羧基麥芽糖鐵治療中國缺鐵性貧血成人患者的成本-效果分析

孫文韜 ，莊鈴香 ，馬愛霞 [1.中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 211198；2.維福費森尤斯卡比（北京）醫(yī)藥信息咨詢有限公司，北京 100028；.于默奧大學(xué)流行病與公共衛(wèi)生學(xué)院，瑞典 于默奧 9010]

缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）是最常見的貧血類型，已經(jīng)成為危害我國患者健康的重大公共衛(wèi)生問題。IDA可對患者身體、心理、行為、工作效率和生活質(zhì)量造成重大影響。當IDA緩慢起病時，患者癥狀通常不明確，表現(xiàn)為疲勞、呼吸急促或運動能力下降等；而快速發(fā)作的IDA通常癥狀更嚴重，患者可能出現(xiàn)頭暈和意識模糊，若不及時治療，會損害免疫系統(tǒng)，使患者面臨更高的疾病和感染風(fēng)險。此外，IDA還會增加心肺并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，對孕婦以及兒童的生長發(fā)育也有影響，可導(dǎo)致胎兒死亡、早產(chǎn)和神經(jīng)發(fā)育受損[1]。

當口服鐵劑治療無效、患者無法口服補鐵或臨床需要快速補鐵時，往往需要使用靜脈鐵劑[2―5]。目前已上市的靜脈鐵劑主要是規(guī)格為100 mg的低劑量靜脈鐵劑蔗糖鐵和右旋糖酐鐵，臨床使用時需多次輸注，無法滿足快速大劑量補鐵患者的需要。羧基麥芽糖鐵是第三代靜脈鐵劑，由獨特的鐵核心和羧基麥芽糖外殼構(gòu)成，主要規(guī)格為500 mg，可在15 min 內(nèi)一次性輸注1 000 mg，不僅能快速糾正患者鐵缺乏，而且具有劑量高、免疫原性低、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、能有效足量補鐵的特點，加之其分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，入血后能被骨髓巨噬細胞精準攝取，然后緩慢有序釋放出鐵離子供機體利用，能最大程度地降低游離鐵水平，減少鐵過載相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，羧基麥芽糖鐵得到了《靜脈鐵劑應(yīng)用中國專家共識（2019年版）》[2]、《鐵缺乏癥和缺鐵性貧血診治和預(yù)防多學(xué)科專家共識》[3]、《歐洲麻醉學(xué)會圍手術(shù)期大出血管理指南》[4]、《2021 歐洲心臟病學(xué)會急慢性心力衰竭診斷和治療指南》[5]等多個國內(nèi)外指南的推薦。

目前，我國雖已將蔗糖鐵、右旋糖酐鐵等低劑量靜脈鐵劑納入醫(yī)保報銷支付范圍，但低劑量鐵劑需多次輸注，增加了患者就診的次數(shù)，延長了住院時間，導(dǎo)致患者依從性較差。羧基麥芽糖鐵的輸注次數(shù)少，患者就診次數(shù)減少，可能成為降低此類患者總體治療成本以及醫(yī)保支出的關(guān)鍵因素。中國靜脈鐵劑治療的真實世界數(shù)據(jù)表明，蔗糖鐵和右旋糖酐鐵的市場份額分別為90.3%和9.7%[6]，可見蔗糖鐵是目前臨床實踐中的常規(guī)治療方案?；诖?，本研究分別從中國衛(wèi)生體系視角和全社會視角出發(fā)，對比了羧基麥芽糖鐵和蔗糖鐵用于IDA患者治療的經(jīng)濟性，以期為臨床用藥和我國相關(guān)衛(wèi)生決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群

本研究的用藥方案基于一項羧基麥芽糖鐵中國Ⅲ期臨床試驗（NCT03591406）[7]設(shè)計，并依據(jù)臨床實踐與專家意見進行了修正。目標人群的納入與排除標準與上述臨床試驗保持一致，即年齡18歲以上、平均體重60 kg、基線血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平8 g/dL 的中國IDA成人患者。

