乙型肝炎病毒母嬰傳播阻斷的研究進(jìn)展與展望

賈再明，王翠敏

（1.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院；2.廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院·廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣西 南寧 530000）

在中國(guó)，母嬰傳播（mother-to-child transmission，MTCT）是新發(fā)乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的主要來源，占新發(fā)感染的40%～50%，多發(fā)生在圍生期[1]。據(jù)資料顯示，我國(guó)女性HBV 感染率為6%～8%[2]。通過聯(lián)合免疫措施，阻斷HBV MTCT 的成功率可以達(dá)到90%～95%，但是如果母體的乙肝e 抗原陽性且HBVDNA 水平高，失敗的風(fēng)險(xiǎn)便增加到8%～15%[3]。我國(guó)目前控制HBV MTCT 的主要策略包括：對(duì)備婚和孕期的婦女進(jìn)行HBV 篩查；新生兒出生后立即接種乙型肝炎疫苗和HBIG；對(duì)HBV-DNA 水平高的孕婦在孕期進(jìn)行抗病毒藥物治療[4]。國(guó)內(nèi)實(shí)踐表明，對(duì)乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽性的新生兒及時(shí)注射乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）和乙肝疫苗是成功阻斷HBV MTCT 的關(guān)鍵[4]。本文將對(duì)這些常見的HBV MTCT 防治策略進(jìn)行綜合總結(jié)和評(píng)估。

1 阻斷垂直傳播的策略

1.1 HBV 早期篩查及宣教我國(guó)是HBV 的高發(fā)區(qū)，因此對(duì)孕婦進(jìn)行HBV 感染標(biāo)志物的普遍篩查對(duì)阻斷MTCT具有至關(guān)重要的意義。根據(jù)我國(guó)關(guān)于防止HBV MTCT 的相關(guān)指南，所有孕產(chǎn)婦應(yīng)在孕早期進(jìn)行乙肝、梅毒等疾病的篩查，且篩查率應(yīng)達(dá)到70%以上[5]。通過婚前和產(chǎn)前的常規(guī)醫(yī)療檢查服務(wù)，對(duì)夫妻雙方進(jìn)行預(yù)防HBV MTCT的健康教育，并鼓勵(lì)他們及早接受疾病篩查。對(duì)于HBV感染的婦女，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，實(shí)施早期診斷和治療；對(duì)于已感染的孕婦，應(yīng)進(jìn)行專項(xiàng)管理，符合條件的孕婦應(yīng)進(jìn)行抗病毒藥物治療；而對(duì)于母體感染HBV 的新生兒，應(yīng)盡快明確感染情況，并強(qiáng)化健康管理，建立完善的追蹤隨訪機(jī)制，以確保免疫治療流程的有效性、規(guī)范性，及后續(xù)信息對(duì)接的完整性[6]。

然而，目前公眾對(duì)HBV MTCT 的危害及抗病毒治療的重要性了解不足。一些孕婦忽視了產(chǎn)前檢查的重要性，錯(cuò)過了及早發(fā)現(xiàn)并阻斷HBV MTCT 的機(jī)會(huì)。此外，部分高水平HBV-DNA 的孕婦拒絕接受HBV 抗病毒治療，這些因素都導(dǎo)致HBV MTCT 的風(fēng)險(xiǎn)提高。這些現(xiàn)象凸顯了針對(duì)適齡女性進(jìn)行產(chǎn)前和婚前的宣教和HBV 篩查的重要性[7]。

1.2 HBV 免疫預(yù)防

1.2.1 乙型肝炎疫苗 乙型肝炎疫苗是由減毒或滅活的菌苗經(jīng)過純化提取的抗原和類毒素制成。接種疫苗后，可以刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，從而阻止HBV 的入侵，甚至破壞和清除已經(jīng)入侵的病毒的基因結(jié)構(gòu)，阻止其繁殖[8]。有研究指出，及時(shí)接種乙型肝炎疫苗是目前阻斷HBV MTCT 最經(jīng)濟(jì)且可行的方法[9]。

全國(guó)范圍內(nèi)的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，自2014 年以來，我國(guó)5歲以下兒童的HBV 感染率已降至0.3%，這強(qiáng)有力地證明了給予嬰幼兒乙型肝炎疫苗接種及對(duì)HBV 感染產(chǎn)婦進(jìn)行MTCT 阻斷綜合干預(yù)的效果顯著[10]。

