339mA，視野(FOV) 444mm×444mm，窗寬1500HU，窗位-450HU；從頸根部開始掃描，范圍至雙側(cè)肋膈角最下緣，包含全部肺組織。掃描層厚5mm，掃描層間距5mm，重建層厚1.25mm。

1.3 CT征象評估由一名中級職稱放射醫(yī)師與另一名高級職稱放射醫(yī)師單獨閱片，閱片結(jié)果出現(xiàn)分歧時，經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。閱片內(nèi)容包括：(1)病灶形態(tài)；(2)病灶類型；(3)病灶位置；(4)病灶最大長徑(軸位測量)；(5)病灶成分，包括磨玻璃為主或?qū)嵭猿煞譃橹?；實性成分為主指實性成分占比?0%，反之磨玻璃為主。(6)病灶相關(guān)征象，包括空泡征、毛刺征、分葉征、瘤內(nèi)鈣化、瘤內(nèi)液化壞死、胸膜牽拉征、空氣支氣管征、血管集束征、周圍肺氣腫以及胸腔積液。

1.4 研究隊列分組我院133例NSCLC患者作為訓(xùn)練組(LNMs 58例，無LNMs 75例)，另外一家醫(yī)院57例作為外部驗證組(LNMs 25例，無LNMs 32例)。

1.5 提取影像組學(xué)特征、特征降維及篩選為避免高密度造影劑干擾影像組學(xué)特征提取，選取患者平掃圖像進(jìn)行研究。將圖像導(dǎo)入影像組學(xué)科研平臺，所導(dǎo)入圖像為肺窗薄層DICOM格式。由兩名放射醫(yī)師沿病灶邊界手動逐層勾畫ROI，生成三維感興趣容積(volume of interest，VOI)并提取特征(圖1)，篩選組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)大于0.75的影像組學(xué)特征。數(shù)據(jù)預(yù)處理采用“最大絕對值歸一化”，該組件通過除以所有樣本中每維特征的最大絕對值將每一維度特征線性映射到[-1,1]之間，無需配置參數(shù)，不會移動和中心化數(shù)據(jù)，因此不會破壞任何的稀疏性。LASSO-Logistic回歸篩選出少數(shù)最具有預(yù)測意義的影像組學(xué)特征。

圖1A-圖1C 男，68歲，NSCLC患者；圖1A ROI勾畫示意圖；圖1B 病灶VOI示意圖；圖1C 患者縱隔淋巴結(jié)病理圖片，可查見癌細(xì)胞(HE染色，20×20倍)

1.6 建立模型、驗證模型預(yù)測效能采用Logistic回歸，使用篩選出的特征構(gòu)建影像組學(xué)模型，以Radscore表示。臨床資料與CT征象構(gòu)建臨床模型。結(jié)合臨床資料、CT征象以及Radscore構(gòu)建臨床-影像組學(xué)列線圖模型。外部驗證組用于驗證模型預(yù)測效能。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料，采用獨立樣本t檢驗，以“”表示；不符合正態(tài)分布的計量資料，采用Mann-Whitney U檢驗，以“中位數(shù)(第一四分位數(shù)-第三四分位數(shù))”表示。計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher's精確概率法，以“例數(shù)(百分占比)”表示。單因素和多因素Logistic回歸分析LNMs的獨立預(yù)測因素。AUC評估預(yù)測效能。Delong檢驗評估AUC差異。R語言(Version 4.2.2)繪制校準(zhǔn)曲線評估一致性，DCA評估臨床適用性。雙側(cè)P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料訓(xùn)練組中，LNMs和無LNMs在CEA、病灶成分、分葉征、毛刺征以及空泡征方面具有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)(表1)。