1.2 治療方案

靜脈鐵劑的給藥劑量按以下步驟計算：（1）確定患者的鐵需求量。干預(yù)方案為羧基麥芽糖鐵注射液，鐵需求量基于患者的體重和基線Hb值并參照說明書補鐵簡化表確定；對照方案為蔗糖鐵注射液，給藥劑量采用Ganzoni公式計算，累積缺鐵量（mg）＝體重（kg）×（目標Hb 水平－實際Hb 水平）（g/dL）×2.4 +500 mg。（2）計算單次最大劑量。羧基麥芽糖鐵單次最大給藥劑量為15 mg/kg，靜脈推注，或20 mg/kg，靜脈滴注，每周僅給藥1次，單次給藥補鐵劑量不得超過1 000 mg；蔗糖鐵單次最大劑量為200 mg，每周最多給藥3 次。本研究中，兩組患者各自補鐵累積量達到鐵需求量后立即停止用藥，后續(xù)觀察期內(nèi)也不再繼續(xù)給藥。

1.3 模型構(gòu)建

使用Excel 2016軟件構(gòu)建分區(qū)生存模型來模擬IDA患者的治療過程，模型包括3 種健康狀態(tài)，即IDA、治療后達標和治療后未達標。達標的定義為患者Hb水平較基線升高≥2 g/dL。所有患者進入模型時均為IDA 狀態(tài)，治療后Hb水平達標者進入治療后達標狀態(tài)，治療后未達上述標準者則進入治療后未達標狀態(tài)。NCT03591406試驗的研究時限為8周，但為了考察后續(xù)可能的療效和安全性，本研究將模型研究時限設(shè)定為1年，且無須考慮貼現(xiàn)。模型結(jié)構(gòu)示意圖見圖1。

圖1 分區(qū)生存模型結(jié)構(gòu)示意圖

使用療效參數(shù)計算每個時間點治療后達標和治療后未達標狀態(tài)的患者比例，根據(jù)NCT03591406研究的臨床結(jié)果繪制緩解達標曲線，結(jié)果見圖2。治療后達標患者視為治愈，本研究假設(shè)該狀態(tài)下的患者健康效用值與一般人群相同；治療后未達標的患者視為尚未治愈，本研究假設(shè)其效用值仍與IDA 狀態(tài)相同。根據(jù)NCT03591406 研究結(jié)果，在第2 周時，羧基麥芽糖鐵組已有85.6%的患者達標，而蔗糖鐵組只有73.2%的患者達標；在第8周時，羧基麥芽糖鐵組和蔗糖鐵組剩余未達標的比例分別為3.8%和5.0%[8]。根據(jù)模型治療方案設(shè)定8周之后仍未達標的患者不再給予后續(xù)補鐵治療，本研究對治療8周之后到研究時限1年之間的療效參數(shù)設(shè)置了2種假設(shè)：（1）假設(shè)治療8周后未達標的患者在治療8周后到1年間仍保持其未達標的狀態(tài)（基礎(chǔ)分析）；（2）將治療8周后未達標患者在剩余研究時限內(nèi)的狀態(tài)視為治愈，即假設(shè)在8周以后羧基麥芽糖鐵組相較蔗糖鐵組不存在任何額外健康獲益（情境一）。達標曲線的繪制方法參考英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所發(fā)布的《與臨床試驗同時進行的經(jīng)濟評估的生存分析——利用患者層面的數(shù)據(jù)進行推斷》操作指南中介紹的典型Kaplan-Meier曲線方法[9]。該方法適用于各種生存數(shù)據(jù)，且沒有對生存時間的分布形式作任何假定，較為可靠、客觀。

圖2 羧基麥芽糖鐵和蔗糖鐵治療的緩解達標曲線

1.4 成本參數(shù)

基礎(chǔ)分析從我國衛(wèi)生體系視角出發(fā)，成本項目包括治療相關(guān)成本、不良反應(yīng)成本和醫(yī)療資源使用相關(guān)成本。其中，治療相關(guān)成本具體包括鐵劑費用、輸注費用和檢測費用；醫(yī)療資源使用相關(guān)成本則是指伴隨治療措施成本，如輸血費用、使用促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）的費用以及住院費用。

1.4.1 治療相關(guān)成本

本研究根據(jù)NCT03591406 研究中兩組患者的鐵劑用量來計算鐵劑費用。該研究中，羧基麥芽糖鐵組患者的平均鐵用量為1 521 mg，即平均每位患者治療全程需3.04支（以每支規(guī)格500 mg計）；蔗糖鐵組患者的平均鐵用量為1 464 mg，即平均每位患者治療全程需14.64 支（以每支規(guī)格100 mg計）。藥品單價方面，羧基麥芽糖鐵注射液2022年11月在中國獲批上市，尚未納入國家醫(yī)保目錄，本研究使用全國統(tǒng)一掛網(wǎng)價格1 068 元（規(guī)格10 mL∶500 mg，以鐵元素計）；對照藥物使用的是原研蔗糖鐵注射液（商品名：維樂福?），已納入國家醫(yī)保目錄，在藥智網(wǎng)中查到的國內(nèi)最低中標價為85元（規(guī)格5 mL∶100 mg鐵和1.6 g蔗糖）。

