2型糖尿病新靶點(diǎn)口服藥專(zhuān)利分析Δ

王 蕾 ，丁永斌 ，楊大為 [1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第二醫(yī)院）藥學(xué)部，南京 10003；.江蘇省人民醫(yī)院句容分院普外科，江蘇 鎮(zhèn)江 1499]

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，可導(dǎo)致各種組織器官（如眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)等）的慢性損害和功能障礙?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南（2020版）》指出，我國(guó)18 歲以上人群糖尿病患病率達(dá)11.2%，60 歲以上的老年人糖尿病患病率高于20%，但糖尿病知曉率（36.5%）、治療率（32.2%）和控制率（49.2%）均處于較低水平[1]。糖尿病的患病率逐年上升，已成為全球最具流行性的非傳染性疾病。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，90%以上的糖尿病患者為2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）[1]。目前，已上市的T2DM 治療藥物包括傳統(tǒng)的磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、格列奈類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、α-葡萄糖苷酶抑制劑類(lèi)藥物，以及新型的胰高血糖素樣肽1 受體激動(dòng)劑、二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4）抑制劑、鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)體2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑等[2―5]。近年來(lái)，研究人員也在不斷探索新的靶點(diǎn)，希望找到更加有效的T2DM治療方案。其中，研究較多且已進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段的化合物主要包括葡萄糖激酶激活劑（glucokinase activator，GKA）、蛋白酪氨酸磷酸酶1B 抑制劑（protein tyrosine phosphatase 1β inhibitor，PTP-1B-IN）、11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1 抑制劑（11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitor，11β-HSD1-IN）類(lèi)藥物[6―8]，這些藥物被認(rèn)為是極具潛力的T2DM 口服新藥。本研究以GKA、PTP-1B-IN、11β-HSD1-IN 類(lèi)藥物為例，通過(guò)收集、整理和分析國(guó)內(nèi)外的專(zhuān)利數(shù)據(jù)，了解其發(fā)展趨勢(shì)、專(zhuān)利布局和核心技術(shù)，以期對(duì)國(guó)內(nèi)新型糖尿病治療藥物的研發(fā)方向和專(zhuān)利布局等提供借鑒和參考。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源

利用HimmPat 數(shù)據(jù)庫(kù)中的發(fā)明及實(shí)用新型專(zhuān)利數(shù)據(jù)，通過(guò)限定國(guó)際專(zhuān)利分類(lèi)號(hào)“A61P3/10（治療高血糖癥的藥物）”獲得抗糖尿病藥物的專(zhuān)利信息，通過(guò)限定關(guān)鍵詞分別對(duì)GKA、PTP-1B-IN、11β-HSD1-IN 類(lèi)藥物進(jìn)行主題檢索，再利用Excel 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)引分析。檢索數(shù)據(jù)截止時(shí)間為2022年12月31日。

2 3類(lèi)藥物的專(zhuān)利整體態(tài)勢(shì)分析

2.1 全球申請(qǐng)量及授權(quán)量變化趨勢(shì)

在HimmPat數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索，并對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行復(fù)核、合并、篩選，最終得到GKA類(lèi)藥物專(zhuān)利申請(qǐng)1 649件、PTP-1B-IN類(lèi)藥物專(zhuān)利申請(qǐng)709件、11β-HSD1-IN類(lèi)藥物專(zhuān)利申請(qǐng)592件。3類(lèi)藥物全球?qū)＠暾?qǐng)量和授權(quán)量的變化情況見(jiàn)圖1。

圖1 3類(lèi)藥物的全球?qū)＠暾?qǐng)量與授權(quán)量的年度變化趨勢(shì)

2.1.1 專(zhuān)利申請(qǐng)量

從圖1 可以看出，3 類(lèi)藥物的研究工作從2000年左右開(kāi)始。2000年以后，全球?qū)＠暾?qǐng)量逐漸增加，但整體申請(qǐng)量不多，說(shuō)明這3類(lèi)藥物的研究尚處于早期，其中GKA 類(lèi)藥物的專(zhuān)利申請(qǐng)量大于PTP-1B-IN 和11β-HSD1-IN類(lèi)藥物。