1.2.2 乙型肝炎免疫球蛋白 HBIG 是從攜帶HBsAg 陽性的健康人體內(nèi)提取的血清中通過濃縮和純化分離而來，去除病毒并滅活后制成的高效價(jià)免疫球蛋白。由于HBIG無法進(jìn)入肝細(xì)胞，所以需要在HBV 尚未侵入肝細(xì)胞時(shí)使用HBIG。因此，在新生兒出生后的6 h 內(nèi)注射HBIG 效果最佳[11]，最晚不超過12 h。人體內(nèi)的HBIG 能特異性地結(jié)合HBsAg 產(chǎn)生乙型肝炎表面抗體（Hepatitis B surface antibodies，HBsAb），該抗體能迅速中和體內(nèi)游離的HBV，從而實(shí)現(xiàn)被動(dòng)免疫。HBIG 具有高度的安全性，新生兒對(duì)其的耐受性良好。與其他免疫球蛋白相比，HBIG 所引發(fā)的過敏反應(yīng)較少，且不良反應(yīng)程度輕。至今，使用HBIG 并未出現(xiàn)腎臟損傷或血液疾病等重大不良反應(yīng)。

1.2.3 乙型肝炎疫苗結(jié)合乙型肝炎免疫球蛋白 自1992 年我國(guó)將乙型肝炎疫苗接種納入兒童計(jì)劃免疫以來，對(duì)于阻斷HBV MTCT 的控制力度持續(xù)加強(qiáng)。到了2002 年，乙型肝炎疫苗開始免費(fèi)接種。再到2011 年，實(shí)施了HBIG 與乙型肝炎疫苗免費(fèi)聯(lián)合接種政策，我國(guó)的HBV MTCT 傳播率因此明顯下降。研究顯示，母體感染HBV 的新生兒?jiǎn)为?dú)采用乙型肝炎疫苗阻斷MTCT 的成功率為87.8%，但如果聯(lián)合使用HBIG，阻斷率能夠提升至95.0%[12]。自2016 年起，我國(guó)多個(gè)省份地區(qū)基本實(shí)現(xiàn)了免疫聯(lián)合全面覆蓋，從而進(jìn)一步降低了HBV 的MTCT傳播率。在接種HBIG 后，可以清除體內(nèi)的HBV 并使機(jī)體獲得被動(dòng)免疫。同時(shí)，HBIG 還能夠及時(shí)清除血清中的游離HBV，防止其產(chǎn)生定位感染。因此，將HBIG 與乙型肝炎疫苗進(jìn)行聯(lián)合使用，能夠迅速發(fā)揮更高的抗病毒作用[13]。

母體內(nèi)的HBV-DNA 含量對(duì)新生兒感染HBV 的風(fēng)險(xiǎn)起到重要的決定作用。具體來說，如果母體HBeAg 陽性或者HBV-DNA 含量較高，那么新生兒發(fā)生HBV MTCT 的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)更大[14]。因此，對(duì)于這些母體的新生兒，應(yīng)盡快實(shí)施接種預(yù)防措施。在一項(xiàng)針對(duì)215 例感染HBV 的孕婦及其嬰幼兒的研究中，通過在生產(chǎn)后12 h 內(nèi)及時(shí)給予新生兒HBIG 和乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫，得到了非常好的效果，其HBV MTCT 的傳播率降至0，且嬰幼兒完成乙肝免疫規(guī)劃后抗體陽性率可以達(dá)到93.02%[15]。

1.3 抗病毒治療對(duì)于HBeAg 陽性且HBV-DNA 含量較高的孕婦，單一的免疫措施可能無法完全防止HBV 的母嬰傳播。因此，在這些情況下，配合抗病毒藥物進(jìn)行治療將會(huì)非常關(guān)鍵。通過使用抗病毒藥物，可以有效地控制母體的HBV 含量，這將大大減少HBV MTCT 的風(fēng)險(xiǎn)。此外，針對(duì)這些高風(fēng)險(xiǎn)群體，新生兒應(yīng)盡快進(jìn)行聯(lián)合免疫。

在我國(guó)，已經(jīng)進(jìn)行了許多采用抗病毒藥物阻斷HBV母嬰傳播的研究，成果豐碩。這些研究的成果進(jìn)一步證實(shí)了抗病毒藥物在防止HBV 母嬰傳播中的重要性。

