老年HIV/AIDS病人共病的研究進(jìn)展

黃滿秀,陳根秀,謝 滿

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy,ART)的廣泛應(yīng)用使得艾滋病逐漸從致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N慢性病,HIV/AIDS病人(people living with HIV,PLWH)的預(yù)期壽命不斷延長。美國疾病控制與預(yù)防中心將50歲及以上的HIV/AIDS病人定義為老年P(guān)LWH[1]。一項來自歐洲的HIV感染者老齡化模型的預(yù)測結(jié)果顯示,老年P(guān)LWH的比例將從2010年的28%增加至2030年的73%[2]。我國老年P(guān)LWH人數(shù)也呈上升趨勢,1990—2019年的標(biāo)化感染率從7.56/10萬增長至48.90/10萬,標(biāo)化新發(fā)感染率從1.03/10萬增長至1.89/10萬[3]。隨著PLWH預(yù)期壽命延長,與年齡相關(guān)的非艾滋病定義性疾病逐漸增多,心血管疾病、慢性腎臟疾病、骨病和癌癥等慢性非傳染性疾病所致的疾病負(fù)擔(dān)不斷增加。預(yù)測到2030年,84%的PLWH將至少患有一種合并癥,28%的PLWH將患有3種及以上合并癥[2]。世界衛(wèi)生組織將共病定義為一個人同時患有兩種及以上慢性病[4],可能導(dǎo)致老年P(guān)LWH生活質(zhì)量下降、社會心理功能受損、疾病預(yù)后不良和死亡風(fēng)險增加。多種疾病也會導(dǎo)致醫(yī)療費用增加,加重病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外,共病往往在社會經(jīng)濟(jì)地位較低的人群中較為常見,因此可能加劇健康不平等[4]。因此,本文對老年P(guān)LWH的共病現(xiàn)狀、影響因素及干預(yù)措施進(jìn)行綜述,以期為老年P(guān)LWH的治療和管理提供參考。

1 老年P(guān)LWH的共病現(xiàn)狀

1.1 北美洲

共有4項研究調(diào)查北美洲的老年P(guān)LWH共病情況,其中3項來自美國。Arant等[5]在美國東南部農(nóng)村地區(qū)建立了兩個45～89歲的老年P(guān)LWH隊列,第一個隊列共病率為18.8%。第二個隊列共病率為29.7%。有研究調(diào)查了美國醫(yī)療監(jiān)測項目中2009—2014年>50歲的PLWH,發(fā)現(xiàn)308例中位年齡為57歲的病人中合并癥的平均數(shù)量為(4.75±0.32)種,最常見的合并癥為高血壓(24%)。Kong等[6]分析美國行政醫(yī)療保健索賠數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn),PLWH的平均合并癥數(shù)量為4.61種,多于HIV-的3.94種,預(yù)計到2035年,美國≥65歲的PLWH中將有44%患有3種及以上合并癥,主要由高血壓、血脂異常和糖尿病驅(qū)動。另外,一項來自加拿大的研究[7]回顧性地分析了2016—2018年來自加拿大的10個站點的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),共病率遠(yuǎn)高于美國。常見合并癥為神經(jīng)精神疾病、血脂異常和肥胖。

1.2 歐洲

歐洲的研究中有5項來自意大利。Maggi等[8]調(diào)查發(fā)現(xiàn)年齡為(57.4±6.5)歲的病人中共病率為61.1%。Maggi等[9]調(diào)查發(fā)現(xiàn),在50～59歲組和≥60歲組中共病率分別為74.5%和77.1%,≥60歲的病人合并4種及以上的占比高于50～59歲組(27.1% vs 16.5%)。Guaraldi等[10]調(diào)查發(fā)現(xiàn)HIV+中共病率為64%。Calcagno等[11]將共病定義為存在3種及以上合并癥,對同一隊列的分析得出結(jié)果顯示共病率為49.4%。Guaraldi等[12]調(diào)查了77例于25歲時確診HIV的50～55歲PLWH和22例于50歲確診HIV的75～80歲PLWH,分別有3.9%和68.2%的病人同時存在3種及以上合并癥。以上研究均表明,老年P(guān)LWH中共病率隨年齡增大而上升。