GKA類(lèi)藥物的第1件專(zhuān)利申請(qǐng)來(lái)自羅氏公司；而國(guó)內(nèi)GKA 類(lèi)藥物研究起步較晚，最早的專(zhuān)利申請(qǐng)來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所（2008年）。GKA領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)量呈初期較多、隨后略有下降、在2009年達(dá)到高峰的趨勢(shì)，這與全球主要申請(qǐng)人的申請(qǐng)量變化有關(guān)。在21世紀(jì)初，羅氏公司、阿斯利康（瑞典）有限公司等知名企業(yè)已開(kāi)始相關(guān)研究，并進(jìn)行了相應(yīng)的專(zhuān)利申請(qǐng)布局。隨后，全球其他企業(yè)也開(kāi)始開(kāi)展相應(yīng)研究和專(zhuān)利申請(qǐng)，但申請(qǐng)量少于前期已進(jìn)行布局的企業(yè)，并在2009年達(dá)到高峰。2019年申請(qǐng)量的陡然增加與國(guó)內(nèi)企業(yè)華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司有關(guān)，該公司在2019年共提交了58件GKA類(lèi)藥物相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)。

PTP-1B-IN類(lèi)藥物的第1件專(zhuān)利申請(qǐng)來(lái)自諾和諾德公司；國(guó)內(nèi)最早的關(guān)于PTP-1B-IN類(lèi)藥物的專(zhuān)利申請(qǐng)來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所（2002年）。在PTP-1BIN 領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)研究與全球其他國(guó)家/地區(qū)研究的起步時(shí)間差距不大。整體來(lái)看，該領(lǐng)域的全球申請(qǐng)量呈小幅度波動(dòng)，由于美國(guó)企業(yè)The Institutes for Pharmaceutical Discovery，LLC.在2004年布局了21 件PTP-1B-IN 領(lǐng)域的專(zhuān)利，2015年國(guó)內(nèi)佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司申請(qǐng)了45件專(zhuān)利，因此2004、2015年該領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)量明顯增加。

11β-HSD1-IN類(lèi)藥物的第1件專(zhuān)利申請(qǐng)來(lái)自瑞典罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)商蘇庇醫(yī)藥；國(guó)內(nèi)最早的關(guān)于11β-HSD1-IN 類(lèi)藥物的專(zhuān)利申請(qǐng)來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所（2008年）。11β-HSD1-IN 類(lèi)藥物的全球?qū)＠暾?qǐng)量在2007－2009年達(dá)到高峰，在此期間，禮來(lái)公司一共布局了61 件申請(qǐng)，Vitae 制藥公司、鹽野義制藥株式會(huì)社、羅氏公司和勃林格殷格翰公司也各提交了20余件申請(qǐng)，表明11β-HSD1-IN 領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注。2015年的專(zhuān)利申請(qǐng)?jiān)黾恿縼?lái)自國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司，該公司當(dāng)年共提交了30件相關(guān)申請(qǐng)。

2.1.2 專(zhuān)利授權(quán)量

3類(lèi)藥物專(zhuān)利授權(quán)量的整體趨勢(shì)與申請(qǐng)量相似。值得一提的是，在GKA類(lèi)藥物領(lǐng)域，羅氏公司和阿斯利康（瑞典）有限公司在研究初期就獲得了大量化合物結(jié)構(gòu)授權(quán)，在授權(quán)量曲線(xiàn)上呈現(xiàn)明顯高峰。近年來(lái)，3類(lèi)藥物的授權(quán)量隨申請(qǐng)量的變化呈減少趨勢(shì)，這可能與該領(lǐng)域相關(guān)研究尚無(wú)突破、相關(guān)藥物尚未上市有關(guān)。