本研究對真實世界中IDA 患者的處方數(shù)據(jù)進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有靜脈鐵劑在門診輸注使用的比例不足1%，基本為住院輸注或日間病房（視同住院）輸注，故本研究中鐵劑的輸注費用以住院輸注費用計。本研究通過艾昆緯數(shù)據(jù)庫對全國14個城市（其中一線城市4個，二線城市6 個，三線城市4 個）一、二、三級醫(yī)院的費用條目（包括靜脈輸液費、觀察護理費、耗材費、住院病床費及空調(diào)費等）進行綜合整理可得，每次住院平均輸注成本為140 元。本研究中，羧基麥芽糖鐵的輸注次數(shù)為2 次，首次1 000 mg，第2 次500 mg；蔗糖鐵的輸注次數(shù)為8次，每次限200 mg。

檢測費用包括鐵蛋白檢測費用及全血檢測費用。根據(jù)臨床專家建議，本模型假設(shè)羧基麥芽糖鐵組患者需完成鐵蛋白檢測和全血檢測各2 次（治療前后各1 次）；蔗糖鐵組患者需完成兩項檢測各3次（考慮到蔗糖鐵組輸注次數(shù)較頻繁，為監(jiān)控Hb 水平變化，建議于輸注4 周后增加1次檢測）。鐵蛋白檢測費用為100元/次，全血檢測費用為15元/次。

1.4.2 不良反應(yīng)成本

不良反應(yīng)費用基于NCT03591406 研究中不良反應(yīng)發(fā)生率及其治療費用進行計算。NCT03591406 研究報告指出，絕大部分與治療相關(guān)的不良反應(yīng)嚴重程度為輕度，在研究結(jié)束時痊愈且未進行任何干預(yù)，未產(chǎn)生任何費用；需接受治療的嚴重不良反應(yīng)中，1例羧基麥芽糖鐵受試者出現(xiàn)中度過敏，2 例蔗糖鐵受試者出現(xiàn)過敏性休克、發(fā)熱和尿路感染，兩組不良反應(yīng)治療總費用分別為20元和22元。

1.4.3 醫(yī)療資源使用相關(guān)成本

IDA患者在接受靜脈鐵劑治療的同時，還會有一定比例的患者會輸血或接受EPO。基于中國靜脈鐵劑治療的真實世界數(shù)據(jù)，蔗糖鐵患者的異體輸血率為15.8%，平均輸血用量為567 mL；使用EPO 的比例為26.9%，平均用量為62 348 U；平均住院時長為13 d[6]。有研究顯示，相比蔗糖鐵，使用羧基麥芽糖鐵的患者輸血用量平均減少73%[10―11]，EPO用量平均減少29%[12―14]，平均住院天數(shù)平均縮短3 d[15―19]，故本研究據(jù)此計算了羧基麥芽糖鐵組患者的輸血用量、EPO 用量和平均住院天數(shù)。1 單位（200 mL）的輸血費用為220 元，1 000 U 的EPO 平均費用為20 元，1 個住院日的平均費用（剔除了治療和手術(shù)相關(guān)費用）為728元[6]。

直接醫(yī)療成本參數(shù)見表1。

表1 直接醫(yī)療成本參數(shù)

1.5 效用參數(shù)

IDA 治療前后患者健康效用值的改變僅與治療過程有關(guān)。模型中治療后達標患者與一般健康人群效用值相同，而未達標患者與初始狀態(tài)IDA 患者效用值相同。設(shè)定IDA的效用減少值為0.150[20]，考慮中國一般人群健康狀態(tài)（假定為貧血糾正后的狀態(tài)）下的效用值為0.957[21]，可得IDA患者的初始效用值為0.807。此外，輸注次數(shù)增多會給患者帶來額外的生理痛苦，并進一步降低患者總體生存質(zhì)量，輸注1～11 次對其健康效用值的減少值為0.016～0.041[22]。本研究基礎(chǔ)分析中，通過對兩組患者的輸注次數(shù)分布和對應(yīng)健康效用的減少值進行加權(quán)計算，得到羧基麥芽糖鐵組平均健康效用減少值為0.021，蔗糖鐵組平均健康效用減少值為0.035。

