鐵缺乏與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

張 杰,李 馨,牛永紅

鐵缺乏(iron deficiency)在心血管疾病病人中很常見,在冠狀動(dòng)脈疾病病人中高達(dá)60%,在心力衰竭(heart failure,HF)或肺動(dòng)脈高壓病人中的比例更高。對(duì)于一般人群中的老年人和射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)病人,鐵缺乏都與不良預(yù)后相關(guān)。靜脈注射羧基麥芽糖鐵(ferric carboxymaltose,FCM)可改善HFrEF和射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭(heart failure with mildly reduced ejection fraction,HFmrEF)病人的癥狀、健康相關(guān)生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)能力,并減少因心力衰竭惡化而住院的情況。由于鐵缺乏易于治療并且對(duì)HFrEF病人有效,因此,對(duì)此類病人應(yīng)進(jìn)行相關(guān)篩查來診斷是否存在鐵缺乏。這是否也適用于其他心力衰竭表型或心血管疾病的病人目前尚不清楚?，F(xiàn)綜述鐵缺乏與心血管疾病的關(guān)系以及治療方案。

1 鐵的生理作用和調(diào)節(jié)

鐵在許多生理過程中都是必不可少的,包括DNA代謝、氧運(yùn)輸和細(xì)胞能量的產(chǎn)生[1]。鐵尤其對(duì)于能量需求高的細(xì)胞(心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)元、腎細(xì)胞和骨骼細(xì)胞)或促有絲分裂活性高的細(xì)胞(如造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞)尤為重要[2]。因此,這些細(xì)胞對(duì)鐵缺乏更敏感,但過量的鐵是有毒的,因?yàn)殍F能夠以各種氧化狀態(tài)存在。鐵的氧化還原能力可以促進(jìn)羥基或脂質(zhì)自由基的形成,從而損害蛋白質(zhì)、DNA和脂質(zhì)。所以,鐵在細(xì)胞內(nèi)幾乎與鐵蛋白相結(jié)合,在細(xì)胞外幾乎與轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合[3]。全身鐵穩(wěn)態(tài)主要由鐵調(diào)素及其受體鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白維持,細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)由鐵調(diào)節(jié)蛋白來進(jìn)行嚴(yán)格調(diào)控。

2 鐵缺乏的定義

當(dāng)鐵供應(yīng)不足以滿足身體需要或無法彌補(bǔ)生理或病理?yè)p失的鐵時(shí),就會(huì)發(fā)生鐵缺乏。鐵缺乏可表現(xiàn)為兩種不同的形式:1)絕對(duì)性鐵缺乏(absolute iron deficiency,AID),即由于營(yíng)養(yǎng)鐵攝入不足、吸收受損或慢性失血而導(dǎo)致全身鐵供應(yīng)減少,從而導(dǎo)致鐵儲(chǔ)備缺乏;2)功能性鐵缺乏(functional iron deficiency,FID),即具有正常造血的鐵儲(chǔ)備,但機(jī)體無法利用這些鐵生成紅細(xì)胞。兩種形式可獨(dú)立存在,也可以同時(shí)存在導(dǎo)致貧血。骨髓活檢是診斷鐵缺乏的金標(biāo)準(zhǔn),但骨髓穿刺屬于侵入性檢查,除了在復(fù)雜病例中應(yīng)用外,很少常規(guī)用于診斷鐵缺乏,因此通常通過血液生物標(biāo)志物來診斷鐵缺乏。目前,關(guān)于通過生物標(biāo)志物來診斷鐵缺乏的標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。在歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)心力衰竭指南中對(duì)鐵缺乏的定義:鐵蛋白水平<100 ng/mL或鐵蛋白濃度為100～299 ng/mL且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TSAT)<20%[4]。但血清鐵蛋白水平會(huì)受到炎癥、感染和惡性腫瘤等多種因素的影響,在心力衰竭等炎癥狀態(tài)下會(huì)出現(xiàn)假性升高。研究發(fā)現(xiàn),與骨髓鐵染色相比,ESC定義的鐵缺乏在心力衰竭病人中檢測(cè)鐵缺乏的敏感度為82.4%、特異度為72%[5]。另有研究發(fā)現(xiàn),將鐵缺乏定義為血清鐵≤13 μmol/L和TSAT≤19.8%的診斷標(biāo)準(zhǔn)明顯優(yōu)于ESC定義的標(biāo)準(zhǔn),其預(yù)測(cè)鐵缺乏的敏感度為94%,特異度為84%～88%[5]。但該定義也具有局限性,因血清鐵受晝夜節(jié)律的影響[6],并且TSAT可能在營(yíng)養(yǎng)不良和晚期腎功能不全時(shí)出現(xiàn)假性升高[7]。

