嵌合抗原受體T細(xì)胞治療惡性淋巴瘤的護(hù)理研究進(jìn)展

董珂麗,黃瑞萍,蘇繼亮

惡性淋巴瘤(malignant lymphoma,ML)是一組臨床上比較常見的,起源于造血淋巴組織的惡性腫瘤,以無痛性增大的淋巴結(jié)為其特異性表現(xiàn),累及全身各組織器官,極大程度上影響了病人的日常生活和身心健康[1]。在我國,淋巴瘤發(fā)病率約為5.94/10萬,每年新發(fā)病例約為9萬人[2],放療化療、免疫治療、靶向藥物治療是臨床上常用的治療方法,雖然一定程度上可以緩解臨床癥狀,與臨床預(yù)期效果有差別,如免疫治療和靶向藥物治療5年生存率僅為37.2%[3-4]。嵌合抗原受體T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)細(xì)胞是通過基因編輯技術(shù),對來源于病人自身或同種異體的T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾,使其能特異性識別并殺傷腫瘤細(xì)胞[5],具有安全、有效、特異性強(qiáng)且不良反應(yīng)小等特點(diǎn)。雖然CAR-T療法在惡性淋巴瘤的治療上顯現(xiàn)出良好的治療效果[6],但是由治療引起的細(xì)胞因子釋放綜合征、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征、腫瘤溶解綜合征等并發(fā)癥,給病人的身體、心理及經(jīng)濟(jì)帶來多重負(fù)擔(dān),對治療、管理、護(hù)理提出更高要求。本文從CAR-T細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及治療原理、CAR-T在惡性淋巴瘤中的臨床應(yīng)用、CAR-T細(xì)胞輸注及不良反應(yīng)的護(hù)理管理等方面進(jìn)行綜述,旨在為護(hù)理人員圍繞CAR-T治療制定臨床護(hù)理方案提供參考。

1 CAR-T細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和治療

CAR-T細(xì)胞結(jié)構(gòu)主要由胞外區(qū)、鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)4部分組成[7]。胞外區(qū)可識別特定腫瘤抗原,鉸鏈區(qū)能發(fā)揮靶向結(jié)合能力,跨膜區(qū)連接胞外和胞內(nèi)區(qū),對T細(xì)胞活化起到了重要作用;胞內(nèi)區(qū)其功能主要為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[8]。CAR-T通過基因工程技術(shù),將靶向腫瘤抗原的抗原嵌合受體與T細(xì)胞活化序列在體外進(jìn)行基因重組,通過轉(zhuǎn)染、純化、擴(kuò)增,培養(yǎng)出大量特異性CAR-T細(xì)胞,再回輸至病人體內(nèi)[9]。CAR-T充分將抗原抗體的特異性和T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的作用相結(jié)合,使得CAR-T細(xì)胞無論在體內(nèi)還是體外均能特異性識別癌細(xì)胞表面抗原,介導(dǎo)細(xì)胞毒性,釋放穿孔酶、腫瘤壞死因子等特異性殺傷腫瘤細(xì)胞,起到抗腫瘤作用。

2 CAR-T在惡性淋巴瘤中的臨床應(yīng)用

目前臨床上有多種CAR-T作用于惡性淋巴瘤,有靶向CD5、CD7、CD19、CD22、CD30等抗體的CAR-T細(xì)胞在進(jìn)行臨床試驗(yàn)和相關(guān)研究[10]。研究表明CD19-CART細(xì)胞治療B細(xì)胞淋巴瘤有顯著療效[11-12],在一項(xiàng)CD19/CD22雙靶點(diǎn)CAR-T治療復(fù)發(fā)難治侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的研究中,完全緩解率為62.5%,2年生存率為77.3%[13]。國內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)CD30-CAR-T細(xì)胞可以用于復(fù)發(fā)/難治的霍奇金淋巴瘤[14];國外Ramos等[15]多中心研究表明,32例復(fù)發(fā)/難治霍奇金淋巴瘤的病人的總反應(yīng)率為72%,其中CR率達(dá)到了59%。Mamonkin等[16]研究表明,CD5-CAR-T細(xì)胞不僅減少了對正常T細(xì)胞的殺傷效果,同時(shí)能夠有效殺傷體外惡性T細(xì)胞。Gomes-Silva等[17]研究表明,CD7-CAR-T細(xì)胞能有效殺傷T細(xì)胞惡性腫瘤。CAR-T細(xì)胞用于治療惡性淋巴瘤具有可行性和有效性,為惡性淋巴瘤的病人提供了新的治療方法。