表1 臨床資料與CT征象統(tǒng)計分析

2.2 模型構(gòu)成及預(yù)測效能共提取1781個特征維度(ICC＞0.75)，最終入組6個特征維度構(gòu)成影像組學(xué)模型，分別為高灰度區(qū)域強(qiáng)調(diào)(HighGrayLevelZoneEmphasis)、小尺寸區(qū)域分布強(qiáng)調(diào)(SmallAreaEmphasis)、逆方差(InverseVariance)、最大特征值(Maximum)、最小軸長度(LeastAxisLength)、聯(lián)合平均(JointAverage)，Radscore=+1.066×HighGrayLevelZoneEmpha sis+0.843×SmallAreaEmphasis+0.789×InverseVariance+0.701×Maximum+0.545×LeastAxisLength+0.473×JointAverage -2.093(圖2)。臨床模型由毛刺征、病灶成分以及CEA構(gòu)成(表2)。臨床-影像組學(xué)列線圖模型由毛刺征、病灶成分以及Radscore構(gòu)成(表3)。訓(xùn)練組中，臨床模型、影像組學(xué)模型以及臨床-影像組學(xué)列線圖模型AUC分別為0.762(95%CI：0.680～0.831)、0.759(95%CI：0.677～0.829)及0.840(95%CI：0.767～0.898)(圖3A)。外部驗證組中，三種模型AUC分別為0.729(95%CI：0.595～0.838)、0.730(95%CI：0.596～0.839)及0.800(95%CI：0.673～0.894)(圖3B)。Delong檢驗顯示，臨床-影像組學(xué)列線圖模型與另外兩種模型在訓(xùn)練組中的AUC差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，在外部驗證組中無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)(表4)。

表2 臨床模型輸入變量多因素Logistic回歸分析

表3 臨床-影像組學(xué)列線圖模型輸入變量多因素Logistic回歸分析

表4 模型間AUC差異Delong檢驗分析

2.3 臨床-影像組學(xué)列線圖、校準(zhǔn)曲線及DCA繪制列線圖(圖4)。Hosmer-Lemeshow檢驗及校準(zhǔn)曲線均顯示，列線圖模型在訓(xùn)練組與外部驗證組中對肺門與縱隔淋巴結(jié)的預(yù)測與實際淋巴結(jié)狀態(tài)之間具有較好的一致性(P＞0.05)(圖5)。訓(xùn)練組和外部驗證組中的DCA均顯示，在大部分閾值范圍內(nèi)，列線圖模型的凈收益大于所有患者接受干預(yù)以及無患者接受干預(yù)(圖6)。

圖5A-圖5B 臨床-影像組學(xué)列線圖模型校準(zhǔn)曲線；圖5A 訓(xùn)練組；圖5B 外部驗證組；Actual Probability：真實概率；Predicted｛LN=1｝：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測概率；Apparent：實際預(yù)測概率；Bias-correted：矯正預(yù)測概率；Ideal：理想預(yù)測概率圖6A-圖6B 三種模型的DCA；圖6A 訓(xùn)練組；圖6B 外部驗證組；clinical_model：臨床模型；radiomics_model：影像組學(xué)模型；nomogram_model：臨床-影像組學(xué)列線圖模型

3 討論

本研究構(gòu)建了三種預(yù)測模型，用以對NSCLC患者的肺門與縱隔LNMs進(jìn)行預(yù)測。研究者對比分析了三種模型的預(yù)測效能，以臨床-影像組學(xué)列線圖模型最高，并通過外部驗證組驗證了該模型的有效性。另外，該列線圖模型具有較好的校準(zhǔn)度與良好的臨床適用性。