對(duì)申請(qǐng)量和授權(quán)量進(jìn)行對(duì)比可以發(fā)現(xiàn)，GKA類(lèi)藥物的申請(qǐng)量和授權(quán)量均高于其他兩類(lèi)藥物，這反映了GKA類(lèi)藥物相較于其他兩類(lèi)藥物的研究更多、更成熟。在授權(quán)人方面，全球知名藥企對(duì)3類(lèi)藥物的研究起步均較早。中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所是國(guó)內(nèi)最早進(jìn)行上述3 類(lèi)藥物研究的機(jī)構(gòu)，并取得了相應(yīng)成果；但國(guó)內(nèi)企業(yè)如華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司、佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司的研究起步較晚，專(zhuān)利申請(qǐng)多集中于2015年以后。

2.2 全球主要申請(qǐng)人

通過(guò)對(duì)3類(lèi)T2DM新靶點(diǎn)口服藥的專(zhuān)利申請(qǐng)人進(jìn)行分析，可以評(píng)估競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的特點(diǎn)和實(shí)力，了解相關(guān)領(lǐng)域的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)情況。3 類(lèi)藥物申請(qǐng)量排名前10 位的申請(qǐng)人見(jiàn)圖2。 由圖2 可以看出，GKA、PTP-1B-IN、11β-HSD1-IN領(lǐng)域全球主要專(zhuān)利申請(qǐng)人中，大部分為傳統(tǒng)知名藥企。其中，GKA類(lèi)藥物專(zhuān)利申請(qǐng)量排名前3位的申請(qǐng)人依次為羅氏公司（268 件）、阿斯利康（瑞典）有限公司（193件）以及國(guó)內(nèi)企業(yè)華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司（97件），前3位申請(qǐng)人的申請(qǐng)量占到了全球總申請(qǐng)量的33.8%。PTP-1B-IN 類(lèi)藥物專(zhuān)利申請(qǐng)量排名前3 位的申請(qǐng)人分別為佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司（45件）、默克公司（36 件）、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所（30件），前3 位申請(qǐng)人的申請(qǐng)量占到了全球總申請(qǐng)量的15.7%。11β-HSD1-IN 類(lèi)藥物專(zhuān)利申請(qǐng)量排名前3 位的申請(qǐng)人分別為Vitae制藥公司（48件）、禮來(lái)公司（44件）、勃林格殷格翰公司（42件），前3位申請(qǐng)人的申請(qǐng)量占到了全球總申請(qǐng)量的22.6%。由此可見(jiàn)，上述3 類(lèi)藥物的技術(shù)均未形成壟斷，除頭部企業(yè)外，其余主要申請(qǐng)人之間專(zhuān)利數(shù)量差距不大。在申請(qǐng)量排名前10 位的申請(qǐng)人中，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)主體較少，其中GKA類(lèi)和11β-HSD1-IN類(lèi)藥物申請(qǐng)量排名前10 位的國(guó)內(nèi)企業(yè)各只有1 家。相對(duì)于其他兩類(lèi)藥物領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)企業(yè)或研究機(jī)構(gòu)在PTP-1BIN領(lǐng)域的成果更多，其中科研院所的優(yōu)勢(shì)更為明顯——在申請(qǐng)量排名前10 位的申請(qǐng)人中包括了1 家國(guó)內(nèi)企業(yè)和3家國(guó)內(nèi)研究所，分別為佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司（45件）、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所（30件）、中國(guó)科學(xué)院海洋研究所（28件）、中國(guó)科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所（23件）。

從授權(quán)率[授權(quán)率（%）＝授權(quán)量/申請(qǐng)量×100%]角度來(lái)看，羅氏公司在GKA 領(lǐng)域的授權(quán)率為74.3%，在11β-HSD1-IN 領(lǐng)域達(dá)到了82.6%，這反映出該企業(yè)的技術(shù)成熟度高、研究結(jié)果充分、專(zhuān)利質(zhì)量高；在PTP-1B-IN領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)研究所的授權(quán)率名列前茅。