3 CAR-T細(xì)胞輸注的護(hù)理

3.1 CAR-T細(xì)胞輸注前的護(hù)理

CAR-T細(xì)胞輸注需前期完成預(yù)處理及其制備過程,在輸注前需嚴(yán)格做好以下幾點(diǎn)。1)復(fù)溫:目前臨床的CAR-T細(xì)胞分為固態(tài)型和液態(tài)型2種,固態(tài)型制備完成須在-80 ℃的環(huán)境中保存,呈現(xiàn)固態(tài),由液氮罐轉(zhuǎn)運(yùn),回輸前需在36～40 ℃水浴箱中復(fù)溫至液態(tài)[18];液態(tài)型一般由冷鏈轉(zhuǎn)運(yùn)箱轉(zhuǎn)運(yùn),取出后常溫放置10～15 min即可回輸[19]。無論是固態(tài)型還是液態(tài)型,護(hù)士均應(yīng)提前做好時(shí)間安排,對于固態(tài)型應(yīng)先打開電熱恒溫水箱,倒入滅菌注射用水6 000 mL,調(diào)節(jié)溫度到37 ℃,從-80 ℃液氮罐中將CAR-T細(xì)胞取出并置入恒溫水箱內(nèi)復(fù)溫,注意動(dòng)作輕柔,避免劇烈搖晃,完成復(fù)溫應(yīng)立即回輸,以保證細(xì)胞活性[20]。2)選擇合適的輸注裝置,目前國內(nèi)有學(xué)者研究表明使用一次性使用輸血器或無濾網(wǎng)裝置的輸液器這兩種輸注裝置[21-23];國外學(xué)者認(rèn)為不可使用輸液器和白細(xì)胞去除過濾器的輸血器[24]。3)遵醫(yī)囑在輸注前15～30 min使用抗過敏藥物[20]:如10%葡萄糖酸鈣、鹽酸異丙嗪、乙酰氨基酚緩釋片、氯雷他定等藥物。

3.2 CAR-T細(xì)胞輸注中的護(hù)理

嚴(yán)格執(zhí)行查對制度及無菌原則,檢查CAR-T細(xì)胞質(zhì)量及封裝袋完整性;使用0.9%氯化鈉注射液沖洗管路,輸注前5 min輸液速度控制在每分鐘30～40滴,觀察病人有無不良反應(yīng),若無不適將輸液速度調(diào)至每分鐘90～100滴,確保在20～30 min內(nèi)輸注結(jié)束;輸注完畢后,用0.9%氯化鈉注射液反復(fù)沖洗血袋,保證細(xì)胞能全部輸入至病人體內(nèi)[23]。輸注開始至結(jié)束應(yīng)嚴(yán)密記錄生命體征及不良反應(yīng),同時(shí)書寫相關(guān)護(hù)理記錄。

4 CAR-T細(xì)胞輸注后不良反應(yīng)及護(hù)理

4.1 細(xì)胞因子釋放綜合征

細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome,CRS)是CAR-T細(xì)胞治療后最嚴(yán)重的并發(fā)癥,發(fā)生率為57%～93%[25],常在細(xì)胞輸注后2～7 d達(dá)到高峰,可持續(xù)長達(dá)3周[26]。由于治療后大量細(xì)胞因子釋放引起的非抗原特異性炎癥反應(yīng),其臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓、低氧血癥、心律失常、腹瀉、急性肝腎功能衰竭等[27-28],嚴(yán)重者甚至死亡;因此有效的治療及護(hù)理工作是保障病人應(yīng)對CRS的重要環(huán)節(jié)。

