臨床、CT特征及影像組學(xué)聯(lián)合模型評(píng)估最大徑≤2 cm原發(fā)性肺腺癌侵襲性

孫士超,朱冠嘉,杜賈軍,劉 敏,王 楊,李 寧,馬國元*

(1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250012;2.山東省立醫(yī)院胸外科,4.醫(yī)學(xué)影像科,山東 濟(jì)南 250021;3.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院病理科,山東 濟(jì)南 250021)

腺癌是肺癌最常見病理類型[1],其侵襲性越高,則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高[2-3];既往研究[4]顯示,完整切除后5年,原位腺癌和微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)均無復(fù)發(fā)。影像組學(xué)能夠從CT圖像中高通量提取大量影像學(xué)特征,獲得更多腫瘤異質(zhì)性信息,進(jìn)而預(yù)測(cè)良、惡性肺結(jié)節(jié)及其病理類型[5-10]。本研究觀察臨床、CT特征及影像組學(xué)聯(lián)合模型評(píng)估最大徑≤2 cm原發(fā)性肺腺癌侵襲性的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2022年4月—6月于山東省立醫(yī)院經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為原發(fā)性肺腺癌的116例患者,男42例、女74例,年齡34～80歲、平均(56.6±9.9)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①于術(shù)前1個(gè)月內(nèi)接受薄層CT(≤1.25 mm)檢查,資料完整,圖像清晰;②CT檢查前未接受穿刺活檢及任何抗腫瘤治療;③肺窗圖像顯示病灶最大徑≤2 cm,對(duì)存在多發(fā)肺結(jié)節(jié)者納入其中惡性程度高、直徑較大者;④病理診斷為浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma cancer, IAC)或MIA。排除與大血管分界不清的病灶。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Somatom Definition Flash、Siemens FORCE CT/Philips 64排CT等CT掃描儀。囑患者仰臥,上舉雙臂,頭先進(jìn),于吸氣末屏氣接受肺尖至肺底掃描;參數(shù):管電壓120 kV,自動(dòng)調(diào)節(jié)管電流,矩陣512×512,螺距0.6～1.2,重建層厚1 mm。

1.3 圖像分析 由2名具有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師(醫(yī)師1、2)共同分析病灶影像學(xué)特征,并達(dá)成一致意見。由1名具有3年以上工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師(醫(yī)師3)使用ITK-SNAP 3.8.0軟件,基于薄層肺窗CT圖像盡量避開支氣管、大血管、骨骼和縱隔等結(jié)構(gòu)手動(dòng)勾畫病灶ROI(圖1),并逐層校正;由另1名醫(yī)師(醫(yī)師4)隨機(jī)抽取23例進(jìn)行重復(fù)勾畫。按7∶3比例將病灶隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集。對(duì)圖像進(jìn)行歸一化和重采樣處理后,以Python 3.7中的PyRadiomics 3.0.1軟件提取訓(xùn)練集ROI特征,包括一階統(tǒng)計(jì)特征、形狀特征、紋理特征和高階統(tǒng)計(jì)特征等,對(duì)其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化;依次行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、K-Best算法方差分析、遞歸特征消除、最小絕對(duì)收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)及10折交叉驗(yàn)證,以篩選最優(yōu)特征,并計(jì)算影像組學(xué)評(píng)分(Rad-score)。

1.4 病理分級(jí) IAC分為黏液性及非黏液性。非黏液性腺癌又分為高、中及低分化[2-3]:高分化,以貼壁型生長為主,高級(jí)別成分(實(shí)體型、微乳頭型癌細(xì)胞、篩孔、復(fù)雜腺體結(jié)構(gòu)等)占比<20%;中分化,以腺泡或乳頭型生長為主,高級(jí)別成分占比<20%;低分化,可為任何組織學(xué)類型腺癌,高級(jí)別成分占比≥20%。將黏液性IAC和中、低分化非黏液性IAC歸為高侵襲組,MIA和高分化非黏液性IAC歸為低侵襲組。記錄術(shù)后病理所見提示預(yù)后不良表現(xiàn),如胸膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及氣腔播散等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Python 3.7統(tǒng)計(jì)分析軟件。以頻數(shù)表示計(jì)數(shù)資料,以χ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法進(jìn)行比較;以±s表示計(jì)量資料,行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-class correlation coefficient, ICC)評(píng)估醫(yī)師3、4提取影像組學(xué)特征的一致性。采用logistic回歸分析建立臨床、CT特征及影像組學(xué)聯(lián)合模型,繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線,計(jì)算曲線下面積(area under the curve, AUC),評(píng)價(jià)該模型評(píng)估肺腺癌侵襲性的價(jià)值。繪制校準(zhǔn)曲線,評(píng)估模型的校準(zhǔn)性能;利用決策曲線分析(decision curve analysis, DCA)評(píng)價(jià)其臨床獲益度。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料及CT特征 高侵襲組51例,包括44例中分化、3例低分化非黏液性IAC及4例黏液性IAC;低侵襲組65例,包括55例MIA和10例高分化非黏液性IAC。組間患者惡性腫瘤家族史,病灶分葉征、毛刺征、存在提示預(yù)后不良病理表現(xiàn)占比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),見表1。

表1 116例原發(fā)性肺腺癌患者基本資料及病灶CT特征比較

2.2 影像組學(xué) 觀察者間提取影像組學(xué)特征的一致較好(ICC>0.8),共提取1 595個(gè)特征;最終于其中篩選出8個(gè)特征(圖2),即行程方差(RunVariance)2個(gè)、第90百分位數(shù)(90Percentile)、偏度(Skewness)、極差(Range)、長行程強(qiáng)調(diào)(LongRunEmphasis)、小區(qū)域高灰度強(qiáng)調(diào)(SmallAreaHighGrayLevelEmphasis)、高灰度區(qū)域強(qiáng)調(diào)(HighGrayLevelZoneEmphasis)各1個(gè);計(jì)算Rad-score,即特征與相應(yīng)系數(shù)乘積之和。