有4項研究來自法國。Cuzin等[13]調(diào)查發(fā)現(xiàn),于2000年后新確診的病人(31.9%)中共病率為24.1%,于2000年前確診的病人(68.1%)中共病率為30.9%。常見合并癥為血脂異常、高血壓和癌癥。另外,有3項研究是對多中心前瞻性隊列Dat’AIDS的橫斷面分析。Hentzien等[14]隨訪分析發(fā)現(xiàn),年齡為(65.7±5.5)歲的病人中22.2%同時患有2種及以上合并癥,較普遍的是慢性腎病(20.1%)、糖尿病(14.2%)、CVD(12.2%)。Allavena等[15]隨訪分析發(fā)現(xiàn),50～74歲組(96.6%)和≥75歲組(3.4%)中分別有40%和67.9%的病人同時患有2種及以上合并癥,最常見的合并癥為血脂異常(58.3%,60.8%)和高血壓(21%,43.5%)。Demontès等[16]隨訪分析發(fā)現(xiàn),中位年齡為73歲的病人中71%同時患有3種及以上合并癥,最普遍的合并癥為高血壓和高膽固醇血癥?？梢钥闯?老年P(guān)LWH中共病率呈上升趨勢,合并癥的種類在不斷變化,血脂異常和高血壓較為常見。

Negredo等[17]研究發(fā)現(xiàn),HIV+和HIV-的平均年齡分別為64歲和66歲,分別有31%和8.5%的老年人同時患有3種及以上合并癥,PLWH中的常見合并癥為脂質(zhì)異常、癌癥和骨質(zhì)減少/骨質(zhì)疏松,>70歲的PLWH中心血管疾病危險因素和合并癥數(shù)量顯著增加。Branas等[18]調(diào)查發(fā)現(xiàn),中位年齡為56.6歲的病人中38.3%同時患有3種及以上合并癥。Serrao等[19]調(diào)查發(fā)現(xiàn),年齡為(59.4±7.5)歲的病人中26.4%患有2種非艾滋病相關(guān)合并癥,34.7%患有3種及以上合并癥,較常見的是高膽固醇血癥(60.8%)和動脈高血壓(39.7%)。Loste等[20]調(diào)查發(fā)現(xiàn),75.8%的病人患有3種及以上合并癥,以血脂異常(70.3%)、動脈高血壓(54.9%)和骨質(zhì)疏松/骨質(zhì)減少(44%)多見。Levett等[21]調(diào)查發(fā)現(xiàn),病人的合并癥數(shù)量中位數(shù)為7種,以心血管疾病(72%)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病(63%)常見。由此可見,PLWH合并癥仍以血脂異常和高血壓為主。

1.3 亞非拉

現(xiàn)有研究多集中于北美洲和歐洲,亞洲、非洲和拉丁美洲的研究較少。Naito等[22]于2009年4月—2019年3月在日本招募了28 089例PLWH,共病率在50～59歲組和≥70歲組分別為69.7%和88.7%,≥70歲的病人中有53.6%患有4種及以上合并癥。較常見的合并癥是糖尿病、高血壓和脂質(zhì)紊亂。Obimakinde等[23]于2018年4月—6月按1∶2的比例招募尼日利亞>60歲的HIV+和HIV-,結(jié)果顯示62例HIV+年齡為(63.9±4.0)歲,共病數(shù)為(3.6±2.1)種,51.7%患有2種及以上慢性合并癥,以高血壓(29%)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(27.4%)為主。Belaunzaran—Zamudio等[24]分析了2000—2015年間加勒比、艾滋病流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)中3 415例≥50歲PLWH的數(shù)據(jù),該隊列的數(shù)據(jù)來自7個拉丁美洲國家,納入病人的中位年齡為50.8(50.4～54.6)歲,共病率為40%,較常見的合并癥是血脂異常、高血壓和精神疾病。Maciel等[25]于2016年1月1日—6月30日調(diào)查巴西南部208例≥50歲的HIV+和208例HIV-,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PLWH的共病率為63.9%,顯著高于HIV-的43.3%,患病率差異主要由于腎病、肝病和骨病造成,PLWH中合并癥以高血壓(62%)、骨病(52.9%)、肝病(25.5%)為主。

