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    羅格列酮合成工藝的研究進(jìn)展

    2023-11-29 06:44:52劉妍希范昊霖
    云南化工 2023年11期
    關(guān)鍵詞:胰島素方法

    劉妍希,范昊霖

    (1.神華準(zhǔn)格爾能源有限責(zé)任公司物資供應(yīng)中心,內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 010300;2.北礦億博(滄州)科技有限責(zé)任公司,河北 滄州 061108;3.北京北礦億博科技有限責(zé)任公司,北京 100160)

    Ⅱ型糖尿病 (T2DM)是一種全球性的流行疾病,會(huì)導(dǎo)致一些嚴(yán)重并發(fā)癥和過(guò)早死亡[1]。噻唑烷二酮 (TZD)類胰島素增敏劑是應(yīng)用較為廣泛的一類用于治療Ⅱ型(非胰島素依賴型)糖尿病的藥物[2]。自1982年日本TEKEDA公司從降脂藥氯貝丁酯衍生物發(fā)現(xiàn)環(huán)格列酮以來(lái),合成了許多降血糖化合物。其代表物有曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮等。其中羅格列酮能明顯增強(qiáng)骨骼肌的葡萄糖氧化代謝,增加胰島素抵抗動(dòng)物外周組織對(duì)葡萄的攝取和清除能力,抑制肝臟的糖異生作用,從而改善糖尿病患者的胰島素抵抗,降低血糖[3]。應(yīng)用羅格列酮還可以改善T2DM患者的氧化應(yīng)激、減輕炎癥[4]。與其他噻唑烷二酮類化合物相比,羅格列酮是最有效的T2DM治療藥物。

    羅格列酮化學(xué)名為:5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮,是噻唑烷二酮類胰島素增敏劑,由Smithkline Beecham公司開(kāi)發(fā),1999年首次在美國(guó)上市,應(yīng)用于T2DM的治療。臨床資料顯示,羅格列酮能有效降低中老年人T2DM患者胰島素抵抗 (IR)和改善B細(xì)胞功能,優(yōu)于鹽酸二甲雙胍緩釋片及阿卡波糖。羅格列酮有很好的降糖作用,并能改善胰島素抵抗、降低血壓、調(diào)節(jié)血脂,是一種療效確切的降糖藥。

    1 羅格列酮的作用機(jī)制和藥理作用

    羅格列酮可增加肌肉和內(nèi)臟脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性,促進(jìn)肝糖原合成并抑制肝糖異生,能明顯降低患者的血糖、胰島素水平;通過(guò)直接抑制肝甘油三酯合成和增加外周清除,能降低血甘油三酯水平,從而降低T2DM患者的心血管病變的危險(xiǎn)性。人體內(nèi)胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中,均存在過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ。羅格列酮為過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ的高選擇性、強(qiáng)效激動(dòng)劑,與過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ具有很高的親和力,與其結(jié)合并激活該受體后,羅格列酮通過(guò)調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá),增強(qiáng)內(nèi)源性胰島素作用,改善組織對(duì)葡萄糖的攝取,抑制肝糖產(chǎn)生,并降低基礎(chǔ)胰島素水平[5]。并且,羅格列酮可顯著延長(zhǎng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4的信使核糖核酸的半衰期,提高后者的穩(wěn)定性,從而增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá),提高胰島素效能。臨床研究中空腹血糖 (FPG)和HbAlc的檢測(cè)結(jié)果表明,羅格列酮可改善血糖控制情況,同時(shí)伴有血胰島素和C肽水平降低,也可使餐后血糖和胰島素水平下降。

    此外,有研究表明,對(duì)于過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ信號(hào)來(lái)說(shuō),抑制腫瘤細(xì)胞增殖與調(diào)控血糖的作用機(jī)制相似,都是通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK)磷酸化來(lái)調(diào)控過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ的表達(dá),增強(qiáng)氧化物酶體增殖活化受體γ的表達(dá)有利于多種細(xì)胞類型的分化,這對(duì)惡性疾病有很多益處[6],從而使羅格列酮可有效降低T2DM患者在某些腫瘤類型疾病上的患病率,如胃癌、肺癌、肝癌等。

    2 羅格列酮的逆向合成分析

    Li等[7]人報(bào)道了羅格列酮的逆向合成路線分析,為合成此化合物提供了路線,如圖1所示[7]。

    圖1 羅格列酮的逆向合成路線分析

    3 羅格列酮的合成方法

    文獻(xiàn)中報(bào)道的方法主要集中在以下方面:

    Xin Li,Chris Abell[7]等人2003年采用逆向方法分析了羅格列酮的合成路線,利用聚合物載體和清除劑樹(shù)脂,采取聚合物輔助液相合成,獲得了較高的產(chǎn)率,并且產(chǎn)品較純,七步總的產(chǎn)率為46%。相比于其他方式,此制備路線較長(zhǎng),但產(chǎn)率提高很多,并且不用進(jìn)一步的提純。下圖2為此方法合成路線[7]。