1.6 分析方法

基礎(chǔ)分析采用衛(wèi)生體系視角，以質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life year，QALY）為主要健康產(chǎn)出，并結(jié)合成本指標，對比兩種治療方案的增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。閾值參考1～3 倍的中國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）設(shè)定，2022年中國人均GDP為85 698元。

本研究還從全社會視角進行了情境分析（情境二），除直接治療成本外，成本指標還納入了其他間接成本，包括患者生產(chǎn)力損失、交通費用，以及家屬或照護者的費用（表2）。生產(chǎn)力損失定義為患者因無法工作而導(dǎo)致的收入損失，其計算方法為每次治療所花費的時間與每小時工資費用的乘積。本研究采用我國人力資源和社會保障部官方披露的2020年全國各地區(qū)最低工資標準（12.5～24.0元/h，均值為18.0元/h）來計算收入損失。每次治療所需花費的時間包括交通時間（每次往返時間保守假設(shè)為1 h）及輸注時間（羧基麥芽糖鐵組輸注加留院觀察時間為0.5 h，蔗糖鐵組輸注加留院觀察時間為1 h）。交通費用指患者每次往返醫(yī)療機構(gòu)所需花費，本研究保守假設(shè)每人每次往返花費為12元（僅相當于北京市乘坐地鐵1次往返的花費標準）。照護者費用包括家屬或照護者的生產(chǎn)力損失及其交通費用，本模型保守假設(shè)僅有50%的患者有1 位家屬或照護者陪伴每次治療全程，照護費用包括了照護者的生產(chǎn)力損失和交通費用，即上兩項相加費用×50%。

表2 其他間接成本參數(shù)

敏感性分析包括單因素敏感性分析和概率敏感性分析，用于探討模型各參數(shù)值和假設(shè)對成本-效果評估的影響。單因素敏感性分析中，健康效用變化值、價格及醫(yī)療資源使用值等各參數(shù)以基礎(chǔ)值上、下浮動25%作為其上、下限。概率敏感性分析中，假設(shè)成本參數(shù)服從Gamma 分布，效用參數(shù)服從Beta 分布，其余參數(shù)服從Normal分布，采用蒙特卡洛模型模擬運行5 000次，結(jié)果以成本-效果可接受曲線和成本-效果散點圖表示。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析中，與蔗糖鐵相比，羧基麥芽糖鐵方案的增量效果為0.007 QALYs，費用可節(jié)省1 038 元，健康產(chǎn)出更高而總成本更低，屬于絕對優(yōu)勢方案（表3）。這可能與相較于蔗糖鐵，羧基麥芽糖鐵能夠有效減少患者就診次數(shù)，進而節(jié)省鐵劑輸注、耗材、觀察護理等醫(yī)療費用有關(guān)；此外，羧基麥芽糖鐵可降低IDA 治療過程中的輸血患者比例，節(jié)省EPO的使用量，縮短患者住院時間，最終減少患者的整體醫(yī)療花費。因此，羧基麥芽糖鐵是更有性價比的治療選擇。

表3 成本-效果分析結(jié)果（基礎(chǔ)分析）

2.2 情境分析

2.2.1 情境一

在中國衛(wèi)生體系視角下，將治療8 周時未達標患者在之后的研究時限內(nèi)視為治愈狀態(tài)，結(jié)果與蔗糖鐵相比，羧基麥芽糖鐵的增量效果從0.007 QALYs 變?yōu)?.006 QALYs，節(jié)省費用不變，仍屬于絕對優(yōu)勢方案。結(jié)果見表4。

表4 成本-效果分析結(jié)果（情境一）

2.2.2 情境二

在全社會視角下，由于羧基麥芽糖鐵的輸注次數(shù)較少且輸注時間也較短，因此減少了患者本人生產(chǎn)力的損失、交通費用以及家屬或照護者的費用。情境分析結(jié)果顯示，與蔗糖鐵方案相比，羧基麥芽糖鐵方案可節(jié)省成本1 507 元，但可多獲得0.007 QALYs 的健康產(chǎn)出，亦為絕對優(yōu)勢方案。結(jié)果見表5。

表5 成本-效果分析結(jié)果（情境二）

2.3 敏感性分析

2.3.1 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結(jié)果表明，羧基麥芽糖鐵在各種情境分析下仍為絕對優(yōu)勢，所有測試的情境皆為效果增加、成本節(jié)約。由圖3可知，影響模型結(jié)果的主要參數(shù)為羧基麥芽糖鐵單價、單次住院費用及蔗糖鐵輸注次數(shù)。