綜上，在全球主要申請(qǐng)人中，大部分申請(qǐng)人類(lèi)型為企業(yè)?？梢?jiàn)，對(duì)于上述3類(lèi)藥物的研發(fā)和專(zhuān)利保護(hù)是以市場(chǎng)為導(dǎo)向，以企業(yè)為主體。國(guó)外知名藥企一直都比較注重糖尿病新型藥物的研究工作，且更加注重技術(shù)保護(hù)。國(guó)內(nèi)研究所在PTP-1B-IN 領(lǐng)域具有研究?jī)?yōu)勢(shì)。此外，3類(lèi)藥物的專(zhuān)利申請(qǐng)均相對(duì)分散，這無(wú)疑給國(guó)內(nèi)藥企提供了研發(fā)機(jī)遇和空間。

2.3 主要國(guó)家/地區(qū)專(zhuān)利布局

統(tǒng)計(jì)國(guó)際專(zhuān)利的申請(qǐng)人在各個(gè)國(guó)家/地區(qū)的申請(qǐng)量情況可以看出，GKA、11β-HSD1-IN 類(lèi)藥物專(zhuān)利申請(qǐng)布局最多的國(guó)家是日本，申請(qǐng)量排名前5位的日本特許廳、美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局、歐洲專(zhuān)利局、中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局、世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織的申請(qǐng)量差距不大。而PTP-1B-IN 類(lèi)藥物專(zhuān)利的主要申請(qǐng)國(guó)為中國(guó)，占比近50%，這與全球申請(qǐng)量排名前10 位申請(qǐng)人中PTP-1B-IN 類(lèi)專(zhuān)利中國(guó)申請(qǐng)人占4 席的現(xiàn)象一致，體現(xiàn)了在PTP-1B-IN 類(lèi)藥物研發(fā)領(lǐng)域中，中國(guó)具有相對(duì)優(yōu)勢(shì)。結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 3類(lèi)藥物相關(guān)專(zhuān)利布局的主要國(guó)家/地區(qū)分布

對(duì)3類(lèi)藥物全球?qū)＠暾?qǐng)量排名前5位的申請(qǐng)人在日本特許廳、美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局、歐洲專(zhuān)利局、中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局和世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織的布局情況進(jìn)行分析，可以獲知相關(guān)專(zhuān)利的技術(shù)流向，具體見(jiàn)圖4（圖中，氣泡的大小代表了各申請(qǐng)人在各國(guó)的專(zhuān)利申請(qǐng)量的多少，氣泡中的數(shù)字為申請(qǐng)量）。由圖4可知，在GKA領(lǐng)域，主要申請(qǐng)人在全球均有布局，形成了較為全面的全球保護(hù)體系。在11β-HSD1-IN領(lǐng)域，國(guó)外企業(yè)進(jìn)行了相應(yīng)的全球布局，但國(guó)內(nèi)企業(yè)的專(zhuān)利布局意識(shí)不夠，僅在國(guó)內(nèi)進(jìn)行了申請(qǐng)，這也與國(guó)內(nèi)研發(fā)實(shí)力不足有一定關(guān)系（國(guó)內(nèi)企業(yè)的專(zhuān)利申請(qǐng)大部分未獲得授權(quán)）。從另一個(gè)角度來(lái)看，在GKA 和11β-HSD1-IN 領(lǐng)域，日本成為了專(zhuān)利“主戰(zhàn)場(chǎng)”，主要申請(qǐng)人均在日本進(jìn)行了更多的專(zhuān)利布局；而在PTP-1B-IN領(lǐng)域，全球主要申請(qǐng)人為中國(guó)企業(yè)或研究機(jī)構(gòu)，相比于GKA 和11β-HSD1-IN 領(lǐng)域，PTP-1B-IN 領(lǐng)域的專(zhuān)利在國(guó)內(nèi)布局更多。