上述亞非拉國家的共病率與意大利相似,高于其他歐洲國家和美國,但研究數(shù)量較少,未來仍需更多大樣本研究調(diào)查亞非拉國家老年P(guān)LWH的共病情況。

2 影響因素

2.1 人口學(xué)因素

年齡是老年P(guān)LWH非艾滋病相關(guān)慢性合并癥共病的獨立影響因素[12]。由于衰老的自然過程,老年P(guān)LWH比年輕病人的合并癥患病率更高,Roomaney等對南非第5次全國艾滋病普查中15歲以上的PLWH進(jìn)行了二次分析,發(fā)現(xiàn)50歲以上的老年P(guān)LWH合并癥患病率幾乎是50歲以下PLWH的5倍[OR=4.7,95%CI(3.1,7.0)]。在老年P(guān)LWH中,共病率和共病數(shù)量也隨年齡增長而增加[15,19,22-23]。Branas等[18]的研究表明生理年齡越大,合并癥數(shù)量越多,≥65歲的病人患有3種或4種合并癥的比例顯著高于50～54歲的年輕老年人組(33.9% vs 22.4%,P=0.01)。Demontes等[16]通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡與共病率呈正相關(guān)[OR=1.14,95%CI( 1.02,1.28),P=0.026)]。Brunetta等[7]的研究表明,隨著年齡增長合并癥的數(shù)量不斷增加、共病病人比例不斷增大,特定合并癥的患病率因年齡組而異,血脂異常的患病率隨年齡增長而增加,升為≥70歲年齡組最常見的合并癥,而肝臟疾病患病率先升后降,在≥70歲年齡組中的患病率低于60～69歲組。Guaraldi等[12]將研究對象分為50～55歲組和75～80歲組,控制兩組的HIV感染時間均為25年,發(fā)現(xiàn)后者共病率高于前者(68.2% vs 3.9%),表明生理年齡獨立于HIV感染時間而影響共病的發(fā)生。

2.2 HIV感染持續(xù)時間

HIV感染持續(xù)時間與老年P(guān)LWH的共病率和合并癥數(shù)量呈正相關(guān)。Branas等[18]的研究發(fā)現(xiàn)HIV確診時間越長,病人的合并癥數(shù)量越多,1996年前確診的長期HIV幸存者患有5種及以上合并癥的比例是1996年后新確診者的2倍。Serrao等[19]的研究也發(fā)現(xiàn)了HIV感染持續(xù)時間和合并癥數(shù)量之間的正相關(guān)關(guān)系。Obimakinde等[23]的研究發(fā)現(xiàn)慢性共病與HIV感染持續(xù)時間較長相關(guān),這可能是因為HIV感染會加速衰老過程,導(dǎo)致與年齡相關(guān)的慢性合并癥出現(xiàn)在更年輕的時候且發(fā)病率和患病率較高。Maciel等[25]的研究也發(fā)現(xiàn)了HIV感染持續(xù)時間與共病率呈正相關(guān)。Cuzin等[13]發(fā)現(xiàn)2000年前確診者的共病率顯著高于2000年后確診者(P<0.000 1),Calcago等[11]也發(fā)現(xiàn)HIV持續(xù)時間是老年P(guān)LWH共病的預(yù)測因子。Guaraldi等[10]的Logistic回歸發(fā)現(xiàn)HIV感染時間超過20年是共病的獨立預(yù)測因素[OR= 1.56,95%CI(0.97,2.49),P=0.07)],而不是與年齡本身有關(guān)。然而,Demontes等[16]的Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)共病與年齡有關(guān),而與HIV確診時間無關(guān)(P=0.169)。目前,對年齡和HIV感染持續(xù)時間對共病的獨立影響尚存爭議,仍需進(jìn)一步研究三者之間的關(guān)系,并厘清年齡和HIV感染影響非艾滋病定義合并癥的機(jī)制和過程。

2.3 免疫激活和炎癥反應(yīng)