4.1.1 發(fā)熱的護(hù)理

CAR-T治療的惡性淋巴瘤病人因反復(fù)多次放化療,免疫力低下,容易感染引起發(fā)熱反應(yīng),可能同時(shí)疊加CRS誘發(fā)的發(fā)熱癥狀[29]。因此,發(fā)熱期間,應(yīng)先明確病因,鑒別發(fā)熱的原因是由于回輸后細(xì)胞因子炎性反應(yīng)還是感染就尤為重要[30],可酌情轉(zhuǎn)入層流潔凈病房。針對CRS引起的發(fā)熱,處理一般分為藥物降溫和物理降溫。1)藥物降溫:首選非甾體類藥物,慎用激素降溫,主要因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素不僅會(huì)降低細(xì)胞因子水平,又同時(shí)降低CAR-T細(xì)胞數(shù)量,從而影響治療效果[31-32]。2)物理降溫:可使用溫水擦拭、冰敷大動(dòng)脈、冰毯機(jī)等方式物理降溫,禁止乙醇擦浴。有研究表明冰毯機(jī)較傳統(tǒng)的物理降溫能更有效地降低CRS高熱病人的體溫,減少病人皮膚凍傷的發(fā)生率,提高病人的舒適度[33]。病人退熱時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察并記錄病人的生命體征、出入量及意識狀態(tài),謹(jǐn)防低血容量性休克。

4.1.2 低血壓的護(hù)理

CRS的病人有可能出現(xiàn)不同程度的血壓下降[23],應(yīng)密切監(jiān)測病人的血壓,出現(xiàn)低血壓時(shí)采取相應(yīng)的護(hù)理措施:1)持續(xù)給予心電監(jiān)護(hù);2)囑病人立即臥床休息,取平臥位或半臥位,床上變化體位時(shí)動(dòng)作宜緩慢,幅度宜小[20];3)囑病人起床做到3個(gè)“30 s”:即臥位向坐位過渡時(shí)停30 s,床邊坐30 s,站立時(shí)扶固定物站30 s[23],動(dòng)作宜緩慢,應(yīng)有專人陪護(hù),防止發(fā)生跌倒事件。4)如病人出現(xiàn)煩躁不安、血壓下降、心率增快而脈弱等癥狀,應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)生并開放靜脈通路,判斷病人的心腎功能情況,遵循“先快后慢”的原則,快速靜脈輸注羥乙基淀粉、葡萄糖、氯化鈉等擴(kuò)容,如低血壓仍不能糾正,遵醫(yī)囑給予血管活性類藥物泵入[22],如使用多巴胺或多巴酚丁胺等[34],待血壓穩(wěn)定后緩慢減量并停藥。

4.1.3 低氧血癥的護(hù)理

研究顯示CAR-T治療后的病人低氧血癥的發(fā)生率為7.37%～13.33%[35-36],對于低氧血癥的病人,先評估病人有無胸悶、氣促、呼吸困難等不適,或血氧飽和度(SpO2)<95%,協(xié)助病人取半臥位,床頭抬高30°～45°,根據(jù)病人缺氧程度給予合適的氧療。輕度缺氧病人給予2～3 L/min鼻導(dǎo)管吸氧,中度缺氧病人給予6～8 L/min面罩吸氧[35-36],病情危重的病人給予呼吸機(jī)輔助通氣,根據(jù)病情調(diào)整好呼吸機(jī)參數(shù)[36];低氧血癥的病人床旁應(yīng)備好吸引裝置,必要時(shí)及時(shí)清理呼吸道分泌物及痰液,面罩吸氧的病人應(yīng)密切觀察面部受壓處的皮膚,必要時(shí)給予減壓貼保護(hù)皮膚,防止發(fā)生壓力性損傷,氣管插管的病人應(yīng)妥善固定好管道,防止發(fā)生意外拔管。