最新研究提出,血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(soluble transferrin receptor,sTfR)可作為最有希望的新型鐵缺乏相關(guān)生物標(biāo)志物。sTfR可反映細(xì)胞內(nèi)鐵的缺乏,來源于膜轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的蛋白水解,在缺鐵的情況下合成增加,不受炎癥的影響。高sTfR可識(shí)別超出標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后變量的高危死亡病人[8]。然而,缺乏檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化限制了其在臨床常規(guī)中的實(shí)施。

總而言之,越來越多的證據(jù)表明,在診斷心力衰竭病人的鐵缺乏時(shí)不應(yīng)考慮鐵蛋白,但可將其用作安全參數(shù),以避免對(duì)可能出現(xiàn)鐵過載的病人進(jìn)行補(bǔ)鐵;單獨(dú)的TSAT或血清鐵是反映全身鐵缺乏更好的指標(biāo),而sTfR可能優(yōu)于TSAT或血清鐵。識(shí)別真正缺鐵的病人至關(guān)重要,因?yàn)椴粶?zhǔn)確的鐵缺乏診斷和不必要的羧基麥芽糖鐵靜脈治療可能會(huì)削弱靜脈鐵劑的益處,并導(dǎo)致不良風(fēng)險(xiǎn)增加,如低磷血癥[9]。

3 鐵缺乏與心力衰竭

慢性心力衰竭中鐵缺乏的患病率為47%～68%[10]。研究表明,不管是否存在貧血,鐵缺乏與心力衰竭病人紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)、運(yùn)動(dòng)能力、與健康相關(guān)的生活質(zhì)量和更高的住院率和死亡率相關(guān)[11]。女性、較高的NYHA分級(jí)、較低的平均紅細(xì)胞體積、較高的N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平、較高的血清超敏C反應(yīng)蛋白和貧血是慢性心力衰竭病人鐵缺乏的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。鐵缺乏對(duì)晚期心力衰竭(基于NYHA分級(jí))病人的預(yù)后影響更大,并且在男性、年輕、缺血性心力衰竭、HFrEF和估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)降低[<60 mL/(min·1.73 m2)]的病人中有更差的預(yù)后趨勢(shì)[11]。

心力衰竭缺鐵的確切原因尚不清楚,考慮機(jī)制包括攝入減少、飲食中鐵的吸收減少,繼發(fā)于鐵調(diào)素分泌增加,炎癥導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)鐵的隔離以及亞臨床胃腸道失血等,后者可能在服用抗血栓藥物的病人中較常見。

基于這些預(yù)后影響,2021年ESC心力衰竭指南推薦無論血紅蛋白水平如何,對(duì)所有新診斷的心力衰竭病人進(jìn)行鐵缺乏檢測(cè)[4]。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,靜脈補(bǔ)鐵是安全的,可改善HFrEF和缺鐵病人的癥狀、運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量[12]。研究表明,促紅細(xì)胞生成素刺激劑不適合治療心力衰竭中的貧血病人[13]?？诜a(bǔ)鐵也不推薦用于治療心力衰竭病人的鐵缺乏[14]。因此,2021年ESC心力衰竭指南推薦對(duì)于有心力衰竭癥狀的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<45%的缺鐵病人,以及近期因心力衰竭住院且LVEF<50%的缺鐵病人建議靜脈補(bǔ)鐵治療[4]。

4 鐵缺乏與冠狀動(dòng)脈疾病

在因急性冠脈綜合征入院的病人中,鐵缺乏患病率為29%～56%,具體取決于隊(duì)列研究的特點(diǎn)[15-17],通過薈萃分析估計(jì)總體患病率為43%[18]。在來自3項(xiàng)歐洲人隊(duì)列研究的約12 000例病人中,根據(jù)血清鐵蛋白濃度和TSAT定義鐵缺乏時(shí),鐵缺乏與冠狀動(dòng)脈疾病、心血管死亡、全因死亡相關(guān),鐵缺乏使冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)增加24%,心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加26%,全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加12%,與鐵缺乏相關(guān)的死亡人數(shù)占所有死亡人數(shù)的5.4%,11.7%的心血管死亡和10.7%的冠狀動(dòng)脈疾病事件可歸因于鐵缺乏[19]。

在AtheroGene研究中,招募了約3 400例經(jīng)血管造影證實(shí)的冠狀動(dòng)脈疾病病人,結(jié)果顯示,高濃度sTfR與心肌梗死或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),獨(dú)立于血紅蛋白、心血管危險(xiǎn)因素、C反應(yīng)蛋白、心功能的替代指標(biāo)和心肌壞死程度[20]。在836例急性冠脈綜合征病人中,根據(jù)血清鐵蛋白濃度和TSAT定義鐵缺乏時(shí),鐵缺乏與心血管死亡和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[16]。在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的141例首次ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction,STEMI)病人中,鐵缺乏與更大的梗死面積、更高可能性的不良左心室重構(gòu)及更廣泛的微血管阻塞相關(guān)[15]。但在另一項(xiàng)研究中未得出相關(guān)結(jié)果[17]。這些研究結(jié)果差異的原因尚不清楚,可能與不同病人群體和使用的鐵缺乏的定義不同有關(guān)。