圖4 3類(lèi)藥物相關(guān)專(zhuān)利的主要申請(qǐng)人專(zhuān)利布局氣泡圖

2.4 核心專(zhuān)利

核心專(zhuān)利指在某一技術(shù)領(lǐng)域處于關(guān)鍵地位、對(duì)技術(shù)發(fā)展具有突出貢獻(xiàn)、對(duì)其他專(zhuān)利或者技術(shù)具有重大影響且具有重要經(jīng)濟(jì)價(jià)值的專(zhuān)利[9]。專(zhuān)利之間的引證關(guān)系可以反映專(zhuān)利情報(bào)信息流和技術(shù)創(chuàng)新信息流的方向、過(guò)程、特點(diǎn)及規(guī)律。一般來(lái)說(shuō)，一件專(zhuān)利被引用的次數(shù)越多，代表此專(zhuān)利所保護(hù)的技術(shù)范圍可能具有相當(dāng)?shù)闹匾院完P(guān)鍵性，被引用次數(shù)最多的專(zhuān)利文獻(xiàn)很可能涉及該領(lǐng)域的核心技術(shù)[10―11]。因此，本研究根據(jù)專(zhuān)利被引用的次數(shù)來(lái)識(shí)別GKA、PTP-1B-IN和11β-HSD1-IN領(lǐng)域的核心技術(shù)。

GKA 領(lǐng)域被引次數(shù)最多的專(zhuān)利是諾和諾德公司于2003年提交的公開(kāi)號(hào)為WO2004002481A1的申請(qǐng)“芳基羰基衍生物作為治療劑”，該專(zhuān)利公開(kāi)了可作為GKA的芳基羰基衍生物的通式結(jié)構(gòu)，擁有同族專(zhuān)利33件，共有316 條權(quán)利要求，對(duì)通式結(jié)構(gòu)中的基團(tuán)和化合物進(jìn)行了全面保護(hù)，并在12個(gè)國(guó)家/地區(qū)進(jìn)行了同族專(zhuān)利布局，至2022年底共被引184次。此外，阿斯利康（瑞典）有限公司2002年的專(zhuān)利“影響葡萄糖激酶的化合物”（公開(kāi)號(hào)WO2003015774A1），公開(kāi)了1組苯甲酰胺化合物及其多種制備路線(xiàn)，在32 個(gè)國(guó)家/地區(qū)布局了149 件同族專(zhuān)利，至2022年底被引用了183次?？梢?jiàn)，知名藥企較早進(jìn)行了GKA類(lèi)化合物的研究和專(zhuān)利布局，從化合物結(jié)構(gòu)、制備方法等角度，從保護(hù)范圍、布局地域等方面最大程度地減少了競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的“可乘之機(jī)”。

PTP-1B-IN 領(lǐng)域被引頻次最多的專(zhuān)利“蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶的調(diào)節(jié)劑”（公開(kāi)號(hào)WO1999046237A1）也來(lái)自諾和諾德公司。該專(zhuān)利于1999年提出，在6個(gè)國(guó)家/地區(qū)布局了9件同族申請(qǐng)，用以保護(hù)該化合物的通式結(jié)構(gòu)，至2022年底共被引99次，但該申請(qǐng)并未在國(guó)內(nèi)進(jìn)行布局。鑒于國(guó)內(nèi)企業(yè)和科研院所在PTP-1B-IN 領(lǐng)域具備一定的研究基礎(chǔ)，且沒(méi)有化合物通式結(jié)構(gòu)這一核心專(zhuān)利障礙，國(guó)內(nèi)學(xué)者的研發(fā)工作將更為順利。

11β-HSD1-IN領(lǐng)域被引頻次最多的專(zhuān)利“新酰胺衍生物及其醫(yī)藥用途”（公開(kāi)號(hào)WO2004089470A2）同樣來(lái)自諾和諾德公司，該申請(qǐng)于2004年提出，并在6個(gè)國(guó)家/地區(qū)布局了20 件同族申請(qǐng)，包含了126 條權(quán)利要求，用于保護(hù)8 種酰胺的通式結(jié)構(gòu)以及調(diào)節(jié)11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶活性的藥物組合物和給藥方式，至2022年底被引多達(dá)330次。