4.1.4 CRS其他癥狀的護(hù)理

CRS容易出現(xiàn)心律失常、腹瀉、急性肝腎功能衰竭等并發(fā)癥[35,37-38];應(yīng)密切觀察病人的生命體征、心電圖波形、大便次數(shù)及性狀、肝腎功能、尿量等變化,如病人出現(xiàn)心動(dòng)過速、房顫、室顫等情況應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)生,給予持續(xù)心電監(jiān)護(hù)及急查床旁心電圖,電極片位置避開胸骨右緣及心前區(qū),遵醫(yī)囑給予胺碘酮等藥物治療,床旁備好搶救車、除顫儀[37];對于出現(xiàn)嚴(yán)重心動(dòng)過緩的病人,協(xié)助醫(yī)生行臨時(shí)起搏器植入術(shù)[35],做好穿刺傷口的觀察及護(hù)理。對于腹瀉的病人,指導(dǎo)病人正確留取便標(biāo)本,進(jìn)食新鮮、干凈、衛(wèi)生的食物,按時(shí)服用止瀉藥物,做好肛周衛(wèi)生,便后及時(shí)清洗干凈,動(dòng)作宜輕柔,選用中性pH值的皮膚清潔劑[35];腹瀉嚴(yán)重者,指導(dǎo)病人皮膚清潔、干燥后噴用3M液體敷料,待干再均勻涂抹造口粉,反復(fù)2次;若皮膚有破潰,除以上方法外,在涂抹造口粉之前再噴一層醫(yī)用生物膠體分散劑[39],保護(hù)肛周皮膚及黏膜。出現(xiàn)急性肝腎功能衰竭的病人,每天定時(shí)定點(diǎn)定秤監(jiān)測體重、腹圍,記錄24 h出入量[38],動(dòng)態(tài)的監(jiān)測肌酐、電解質(zhì)、尿酸、尿素氮等指標(biāo)的變化趨勢,維持好體液平衡;如果病人出現(xiàn)了皮膚瘙癢、水腫,應(yīng)做好皮膚管理。

4.2 免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征的護(hù)理

免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS)臨床表現(xiàn)多樣,發(fā)生率為20%～70%[40],發(fā)生時(shí)間為輸注后4 d,最常持續(xù)5～17 d[26],早期癥狀常表現(xiàn)為注意力減弱、語言障礙等,可進(jìn)一步發(fā)展為定向力障礙、嗜睡等,最嚴(yán)重的ICANS臨床表現(xiàn)是急性腦水腫,嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡[41]。美國移植與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)(ASTCT)共識建議使用ARTOX-10篩選工具進(jìn)行評估[42];建議在CAR-T治療之前和CAR-T細(xì)胞輸注后的前10 d內(nèi)每天進(jìn)行神經(jīng)學(xué)評估。同時(shí)將視盤水腫、顱內(nèi)壓、影像學(xué)診斷作為分級因素[43]。1級ICANS予對癥處理,如抬高床頭30°;ICANS≥1級合并CRS時(shí)使用IL-6或IL-6R拮抗劑治療;ICANS≥2級未合并CRS時(shí),可予糖皮質(zhì)激素治療,并且逐漸減量至CRES改善到1級;≥3級ICANS的病人建議進(jìn)入ICU,嚴(yán)重時(shí)可床旁行血漿置換術(shù)[44]。密切觀察病人的意識狀態(tài),對閉眼困難、球結(jié)膜水腫的病人,使用生理鹽水紗布覆蓋眼部;遵醫(yī)囑給予地西泮、苯巴比妥等鎮(zhèn)靜藥物,做好頭部降溫,保護(hù)腦組織[45-46];床旁準(zhǔn)備好開口器、壓舌板,一旦病人出現(xiàn)意識喪失、牙關(guān)緊閉等情況時(shí),立即取平臥位頭偏向一側(cè),使用開口器打開口腔,將壓舌板塞入病人上下臼齒之間,清除口鼻腔分泌物,防止發(fā)生窒息和舌咬傷,必要時(shí)給予保護(hù)性約束。