除了自然衰老作用,一些HIV特異性因素可能會影響老年P(guān)LWH的共病率。HIV感染本身可誘導(dǎo)白細(xì)胞募集、血小板黏附和凝血功能紊亂等炎癥反應(yīng)和免疫激活,導(dǎo)致線粒體功能障礙和免疫缺陷。CD4細(xì)胞最低值是免疫缺陷嚴(yán)重程度的標(biāo)志之一,CD4/CD8比值是反映免疫激活和炎癥的免疫恢復(fù)標(biāo)志物,現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)CD4計數(shù)和CD4/CD8比率可預(yù)測PLWH部分非HIV定義性疾病。Demontes等[16]研究發(fā)現(xiàn)老年P(guān)LWH的共病率與CD4/CD8比率低、CD4細(xì)胞計數(shù)<200/μL有關(guān),HIV引起的慢性免疫缺陷和免疫激活可能導(dǎo)致加速衰老。Obimakinde等[23]研究發(fā)現(xiàn)最低點CD4細(xì)胞計數(shù)與老年P(guān)LWH的共病顯著相關(guān),這表明即使經(jīng)過ART治療CD4細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常,其正常功能也無法重建,在中低收入國家的老年P(guān)LWH中盡早開始ART治療,對降低共病發(fā)生風(fēng)險可能有益。然而,Brunetta等[7]未發(fā)現(xiàn)CD4細(xì)胞與共病的關(guān)系,較低的CD4細(xì)胞計數(shù)與共病率無關(guān),該研究中年齡<50歲的女性比>50歲的女性和所有年齡段的男性的最低CD4細(xì)胞計數(shù)更低,作者認(rèn)為這可能是由于加拿大女性往往比男性更晚診斷出HIV導(dǎo)致治療延誤。Calcagno等[11]發(fā)現(xiàn)具有標(biāo)準(zhǔn)化T細(xì)胞亞群即CD4/CD8比率≥1且CD4細(xì)胞計數(shù)≥500/μL的老年P(guān)LWH共病患病率顯著更高,作者認(rèn)為這可能是由于ART的毒性作用和HIV感染持續(xù)時間較長有關(guān),這可能具有幸存者效應(yīng),具有標(biāo)準(zhǔn)化T細(xì)胞亞群的病人經(jīng)ART治療時間較長且獲得了較好的病毒抑制效果,生存期延長,可能使得共病率偏高。已證實標(biāo)準(zhǔn)化T細(xì)胞亞群是慢性阻塞性肺疾病、非HIV相關(guān)癌癥等單一合并癥的保護(hù)因素[11]。未來需要更多研究探索CD4計數(shù)、CD4/CD8比率等與老年P(guān)LWH共病之間的關(guān)系。

2.4 ART方案

老年P(guān)LWH的共病與ART方案及暴露時間有關(guān)。Maggi等[8]研究發(fā)現(xiàn)共病率與ART暴露時間有關(guān),ART治療時間>3年者共病率顯著高于≤3年者。在50～59歲年齡組中,ART暴露時間較長與心血管疾病、血脂異常和骨質(zhì)減少/骨質(zhì)疏松風(fēng)險增加有關(guān),但與中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和惡性腫瘤無關(guān)。Allavena等[15]的研究發(fā)現(xiàn)合并癥種類與ART有關(guān),老年P(guān)LWH使用第一代抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物較頻繁,第一代蛋白酶抑制劑可能導(dǎo)致代謝綜合征、心血管疾病風(fēng)險增高、脂肪萎縮和線粒體毒性。Maciel等[25]也發(fā)現(xiàn),共病率與ART治療時間呈正相關(guān)。ART有效抑制病毒復(fù)制的同時,也會導(dǎo)致線粒體功能障礙,最終導(dǎo)致細(xì)胞衰竭和凋亡,引起一系列合并癥。然而由于HIV儲庫的存在及病毒未完全消除,一旦停用ART病毒血癥會回到ART治療前相似水平,再次導(dǎo)致免疫缺陷。ART治療對PLWH利大于弊,必須堅持終身治療,對于ART存在的毒副作用,應(yīng)根據(jù)病人特征和共病情況選擇合適的ART方案,如有異常及時調(diào)整方案和予以針對性治療。

3 干預(yù)