1.3.1 用藥指征 HBV-DNA 的水平是評(píng)估HBV 復(fù)制活躍性的重要指標(biāo)。在臨床實(shí)踐中，常常以2×105IU/mL 作為關(guān)鍵閾值，來決定是否需要對(duì)產(chǎn)婦實(shí)施抗病毒藥物治療，以阻斷MTCT[16]。具體而言，若HBV-DNA 水平低于這一閾值，MTCT 的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，此時(shí)，通過對(duì)新生兒進(jìn)行HBIG 及乙型肝炎疫苗的聯(lián)合免疫，一般能夠有效地阻斷HBV 的母嬰傳播。然而，如果HBV-DNA 水平超過2×105IU/mL，MTCT 的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著升高。在這種情況下，通過妊娠期間對(duì)孕婦進(jìn)行合理的抗病毒藥物治療，可以有效地降低分娩時(shí)血清內(nèi)HBV 的載量，進(jìn)而降低HBV MTCT 的風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)2022 年中國(guó)發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》推薦，如果孕婦妊娠期間血清HBV-DNA 水平超過2×105IU/mL，經(jīng)其知情并同意后，可選擇使用替諾福韋（tenofovir，TDF）進(jìn)行干預(yù)，從而有效地阻斷HBV 的母嬰傳播[17]。值得注意的是，盡管以上策略在很大程度上能夠降低MTCT 的風(fēng)險(xiǎn)，但仍需要配合其他公共衛(wèi)生措施，如提高疫苗接種率、普及HBV 知識(shí)、提升公眾的健康意識(shí)等，才能更全面地阻斷HBV 的傳播。

1.3.2 用藥時(shí)間 臨床治療中，抗病毒藥物的使用時(shí)機(jī)對(duì)于阻斷MTCT 的效果具有重要影響。目前的臨床推薦通常在孕期的第28 至32 周開始應(yīng)用抗病毒藥物，而不建議在孕28 周之前開始用藥。尤其是在孕24 周時(shí)開始服藥，并未明顯提高阻斷MTCT 的效果[18]。此外，2022 年發(fā)布的《乙型肝炎防治指南》也對(duì)此進(jìn)行了相關(guān)的規(guī)定：若孕婦在妊娠中晚期HBV-DNA 定量超過2×105IU/mL，在充分溝通并獲得知情同意后，建議從孕期的第24 至28 周開始應(yīng)用TDF 進(jìn)行抗病毒治療[1]。

抗病毒藥物對(duì)于阻斷HBV 母嬰傳播的主要作用機(jī)制被認(rèn)為是通過改善孕婦體內(nèi)的高病毒血癥狀態(tài)，從而減少分娩時(shí)新生兒對(duì)HBV 的暴露風(fēng)險(xiǎn)[19]。然而，雖然抗病毒藥物在阻斷HBV MTCT 方面的效果已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可，但仍需要對(duì)具體的使用時(shí)機(jī)和劑量等進(jìn)行個(gè)體化的精細(xì)化調(diào)整，以確保最佳的阻斷效果，并減少潛在的不良反應(yīng)。

1.3.3 藥物選擇 目前，臨床對(duì)HBV 的治療主要依賴于幾類關(guān)鍵藥物，按照使用安全性可以分為C 級(jí)和B 級(jí)。C級(jí)藥物包括干擾素α-2b、阿德福韋（adefovir，ADV）、恩替卡韋（entecavir，ETV）、聚乙二醇干擾素α-2a 及拉米夫定（Lamivudine，LAM）。B 級(jí)藥物則包括TDF 和替比夫定（Telbivudine，LDT）。此外，富馬酸丙酚替諾福韋（Tenofovir Alafenamide，TAF）和艾米替諾福韋（Tenofovir Amibufenamide，TMF）同樣具有顯著的抗病毒效果。在臨床實(shí)踐中，ADV、ETV 和干擾素α-2b 常被選擇作為一線治療藥物。然而，需要指出的是，干擾素可能抑制胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，因此在孕期不適宜使用。ADV 和ETV 同樣可能對(duì)胎兒發(fā)育產(chǎn)生不利影響，甚至導(dǎo)致發(fā)育畸形，因此在孕期亦不推薦使用。關(guān)于TAF 對(duì)新生兒出生缺陷的影響及其對(duì)母乳喂養(yǎng)的安全性，仍需進(jìn)一步研究與評(píng)估[1]。至于TMF 對(duì)于胎兒和新生兒的安全性，目前還尚無足夠的證據(jù)支持。

TDF、LDT 和LAM 均可在孕期使用，能夠顯著降低新生兒感染HBV 的風(fēng)險(xiǎn)。然而，LDT 和LAM 存在導(dǎo)致HBV 病毒變異、產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，因此在孕期不建議作為首選藥物。根據(jù)最新研究，TAF 具有更好的血漿穩(wěn)定性和更強(qiáng)的肝臟靶向性[20]。TAF 和TDF 都是一線抗HBV病毒藥物。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，TAF 未顯示出生殖毒性，且在HIV 感染的孕婦中應(yīng)用TAF 也顯示出其安全性。