在影像組學(xué)模型中，高灰度區(qū)域強(qiáng)調(diào)預(yù)測價值最大，其次為小尺寸區(qū)域分布強(qiáng)調(diào)。二者均為灰度大小區(qū)域矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)特征，這些參數(shù)表達(dá)了特定圖像中像素之間的不均勻性，提示NSCLC肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能與腫瘤的異質(zhì)性相關(guān)[7]。此外，逆方差、最大特征值、最小軸長度、聯(lián)合平均亦與NSCLC肺門及縱隔LNMs相關(guān)。在臨床模型與臨床-影像組學(xué)列線圖模型中，毛刺征與病灶成分均可作為NSCLC肺門及縱隔LNMs的獨立預(yù)測因素，與先前研究一致[8-9]。腫瘤對周圍小血管、小支氣管以及小淋巴管的浸潤是肺癌毛刺形成的原因之一，研究表明毛刺征是肺亞實性結(jié)節(jié)浸潤性的獨立危險因素[10]。由此猜想，具有毛刺征的NSCLC比無此征象者可能具有更高的惡性生物學(xué)行為，進(jìn)一步表明此征象與LNMs相關(guān)。病灶實性成分占比越大，腫塊內(nèi)活躍的腫瘤細(xì)胞比例就較多，侵襲性更強(qiáng)，這可能是實性成分占與LNMs呈正相關(guān)的原因。CEA水平在臨床模型中也是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因素，與陳、Wang等的研究一致[11-12]。NSCLC患者血清中CEA水平隨臨床分期的進(jìn)展而升高，血清CEA持續(xù)升高，提示預(yù)后不良[13]。通常，鄰近病灶的胸膜出現(xiàn)牽拉征象往往與臟層胸膜侵犯相關(guān)[14]。而臟層胸膜富含淋巴網(wǎng)絡(luò)，出現(xiàn)胸膜侵犯的腫瘤可能有著更高的LNMs發(fā)生率[15]。然而，Liu[16]等的研究表明無胸膜牽拉征象是cN0期周圍型肺癌淋巴結(jié)受累的指標(biāo)，本研究也顯示胸膜牽拉與LNMs之間無必然聯(lián)系。確切原因尚不得知，可能是因為受牽拉的胸膜并不一定存在胸膜侵犯。另外，我們所觀察到的胸膜牽拉實際也可能是腫瘤阻塞周圍小氣道而出現(xiàn)的局灶性肺不張。He[17]等的研究顯示，年齡、腫瘤直徑以及腫瘤位置是可切除NSCLC患者LNMs的獨立預(yù)測因素，本研究與之不同，造成這種差異的原因可能是研究樣本存在偏差。

在訓(xùn)練組中，臨床-影像組學(xué)列線圖模型預(yù)測效能最高(AUC=0.840)，高于影像組學(xué)模型(AUC=0.759)以及臨床模型(AUC=0.762)。Delong檢驗顯示具有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)，表明在預(yù)測NSCLC患者LNMs方面，列線圖模型與另外兩種模型存在顯著差異。在外部驗證組中，雖然臨床-影像組學(xué)列線圖模型與其他兩種模型之間的AUC差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但是臨床-影像組學(xué)列線圖模型的AUC(0.800)仍高于影像組學(xué)模型(AUC=0.730)以及臨床模型(AUC=0.729)，表明影像組學(xué)與臨床因素可以相互配合，進(jìn)一步提高模型的預(yù)測效能。臨床-影像組學(xué)列線圖模型校準(zhǔn)曲線顯示，實際預(yù)測曲線與矯正預(yù)測曲線的實驗點均分布于理想預(yù)測曲線附近，并且部分實驗點幾乎與理想預(yù)測曲線重合，說明該模型具有較高的校準(zhǔn)度。雖然列線圖模型對肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有良好的預(yù)測效能，但是并不能以此充分確定其臨床可用性。為此，研究者使用DCA得出，無論是訓(xùn)練組還是外部訓(xùn)練組，在大部分閾值范圍內(nèi)，列線圖模型在預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面比所有患者接受干預(yù)以及無患者接受干預(yù)更有利。

本研究不足之處：(1)未對增強(qiáng)圖像進(jìn)行影像組學(xué)研究，并與平掃圖像進(jìn)行對比分析；(2)未探索瘤內(nèi)結(jié)合瘤周影像組學(xué)對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能；(3)未納入基因組特征，如間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)。研究證實，與ALK陰性的N0期肺腺癌相比，ALK重排與隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率顯著升高相關(guān)[18]。(4)回顧性研究，存在選擇偏倚。

影像組學(xué)可以作為預(yù)測NSCLC肺門及縱隔淋巴結(jié)狀態(tài)的重要補充手段，結(jié)合臨床資料、腫瘤標(biāo)志物以及CT征象構(gòu)建預(yù)測模型，可能比單一的影像組學(xué)表現(xiàn)更好。通過列線圖將模型的回歸方程可視化，提升可讀性，方便對NSCLC患者淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行評估。