3.1 加強(qiáng)早期篩查

針對老年P(guān)LWH的高合并癥及共病負(fù)擔(dān),應(yīng)遵循艾滋病初級保健指南等的規(guī)定,加強(qiáng)慢性合并癥的早期篩查和預(yù)防性護(hù)理。Molley等[26]調(diào)查了1 582例>50歲接受ART治療的PLWH,發(fā)現(xiàn)在過去3年內(nèi),只有48.7%的病人有心血管疾病風(fēng)險評估記錄,僅16.7%進(jìn)行了骨折風(fēng)險評估,說明對老年P(guān)LWH中高發(fā)病風(fēng)險的合并癥篩查監(jiān)測不足,這不利于共病的預(yù)防和管理。建議對老年P(guān)LWH加強(qiáng)合并癥篩查和管理。Guaraldi等[12]也認(rèn)為應(yīng)對老年P(guān)LWH進(jìn)行常規(guī)的慢性合并癥篩查。系統(tǒng)的篩查有利于發(fā)現(xiàn)慢性病的早期表現(xiàn)及征兆,并針對高危因素進(jìn)行干預(yù)和管理,以減少共病率和合并癥數(shù)。Obimakinde等[33]建議老年P(guān)LWH也應(yīng)對非HIV相關(guān)疾病進(jìn)行早期主動篩查,提高對醫(yī)務(wù)人員篩查建議的依從性,尤其是對于慢性共病,若出現(xiàn)早期癥狀應(yīng)予以高度警惕,早發(fā)現(xiàn)、早治療。

3.2 提供綜合護(hù)理

老年人共病問題已為老年病學(xué)家所熟知,但在HIV管理中尚未納入對非HIV定義性合并癥的評估和護(hù)理。隨著PLWH的共病率增加,亞專科會診需求增多,協(xié)調(diào)亞?？谱o(hù)理并確定優(yōu)先次序成為需要關(guān)注的問題,這需要新的護(hù)理模式來解決HIV及其合并癥的綜合負(fù)擔(dān)和復(fù)雜性。Knight等[27]對南非的23例≥50歲的PLWH的半結(jié)構(gòu)化深入訪談中,病人提出非HIV相關(guān)慢性病的治療與HIV治療不在同一家醫(yī)療機(jī)構(gòu),需要額外預(yù)約或轉(zhuǎn)診,且二者往往相距較遠(yuǎn),這導(dǎo)致病人可能由于時間沖突或忘記預(yù)約而錯過治療。另外,這需要耗費大量的時間、精力和金錢,對于老年人而言遠(yuǎn)距離就醫(yī)對身體而言也是一項挑戰(zhàn)。Kiplagat等[28]認(rèn)為同時管理HIV和各項合并癥是老年P(guān)LWH長期護(hù)理的關(guān)鍵,為病人提供綜合護(hù)理、將慢性病納入HIV管理可以為病人減少時間和經(jīng)濟(jì)成本,提高病人的治療依從性,并減少PLWH在非HIV診療機(jī)構(gòu)就診的病恥感。

Singh等[29]認(rèn)為應(yīng)將老年病學(xué)納入HIV醫(yī)學(xué)的管理范疇,加強(qiáng)對HIV?？漆t(yī)生在老年病學(xué)方面的培訓(xùn)。紐約市的長老會醫(yī)院和威爾康奈爾醫(yī)療中心已開展了一項旨在滿足老年P(guān)LWH治療需求的計劃,該計劃在HIV診所內(nèi)提供綜合老年護(hù)理,每周由兩位老年病醫(yī)生輪流提供老年?？萍膊∽稍?并在一天結(jié)束時參加門診跨學(xué)科查房,與HIV?？漆t(yī)生、精神科醫(yī)生、營養(yǎng)學(xué)家等積極溝通,發(fā)現(xiàn)問題并予以解決。這種做法值得借鑒。孤立地提供HIV和非HIV相關(guān)慢性合并癥的治療不利于老年P(guān)LWH的共病管理,易導(dǎo)致病人對慢性合并癥疏于治療。因此,需整合HIV和老年疾病管理,提供綜合護(hù)理服務(wù)。部分發(fā)達(dá)國家已開展相關(guān)整合計劃,其效果仍需進(jìn)一步跟蹤和評價。未來研究需結(jié)合各個國家和地區(qū)的醫(yī)療水平和共病特征制訂綜合護(hù)理計劃,進(jìn)行試點并推廣應(yīng)用。