圖2 經(jīng)LASSO篩選獲得的訓(xùn)練集影像組學(xué)特征 A.λ參數(shù)選值圖,最優(yōu)λ=0.002 683; B.特征系數(shù)變化圖; C.特征權(quán)重圖

2.3 模型效能 基于患者惡性腫瘤家族史和病灶分葉征、毛刺征與Rad-score構(gòu)建的多元回歸模型評(píng)估訓(xùn)練集和驗(yàn)證集肺腺癌侵襲性的AUC分別為0.96[95%CI(0.90,0.96)]和0.87[95%CI(0.79,0.92)],敏感度分別為84.85%和72.22%,特異度分別為93.75%和88.26%,準(zhǔn)確率分別為90.12%和80.00%,見圖3。圖4為聯(lián)合模型預(yù)測(cè)值與真實(shí)值的混淆矩陣,聯(lián)合模型的預(yù)測(cè)值與真實(shí)值之間的誤差較小,提示其準(zhǔn)確度較高(圖5)。DCA結(jié)果顯示,聯(lián)合模型在測(cè)試集中的凈收益最大(圖6)。

圖3 聯(lián)合模型評(píng)估訓(xùn)練集和測(cè)試集肺腺癌侵襲性的ROC曲線

圖4 聯(lián)合模型預(yù)測(cè)值與真實(shí)值的混淆矩陣 A.訓(xùn)練集; B測(cè)試集 (0:低侵襲;1:高侵襲)

圖5 聯(lián)合模型評(píng)估訓(xùn)練集和測(cè)試集肺腺癌侵襲性的校準(zhǔn)曲線 圖6 聯(lián)合評(píng)估測(cè)試集肺腺癌侵襲性的DCA圖

3 討論

解剖性肺葉切除術(shù)是治療肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[11]。既往研究[12-13]提出,對(duì)于最大徑≤2 cm肺癌,在保證足夠切緣的前提下,亞肺葉切除術(shù)同樣能夠保證獲得較高的無復(fù)發(fā)生存率,故應(yīng)以肺段切除術(shù)作為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式;而對(duì)于切緣符合理論要求、但已發(fā)生或可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺腺癌,仍有必要進(jìn)行肺葉切除術(shù)。早期肺腺癌患者中,不同病理亞型之間,無復(fù)發(fā)生存(recurrence free survival, RFS)明顯差異[14]。HUANG等[15]認(rèn)為微乳頭/實(shí)體亞型成分占比是影響ⅠA期肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素。本研究中9例存在提示預(yù)后不良病理表現(xiàn),其中7例為中分化腺癌、2例為低分化腺癌,提示將中、低分化腺癌歸入高侵襲組具有合理性;而區(qū)分侵襲性對(duì)于判斷手術(shù)切除最大徑≤2 cm肺腺癌范圍及處理淋巴結(jié)方式具有一定臨床意義。

本研究結(jié)果顯示,惡性腫瘤家族史可為預(yù)測(cè)肺腺癌的侵襲性提供幫助,與此前研究[6]結(jié)果不同,有待增加樣本量加以進(jìn)一步驗(yàn)證;組間分葉征、毛刺征占比存在顯著差異,與顧鑫蕾等[16-17]的結(jié)果相符。閔旭紅等[6]報(bào)道,血管異常和空氣支氣管征均為預(yù)測(cè)浸潤性腺癌的獨(dú)立因子,本研究結(jié)果與之不同,可能與分組標(biāo)準(zhǔn)存在差異,以及本研究納入病灶直徑較小、高侵襲組主要以中分化腺癌為主有關(guān)。

何花等[7]基于影像組學(xué)構(gòu)建支持向量機(jī)模型用于預(yù)測(cè)最大徑≤3 cm肺磨玻璃結(jié)節(jié)浸潤程度,發(fā)現(xiàn)其在0～10 mm及10～20 mm組同樣展現(xiàn)出良好預(yù)測(cè)效果。對(duì)于肺磨玻璃結(jié)節(jié),以影像組學(xué)特征聯(lián)合臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征構(gòu)建的聯(lián)合模型可較單一影像組學(xué)特征具有更好的預(yù)測(cè)效果[5,8]。本研究結(jié)果顯示,第90百分位數(shù)、偏度和極差等是預(yù)測(cè)最大徑≤2 cm肺腺癌浸潤性的重要影像組學(xué)特征,與既往研究[7]結(jié)果不完全相符,可能與研究對(duì)象及設(shè)備差異有關(guān)。本研究以logistic回歸構(gòu)建的患者惡性腫瘤家族史,病灶分葉征、毛刺征及Rad-score聯(lián)合模型用于評(píng)估最大徑≤2 cm肺腺癌侵襲性具有較高效能,可使臨床獲益。

綜上所述,臨床、CT特征及影像組學(xué)聯(lián)合模型可用于評(píng)估最大徑≤2 cm原發(fā)性肺腺癌的侵襲性。但本研究存在一定局限性:①為回顧性研究,樣本量較小;②采用多種CT設(shè)備進(jìn)行胸部掃描,可能導(dǎo)致提取影像組學(xué)特征存在偏差;③手動(dòng)勾畫ROI難以避免誤差;有待后續(xù)開展前瞻性、大樣本研究加以進(jìn)一步驗(yàn)證。