鐵缺乏對(duì)心肌細(xì)胞短暫性缺血后的存活產(chǎn)生負(fù)面影響,考慮可能與其影響必需鐵基酶的活性,導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生相關(guān)[21]。部分學(xué)者認(rèn)為鐵缺乏通過影響線粒體內(nèi)三羧酸循環(huán)中烏頭酸水合酶的表達(dá),使三磷酸腺苷(ATP)產(chǎn)生減少,不良的糖酵解和乳酸生成增加,導(dǎo)致缺血應(yīng)激增強(qiáng)和心肌細(xì)胞凋亡[22]。在低鐵飼料喂養(yǎng)的動(dòng)物中發(fā)現(xiàn),鐵缺乏對(duì)心肌梗死面積的影響可能部分是通過抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)/可溶性鳥苷環(huán)化酶/蛋白激酶G途徑產(chǎn)生的,并涉及氧化/亞硝化應(yīng)激增加和蛋白酶體依賴性eNOS降解[15]。而心肌梗死后鐵調(diào)素水平升高進(jìn)一步加重鐵缺乏。目前缺乏證據(jù)支持鐵補(bǔ)充劑治療鐵缺乏而無論冠狀動(dòng)脈疾病病人是否貧血。

5 鐵缺乏與肺動(dòng)脈高壓

據(jù)觀察,鐵缺乏在結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的患病率為70%,在特發(fā)性和先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的患病率為38%～40%,在慢性血栓栓塞相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的患病率為20%[23]。在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓中,鐵缺乏與更差的NYHA分級(jí)、更高的平均肺動(dòng)脈壓和更低的心臟指數(shù)相關(guān),且獨(dú)立于貧血。鐵缺乏病人對(duì)缺氧也可表現(xiàn)出嚴(yán)重的缺氧性肺動(dòng)脈高壓,但這可以通過補(bǔ)充鐵來逆轉(zhuǎn)[24]。

在肺動(dòng)脈高壓中,鐵缺乏可能是低氧血癥引起的紅細(xì)胞增多癥或鐵吸收不足減少的結(jié)果。特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓中鐵調(diào)素水平高于健康者,這可能由多種因素造成,包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2型突變/下游通路功能障礙和炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。同時(shí),鐵調(diào)素的升高抑制腸道鐵攝取和細(xì)胞內(nèi)鐵輸出,使循環(huán)鐵缺乏和細(xì)胞內(nèi)鐵過載導(dǎo)致線粒體功能障礙并增加氧化應(yīng)激,進(jìn)而通過誘導(dǎo)肺血管重構(gòu)促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展[25]。

在肺動(dòng)脈高壓和鐵缺乏病人中,靜脈補(bǔ)鐵可改善運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量[26]。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中,將60例肺動(dòng)脈高壓和鐵缺乏病人隨機(jī)給予羧基麥芽糖鐵(歐洲)、右旋糖酐鐵(中國(guó)),兩種治療病人均耐受性良好,均改善了缺鐵狀態(tài),在治療12周時(shí)不影響運(yùn)動(dòng)能力、心肺血流動(dòng)力學(xué)或NT-proBNP[27]。在ORION-PH研究中,招募了22例患有不同形式的肺動(dòng)脈高壓和鐵缺乏貧血的病人,口服麥芽糖醇補(bǔ)鐵可改善血紅蛋白和缺鐵狀態(tài)以及6 min步行距離和NT-proBNP水平,在第12周時(shí)右心室內(nèi)徑縮小,同時(shí)右室面積變化分?jǐn)?shù)明顯改善[28]。根據(jù)目前的數(shù)據(jù),獨(dú)立于貧血的肺動(dòng)脈高壓病人中尚未有治療鐵缺乏的指征。

6 小 結(jié)

目前,已經(jīng)確定鐵缺乏可以作為HFrEF/HFmrEF病人的治療靶點(diǎn)。鐵缺乏在心力衰竭病人中流行,但是有證據(jù)表明在心力衰竭臨床實(shí)踐中仍未能最佳地對(duì)鐵缺乏進(jìn)行系統(tǒng)篩查,導(dǎo)致那些可能受益于靜脈補(bǔ)鐵的病人延遲甚至錯(cuò)過了最佳的補(bǔ)鐵時(shí)機(jī)。

盡管鐵缺乏在其他心血管疾病(如冠狀動(dòng)脈疾病、肺動(dòng)脈高壓)中可能有潛在作用,但證據(jù)不足,而且相互矛盾,潛在的病理生理機(jī)制未知。由于鐵缺乏很容易治療,未來的研究應(yīng)該對(duì)患有心血管疾病的鐵缺乏病人進(jìn)行全面篩查,以確定更有可能從補(bǔ)鐵中獲益的表型。