通過(guò)引證分析可以發(fā)現(xiàn)，在GKA、PTP-1B-IN 和11β-HSD1-IN 領(lǐng)域，化合物結(jié)構(gòu)類(lèi)研究起步較早，核心專(zhuān)利主要掌握在全球知名藥企手中，特別是諾和諾德公司。作為世界領(lǐng)先的糖尿病治療藥物生物制藥公司，諾和諾德公司雖未進(jìn)入3 類(lèi)藥物領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)量的前10位，但掌握了3類(lèi)藥物領(lǐng)域化合物的核心專(zhuān)利，保護(hù)了企業(yè)的核心技術(shù)，體現(xiàn)了知名藥企的競(jìng)爭(zhēng)意識(shí)。

2.5 國(guó)內(nèi)主要申請(qǐng)人和專(zhuān)利分析

本研究統(tǒng)計(jì)了全球申請(qǐng)量排名前50 位的申請(qǐng)人中的國(guó)內(nèi)主要申請(qǐng)人及其申請(qǐng)/授權(quán)量，以分析國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人的研究概況。結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5 3類(lèi)藥物的國(guó)內(nèi)主要申請(qǐng)人及申請(qǐng)/授權(quán)量

GKA類(lèi)藥物專(zhuān)利申請(qǐng)量排名前50位的申請(qǐng)人中有華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司（97件）、佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司（30件）、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所（7件）、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所（6件）4家國(guó)內(nèi)企業(yè)或科研院所（圖5A）。其中，華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司在申請(qǐng)量和授權(quán)量方面均占據(jù)優(yōu)勢(shì)地位，且申請(qǐng)量在全球排名中列第3位。華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司是一家位于上海的創(chuàng)新藥物研發(fā)商業(yè)公司，其在GKA 領(lǐng)域共有授權(quán)專(zhuān)利29件，主要關(guān)注GKA制劑研究和GKA與其他類(lèi)糖尿病藥物的組合藥物研發(fā)領(lǐng)域。例如，公開(kāi)號(hào)為CN107854435B 的專(zhuān)利公開(kāi)了GKA 的化合物結(jié)構(gòu)及制劑的制備方法，該制劑可在人體小腸中快速釋放，有益于藥物及時(shí)或同時(shí)到達(dá)腸道、胰島和肝臟等靶點(diǎn)器官，具有一靶多點(diǎn)、協(xié)同降糖的臨床優(yōu)勢(shì)；此外，該專(zhuān)利擁有28 件同族專(zhuān)利，在28 個(gè)國(guó)家/地區(qū)進(jìn)行了布局。該公司還擁有如GKA 和DPP-4 抑制劑的藥物組合、含GKA和SGLT-2抑制劑的藥物組合、含GKA和雙胍類(lèi)降糖藥物的藥物組合等復(fù)方制劑專(zhuān)利。而佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所則更關(guān)注可作為GKA的化合物的研究，其專(zhuān)利申請(qǐng)均與化合物本身相關(guān)，如中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所的芳基脲類(lèi)衍生物、嘧啶噻唑胺類(lèi)衍生物，佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司的酰胺類(lèi)GKA等[12―13]。