然而，由于TAF 在我國(guó)上市時(shí)間較短，關(guān)于其在孕期使用的數(shù)據(jù)還較為有限，因此需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)臨床使用。目前，TDF 是唯一獲得A 級(jí)證據(jù)支持并被多數(shù)指南推薦使用的藥物。其對(duì)HBV 病毒產(chǎn)生耐藥的可能性極低，對(duì)胎兒先天性畸形的影響也相對(duì)較小。因此，在經(jīng)過充分的知情同意后，TDF 可以用于孕期HBV 感染的抗病毒治療及阻斷母嬰垂直傳播[14]。

TDF的抗病毒作用主要通過在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行磷酸化反應(yīng)生成替諾福韋二磷酸，從而抑制HBV-DNA 的合成，進(jìn)一步阻斷病毒復(fù)制[21]。TDF 具有良好的血漿穩(wěn)定性，能有效地在肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗病毒作用。一項(xiàng)對(duì)孕28 周、HBV高載量、HBeAg 陽性的HBV 孕婦進(jìn)行的研究顯示，使用TDF 治療的組別在分娩時(shí)血漿內(nèi)的HBV-DNA 載量顯著低于對(duì)照組。同時(shí)，使用TDF 的組別中的新生兒在出生時(shí)和7 個(gè)月齡時(shí)，血清中HBV-DNA 陽性率為0%，這表明妊娠期使用TDF 可以有效阻斷HBV 的母嬰垂直傳播[22]。另一項(xiàng)研究也顯示，接受TDF 治療的孕婦分娩前的HBV-DNA 水平明顯低于治療前，阻斷率達(dá)到100%，且新生兒在12 個(gè)月內(nèi)發(fā)育良好[23]。這些數(shù)據(jù)都進(jìn)一步證實(shí)了TDF 在阻斷HBV 母嬰垂直傳播上的有效性和安全性。

盡管有大量研究支持TDF 在孕期使用的安全性，但是抗病毒藥物可能增加胎兒或新生兒出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在為孕婦選擇抗病毒治療藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥物的適用性和安全性，由一線藥物向下選擇。雖然LDT 和LAM 在孕期可以使用，但由于可能引起病毒變異和產(chǎn)生耐藥性，所以并不推薦作為孕期的首選藥物。盡管TAF對(duì)HBV 的治療效果良好，但是關(guān)于其在孕期使用的證據(jù)仍需要進(jìn)一步的研究。目前，唯一被廣泛認(rèn)可并且具有A級(jí)證據(jù)支持的一線抗病毒藥物是TDF。TDF 不僅可以有效阻斷HBV 的母嬰垂直傳播，同時(shí)對(duì)于胎兒和新生兒的安全性也相對(duì)較高[24]。在為孕婦實(shí)施TDF 治療的同時(shí)，也應(yīng)當(dāng)確保新生兒接受規(guī)范的乙型肝炎疫苗和HBIG 聯(lián)合免疫接種。

2 結(jié)論

對(duì)于HBeAg 陽性或HBV-DNA 水平超過2×105IU/mL的孕婦，應(yīng)在充分溝通風(fēng)險(xiǎn)和療效后，于妊娠28 ～32 周開始抗病毒治療。所有出生于HBV 感染孕婦的新生兒，都應(yīng)在出生后盡可能早地接受乙型肝炎疫苗和HBIG 的聯(lián)合免疫接種，接種越早，聯(lián)合免疫的成功率越高。在已接受聯(lián)合免疫的新生兒中，如果其母體HBeAg 陰性，MTCT 的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，但也應(yīng)對(duì)新生兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪和觀察。

3 展望

孕期長(zhǎng)期使用抗病毒藥物可能不符合優(yōu)生優(yōu)育的原則，甚至可能影響整體人口質(zhì)量，臨床必須謹(jǐn)慎權(quán)衡使用抗病毒藥物。值得注意的是，HBV 孕婦宮內(nèi)感染雖然發(fā)生率較低，但依然存在，發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)宮內(nèi)感染的生物標(biāo)志物和建立預(yù)測(cè)模型至關(guān)重要。針對(duì)宮內(nèi)感染的高風(fēng)險(xiǎn)孕婦實(shí)施抗病毒治療，避免對(duì)非高風(fēng)險(xiǎn)孕婦使用抗病毒藥物，有助于降低相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。未來的研究和臨床工作應(yīng)該集中在找到更安全有效的母嬰垂直傳播阻斷策略，以降低新生兒的感染風(fēng)險(xiǎn)，并獲得最佳的臨床結(jié)果。