3.3 選擇合適的ART方案

ART是有效抑制病毒復(fù)制、延緩疾病進(jìn)程和延長PLWH預(yù)期壽命的關(guān)鍵,但其不良反應(yīng)無法完全避免。血脂異常是老年P(guān)LWH中常見的合并癥之一,以司他夫定、齊多夫定為代表的第一代逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對體內(nèi)脂肪數(shù)量及脂肪分布影響較大,可引起血漿總膽固醇、極低密度脂蛋白和三酰甘油升高,而阿巴卡韋、拉米夫定等第二代NRTI中上述問題得以改善,對血脂影響較小。當(dāng)代的蛋白酶抑制劑洛匹那韋對脂質(zhì)存在負(fù)面影響[30],對于存在血脂異常風(fēng)險的病人應(yīng)及時調(diào)整用藥方案,視情況配合降脂藥物使用。Guaraldi等[12]認(rèn)為及時開展ART治療并選擇毒副作用較小的治療方案可能減輕未來的共病負(fù)擔(dān)。Eu等[31]提出ART治療方案的選擇應(yīng)基于合并癥、共病和多藥治療的管理,兼顧安全性和有效性,根據(jù)病人的慢性病風(fēng)險因素選擇適合的ART方案,盡量減少ART對血脂、腎小球功能、骨骼礦物質(zhì)密度等的負(fù)面影響。

3.4 管理可改變因素

雖然HIV感染和ART帶來的負(fù)面影響無可避免,但我們可以關(guān)注并干預(yù)影響老年P(guān)LWH共病的可改變因素。有研究顯示,老年P(guān)LWH共病病人的健康素養(yǎng)評分每增加1分,實現(xiàn)持久病毒抑制的概率就會增加約15%,說明對于患有共病的老年P(guān)LWH,提高健康素養(yǎng)可能改善其預(yù)后及健康生活質(zhì)量。據(jù)此,應(yīng)開展針對提高老年P(guān)LWH健康素養(yǎng)的教育計劃,幫助老年P(guān)LWH形成健康的生活習(xí)慣,提高服藥依從性。Kristine等[31]提出在艾滋病護(hù)理中,應(yīng)在原有老年護(hù)理的五“M”原則上增加第6個“M”,即可改變因素,增加對老年P(guān)LWH的生活方式干預(yù),如戒煙、避免物質(zhì)濫用、運動鍛煉和健康飲食等,這有助于減輕老年P(guān)LWH的合并癥負(fù)擔(dān),延長預(yù)期壽命。Eu等提出合并癥的篩查應(yīng)包括對可改變危險因素的收集,從而有針對性地指導(dǎo)病人改變生活方式。傳統(tǒng)的年齡相關(guān)慢性病的危險因素仍在老年P(guān)LWH中發(fā)揮重要作用,應(yīng)加強(qiáng)對老年P(guān)LWH的飲食、運動和服藥依從性健康教育,以加強(qiáng)病人的自我管理能力。

4 小結(jié)

目前,國外已有越來越多研究聚焦于老年P(guān)LWH的共病情況及管理,但研究主要集中在北美洲和歐洲的發(fā)達(dá)國家,亞非拉國家的相關(guān)研究較少,且樣本量相對較小。除了自然衰老作用和影響一般人群共病的因素,老年P(guān)LWH受到HIV特異性因素的影響,HIV感染持續(xù)時間、免疫激活和炎癥反應(yīng)和ART方案都會影響老年人的共病情況。未來應(yīng)針對老年P(guān)LWH共病的影響因素,制定具有針對性的干預(yù)策略,將艾滋病管理和老年病學(xué)管理相結(jié)合,聯(lián)合多學(xué)科制定綜合護(hù)理方案,進(jìn)行干預(yù)性驗證后推廣應(yīng)用,以提高對老年P(guān)LWH的共病管理和防治能力。