PTP-1B-IN 類(lèi)藥物專(zhuān)利申請(qǐng)量排名前50 位的申請(qǐng)人中共有16家中國(guó)企業(yè)、高校、科研院所（圖5B），在3類(lèi)藥物中占比最高，這說(shuō)明我國(guó)相關(guān)主體在PTP-1B-IN類(lèi)藥物方面較其他兩類(lèi)藥物的研究更多、更深入。但通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)申請(qǐng)進(jìn)行分析也發(fā)現(xiàn)了一些問(wèn)題，如佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司雖然有45件專(zhuān)利申請(qǐng)，但均被駁回或視為撤回。該公司的專(zhuān)利申請(qǐng)主要方向?yàn)镻TP-1B-IN類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)，然而在實(shí)質(zhì)審查過(guò)程中大多因不具備創(chuàng)造性而被駁回，側(cè)面反映出該領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究或主要化合物的專(zhuān)利掌握在其他申請(qǐng)人手中。而其余國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人，如中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、中國(guó)科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所、復(fù)旦大學(xué)、南昌大學(xué)等高校和科研院所更多的是從天然產(chǎn)物入手，研究相關(guān)植物提取物作為PTP-1B-IN類(lèi)藥物的作用效果，從而獲得授權(quán)。例如，中國(guó)科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所用有機(jī)溶劑提取毛菊苣獲得其降糖有效部位，該部位可作為PTP-1B-IN來(lái)發(fā)揮降糖作用（公開(kāi)號(hào)CN102078356B）；復(fù)旦大學(xué)的研究證實(shí)，靈芝子實(shí)體中的有效部位對(duì)蛋白酪氨酸磷酸酶1B的半數(shù)抑制濃度在80 μg/mL 以下，具有顯著的降糖功效（公開(kāi)號(hào)CN102370671B）。這些研究成果提示，國(guó)內(nèi)高校和科研院所更加關(guān)注天然產(chǎn)物在該領(lǐng)域的藥用價(jià)值。

11β-HSD1-IN 類(lèi)專(zhuān)利申請(qǐng)量排名前50 位的申請(qǐng)人中，國(guó)內(nèi)企業(yè)或科研院所包括佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司（30件）、中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所（4件）、天津藥物研究院有限公司（4 件）3 家（圖5C）。其中，佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司的專(zhuān)利申請(qǐng)量在GKA 類(lèi)、PTP-1B-IN 類(lèi)中也排名前列，可見(jiàn)其在糖尿病藥物領(lǐng)域有一定的研究實(shí)力和投入。進(jìn)一步檢索該公司的所有專(zhuān)利申請(qǐng)，相關(guān)國(guó)際專(zhuān)利分類(lèi)號(hào)集中于A61P3/10（治療高血糖癥的藥物），說(shuō)明該企業(yè)的主要研究領(lǐng)域?yàn)樘悄虿☆I(lǐng)域。但與PTP-1B-IN 類(lèi)藥物領(lǐng)域相同，該公司在11β-HSD1-IN類(lèi)藥物的專(zhuān)利申請(qǐng)也均未獲得授權(quán)[14]。同樣，天津藥物研究院有限公司雖有4件申請(qǐng)，也未獲得授權(quán)。而中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所的2件專(zhuān)利獲得了授權(quán)，均為天然藥物類(lèi)11β-HSD1-IN，專(zhuān)利名稱(chēng)分別為“達(dá)瑪烷三萜衍生物及其藥物組合物和其在制藥中的應(yīng)用”（公開(kāi)號(hào)CN103709223B）和“貝殼杉烷型二萜衍生物及其藥物組合物，以及其在醫(yī)藥中的用途”（公開(kāi)號(hào)CN102603519B）。綜上，國(guó)內(nèi)企業(yè)在11β-HSD1-IN領(lǐng)域研究基礎(chǔ)較薄弱，技術(shù)領(lǐng)域未實(shí)現(xiàn)重大突破，相關(guān)研究還需深入。

2.6 主要申請(qǐng)人藥物研發(fā)情況

目前，全球GKA、PTP-1B-IN、11β-HSD1-IN 領(lǐng)域的藥物研發(fā)多處于臨床或臨床前階段。

在GKA 領(lǐng)域，華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司研發(fā)的多格列艾汀片（華堂寧）于2022年10月正式在中國(guó)獲批上市。這是近10年來(lái)糖尿病領(lǐng)域首個(gè)全新機(jī)制的原創(chuàng)新藥，也是首次在中國(guó)推出的全球首創(chuàng)T2DM治療新藥[15]。該藥物的相關(guān)專(zhuān)利已在6 個(gè)國(guó)家/地區(qū)進(jìn)行了15件申請(qǐng)布局，涵蓋了藥物組合物、治療方法和合成工藝等方面。而輝瑞制藥公司、默克公司、武田藥品工業(yè)株式會(huì)社等藥企也均有多款藥物處于臨床階段。