4.3 腫瘤溶解綜合征的護(hù)理

腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome,TLS)是指各種原因?qū)е履[瘤細(xì)胞被大量溶解破壞,細(xì)胞內(nèi)容物快速釋放入血,使代謝產(chǎn)物蓄積,引起高鉀血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒等癥狀[34,47]。一般發(fā)生在輸注后1周左右[48],對于TLS的病人,要密切關(guān)注病人的生命體征及出入量,監(jiān)測病人的肝腎功能、電解質(zhì),遵醫(yī)囑予病人大量水化、堿化、利尿等的治療。如低鈣血癥主要表現(xiàn)為抽搐、手足麻木等,發(fā)生抽搐時(shí),應(yīng)立即給予平臥位,頭偏向一側(cè),保持呼吸道通暢,遵醫(yī)囑給予葡萄糖酸鈣緩慢滴注;高鉀血癥主要表現(xiàn)為全身無力、心律不齊等[34],指導(dǎo)病人限制高鉀飲食,減少食用鉀含量高的水果,禁止輸注超過1個(gè)月的庫存血,遵醫(yī)囑給予葡萄糖酸鈣、胰島素等藥物治療[49];對于嚴(yán)重的病人,應(yīng)盡早進(jìn)行透析治療[50];正確維護(hù)透析導(dǎo)管,保持管路的通暢性。

4.4 營養(yǎng)支持

CAR-T治療后的病人持續(xù)發(fā)熱,處于高消耗狀態(tài),同時(shí)腫瘤病人自身營養(yǎng)不良的發(fā)生率較高,加重病人的營養(yǎng)不良狀態(tài)。營養(yǎng)不良會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率和病死率,降低病人的生活質(zhì)量,影響病人的臨床結(jié)局[51]。危重病醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(SCCM)和美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)[52]指出,在進(jìn)行營養(yǎng)支持前,應(yīng)對病人進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評估,早期發(fā)現(xiàn)病人是否有營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì),與營養(yǎng)科協(xié)同會(huì)診[21],給予個(gè)性化對癥營養(yǎng)支持。應(yīng)每周進(jìn)行1次營養(yǎng)評估,加強(qiáng)健康宣教,指導(dǎo)病人及家屬給予高熱量、高蛋白、高維生素、易消化的流質(zhì)及半流質(zhì)飲食為主,少食多餐,必要時(shí)添加營養(yǎng)劑,以補(bǔ)充機(jī)體基本需要和因發(fā)熱所造成的額外消耗。

4.5 心理護(hù)理

惡性淋巴瘤病人在CAR-T治療中容易出現(xiàn)焦慮、消極等心理。許淑雅等[53]研究表明CAR-T治療的病人在治療前后的心理體驗(yàn)不盡相同;治療前病人多為積極的心理,治療后,癥狀得到改善的病人多為積極心理,而治療效果不顯著或不符合預(yù)期的病人主要呈現(xiàn)消極的心理狀態(tài)。CAR-T細(xì)胞輸注后第4周焦慮和抑郁癥狀的發(fā)生率分別為13.8%和40.0%,給予有效的心理護(hù)理能改善病人焦慮、恐懼的消極心理[54-55]。因此,心理護(hù)理在CAR-T治療中起到了至關(guān)重要的作用,護(hù)理人員應(yīng)加強(qiáng)溝通,根據(jù)病人不同的心理問題,提供個(gè)體化護(hù)理干預(yù)措施,如放松訓(xùn)練、定期開展健康講座、音樂療法等方式,消除病人的焦慮、抑郁、消極等不良情緒。

5 小結(jié)

CAR-T細(xì)胞在治療惡性淋巴瘤上具有高可行性及有效性,但治療上的特殊性及不良反應(yīng)對臨床管理及護(hù)理工作帶來了挑戰(zhàn)。因此,護(hù)理人員應(yīng)早期識別、早期干預(yù),針對CAR-T細(xì)胞治療的全過程及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥,實(shí)施個(gè)性化、規(guī)范化、精準(zhǔn)化管理。下一步研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注CAR-T病人的全程管理,尤其是CAR-T治療并發(fā)癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測、心理干預(yù)、營養(yǎng)及運(yùn)動(dòng)管理等研究,從而為CAR-T治療病人提供更加精準(zhǔn)、科學(xué)的護(hù)理服務(wù)。