圖3 單因素敏感性分析龍卷風(fēng)圖

2.3.2 概率敏感性分析

成本-效果可接受性曲線（圖4）顯示，分別以1、2、3倍2022年中國人均GDP（即85 698、171 396、257 094元）為閾值時，羧基麥芽糖鐵具有經(jīng)濟性的概率分別為88.2%、94.5%、97.6%。

圖4 成本-效果可接受性曲線

成本-效果散點圖（圖5）顯示，所有散點均落在第1或第4象限，提示相比蔗糖鐵，羧基麥芽糖鐵可帶來更多的健康獲益；超過2/3的散點落在橫軸下方，提示羧基麥芽糖鐵節(jié)約總體治療成本的概率更高。

圖5 成本-效果散點圖

3 討論

3.1 人群外推性與參照藥物選擇

本研究基于NCT03591406試驗展開，該臨床試驗是在中國IDA 患者中評價羧基麥芽糖鐵糾正IDA 有效性的Ⅲ期、開放性、隨機對照多中心研究，其樣本數(shù)充足且具代表性，因此本研究結(jié)論在中國患者人群中是可外推的。

本研究中羧基麥芽糖鐵的參照藥物選擇的是原研蔗糖鐵注射液（商品名維樂福?），理由基于以下幾點：（1）該原研藥屬于非生物復(fù)合藥物，結(jié)構(gòu)復(fù)雜、特異性強，生產(chǎn)工藝復(fù)雜精細，難以仿制，被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心定義為特殊注射劑，而國產(chǎn)蔗糖鐵類似物目前均未通過質(zhì)量一致性評價；（2）NCT03591406 研究中，羧基麥芽糖鐵也是以原研蔗糖鐵為參照藥物；（3）中國真實世界證據(jù)顯示，原研蔗糖鐵在Hb 水平恢復(fù)以及住院天數(shù)減少方面顯著優(yōu)于國產(chǎn)蔗糖鐵類似物[6，23]。

3.2 安全性與不良反應(yīng)成本

NCT03591406研究中，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義的不良反應(yīng)為血磷降低、低磷血癥和肝臟功能異常。應(yīng)用羧基麥芽糖鐵后發(fā)生低磷血癥的患者中，大部分為輕、中度，重度（＜1 mg/dL）的發(fā)生率僅為0.7%，且絕大多數(shù)患者僅表現(xiàn)為一過性實驗室檢查異常，無相關(guān)臨床表現(xiàn)，血磷水平可逐漸自行恢復(fù)，無須特殊治療，也未產(chǎn)生額外治療花費。NCT03591406研究中，僅1例羧基麥芽糖鐵患者及2例蔗糖鐵患者報告發(fā)生了嚴重不良反應(yīng)，其所需治療花費已包括于模型計算中。相較于其他費用，模型測算出的不良反應(yīng)成本僅占總成本的0.001%，幾乎可忽略不計。

3.3 效用值選擇

本研究模型中，治療緩解達標的效用值使用了一般人群健康狀態(tài)的效用值，這個假設(shè)忽略了IDA患者可能伴有的其他基礎(chǔ)疾病。有基礎(chǔ)疾病的患者貧血緩解達標后其效用值可能仍比健康人群低。然而模型中QALY的計算主要與IDA帶來的效用減少值相關(guān)，與疾病起始和終止狀態(tài)的效用值無關(guān)。因此，本研究結(jié)果仍具有一定的可信度。

IDA 帶來的效用減少值來源于文獻[20]，該值基于美國人群、使用六維健康量表（SF-6D）進行測量，所得IDA 的效用減少值為0.150。該數(shù)值是否可代表中國IDA 患者的效用減少值仍有待進一步確認。不過依據(jù)本模型中單因素敏感性分析結(jié)果可知，無論是將效用減少值提高或減少25%，羧基麥芽糖鐵方案仍為絕對優(yōu)勢方案。

綜上所述，相比蔗糖鐵，羧基麥芽糖鐵用于治療中國IDA 患者更具經(jīng)濟性。同時，鑒于本研究的諸多局限，今后可開展更多前瞻性研究，收集更多藥物臨床療效、治療費用、治療路徑和用藥時間等真實世界數(shù)據(jù)來驗證本研究結(jié)論。