當(dāng)前在研的PTP-1B-IN 類(lèi)藥物中，伊希斯制藥公司的ISIS-PTP1BRx 已進(jìn)入Ⅱ期臨床；Transtech 制藥公司開(kāi)發(fā)的TTP-814也已進(jìn)入Ⅰ/Ⅱ期臨床。此外，中國(guó)科學(xué)上海藥物研究所的WP-1、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所的CCF-06240也均處于臨床前研發(fā)階段。

11β-HSD1-IN類(lèi)藥物中，勃林格殷格翰公司與Vitae制藥公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的VTP-34072（BI-135585）已進(jìn)入Ⅱ期臨床。此外，阿斯利康（瑞典）有限公司、東麗株式會(huì)社等企業(yè)也有多個(gè)化合物處于臨床前研發(fā)階段[7]。

3 結(jié)語(yǔ)

本研究通過(guò)對(duì)GKA、PTP-1B-IN、11β-HSD1-IN 3類(lèi)新靶點(diǎn)T2DM治療藥物的專(zhuān)利情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，GKA類(lèi)藥物的研究更成熟，專(zhuān)利申請(qǐng)量更多，企業(yè)布局更全面，且已有多種藥物進(jìn)入臨床或臨床前階段，更有國(guó)內(nèi)華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司研發(fā)的多格列艾汀片獲批上市。在PTP-1B-IN和11β-HSD1-IN類(lèi)藥物領(lǐng)域，目前大多數(shù)藥物處于臨床或臨床前研究階段，且專(zhuān)利數(shù)量并不突出。鑒于國(guó)內(nèi)企業(yè)、高校、科研院所在PTP-1B-IN類(lèi)藥物領(lǐng)域具有一定的研究基礎(chǔ)，國(guó)內(nèi)企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)可以發(fā)揮傳統(tǒng)中藥資源優(yōu)勢(shì)，對(duì)天然活性成分進(jìn)行深入挖掘，提升研究實(shí)力。但也需意識(shí)到，在上述3類(lèi)藥物的研究中，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人的核心技術(shù)仍然較少，在國(guó)外的布局也有限。這一方面與核心技術(shù)受制、國(guó)內(nèi)研發(fā)實(shí)力不足有關(guān)，另一方面也提示國(guó)內(nèi)企業(yè)和科研院所的知識(shí)產(chǎn)權(quán)意識(shí)有待進(jìn)一步提高。國(guó)內(nèi)藥企要想在競(jìng)爭(zhēng)中取得主動(dòng)地位，就要實(shí)施主動(dòng)的專(zhuān)利戰(zhàn)略，加大研發(fā)投入，做好基礎(chǔ)研究，努力取得核心化合物的專(zhuān)利；此外，也可進(jìn)行合成工藝的優(yōu)化研究，尋求更優(yōu)的化合物合成工藝路線(xiàn)，并在技術(shù)探索的基礎(chǔ)上，進(jìn)行外圍專(zhuān)利布局，形成多方位的專(zhuān)利保護(hù)網(wǎng)，避免市場(chǎng)被壟斷；同時(shí)，基于目前國(guó)內(nèi)藥企研發(fā)不足的現(xiàn)狀，國(guó)內(nèi)企業(yè)可加強(qiáng)與高校和研究機(jī)構(gòu)的合作，走產(chǎn)學(xué)研結(jié)合發(fā)展道路進(jìn)行聯(lián)合開(kāi)發(fā)，或通過(guò)建立專(zhuān)利聯(lián)盟，圍繞核心專(zhuān)利構(gòu)建專(zhuān)利池，以促進(jìn)核心技術(shù)的推廣應(yīng)用。