    圖2 逆向分析法合成路線制備羅格列酮

    張愛(ài)華、義鵬、丁婭[8]等人2005年報(bào)道了羅格列酮的合成方法,以對(duì)羥基苯甲醛為起始原料,經(jīng)5步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物的路線。用該路線可以在溫和條件下合成出羅格列酮,并且最終產(chǎn)品純度大于99%,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。對(duì)于目標(biāo)化合物的制備,文獻(xiàn)中通常采用鈀-炭常壓催化氫化及高壓催化氫化法制得。鈀-炭催化氫化對(duì)設(shè)備、安全的要求較高,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。通過(guò)反復(fù)試驗(yàn)研究,該文獻(xiàn)中對(duì)這一步的工藝進(jìn)行了改進(jìn),用鎂粉還原烯鍵。結(jié)果顯示,該方法與鈀-炭催化氫化法相比,操作簡(jiǎn)便、安全,收率也由62%提高至78%,適合工業(yè)化生產(chǎn)。圖3為此方法合成路線[8]。

    圖3 鎂粉還原烯鍵合成路線制備羅格列酮

    Jin[9]等人同樣以對(duì)羥基苯甲醛為原料,通過(guò)對(duì)羥基苯甲醛與噻唑烷二酮 (TZD)的縮合和亞芐基雙鍵還原得到了合成羅格列酮所需的重要中間體5-(4-羥基芐基)噻唑烷-2,4-二酮,而后與2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇脫水縮合制取了羅格列酮。此方法只需三步反應(yīng),制備方法簡(jiǎn)單,并且制備中間體5-(4-羥基芐基)噻唑烷-2,4-二酮的方法更加通用。圖4為此方法合成路線[9]。

    圖4 脫水縮合制備羅格列酮

    李家明、李豐、查大俊[10]等人報(bào)道了另外一種合成方法,以2-氯吡啶為原料,四步總的收率為36.2%,在第一步反應(yīng)中,加大了2-甲氨基乙醇的用量,反應(yīng)結(jié)束后減壓回收2-甲氨基乙醇,收率由63%提高到73.3%。以氫氧化鉀替代氫化鈉,在反應(yīng)中加入相轉(zhuǎn)移催化劑氯化芐基三乙胺 (TEBA)使反應(yīng)時(shí)間由 18 h 縮短為 10 h,并用酸將其酸化成鹽提取,提取液用堿中和后再萃取的方法,收率由48%提高為75%。以2-氯吡啶計(jì)四步反應(yīng)總收率為36.2%,本合成工藝具有原料易得、操作簡(jiǎn)便、收率高、成本低的優(yōu)點(diǎn),適合于工業(yè)化生產(chǎn)。付曄、王紹杰、張為革、許越[11]、雷琴、廣兵、王良兵、衛(wèi)永祉、張國(guó)林[12],Sharad Kumar Vyas and Ahmedabad[13]和Lalji Karsan Gediya、Venkatasubramanian Radha Tarur、Suresh Mahadev Kadam、Subodh Shashikant Patnekar[14]等都報(bào)道采用同樣或類似的方法制取了馬來(lái)酸羅格列酮 (Rosiglitazone maleate),圖5為此方法合成路線[10]。

    圖5 Knoevenagel縮合反應(yīng)制備馬來(lái)酸羅格列酮

    王恩思、王俊才、作輝、王家鵬[15]等人經(jīng)由Meerwin芳基化反應(yīng)制備了馬來(lái)酸羅格列酮,此合成路線具有反應(yīng)原料方便易得的優(yōu)點(diǎn)。而經(jīng)由Knoevenagel縮合反應(yīng)的途徑具有合成路線較短的優(yōu)點(diǎn),但此路線中關(guān)鍵中間體2,4-噻唑烷二酮不易獲取。兩種途徑在合成中均避免使用高溫、高壓等條件,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。圖6為Meerwin芳基化反應(yīng)的制備路線[15]。

    圖6 Meerwin芳基化反應(yīng)制備馬來(lái)酸羅格列酮

    周[16]等人利用Lewis堿 (LB)的硫化羰 (COS)加合物作為有機(jī)催化劑,實(shí)現(xiàn)了碳基硫化物丙胺/酰胺的有機(jī)催化環(huán)化,得到中間體5-(4-氟芐基)-2,4-噻唑烷二酮,在KOH存在下,中間體與2-N-甲基-2-吡啶基氨基乙醇反應(yīng),隨后用甲醇-Mg還原,最終得到羅格列酮的游離堿產(chǎn)率達(dá)到80%。這是LB-COS加合物首次用作COS與炔丙基胺/酰胺的環(huán)化反應(yīng)的有機(jī)催化劑,在溫和條件下形成官能化的1,3-噻唑烷-2-酮和1,3-噻唑烷基-2,4-二酮衍生物。此方法在實(shí)驗(yàn)室中成功合成了羅格列酮,但在工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究。圖7為有機(jī)催化環(huán)化反應(yīng)的制備路線[16]。

    圖7 有機(jī)催化環(huán)化制備羅格列酮

    近期,謝[17]等人以2-氯吡啶為原料,使用改進(jìn)的Knoevenagel縮合反應(yīng)制備了羅格列酮,相比于之前的制備路線,此合成路線中使用三苯甲基鈉、雙(三甲基硅烷基)氨基鉀和有機(jī)錳試劑作為各步驟催化劑,可以在較為溫和的條件下制備得到羅格列酮,反應(yīng)收率高,每步反應(yīng)的收率均能達(dá)到90%以上,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。圖8為此方法的合成路線[17]。

    Santosh L.[18]等人開(kāi)發(fā)了一種微波輔助合成羅格列酮的新方法,此合成路線中所有通過(guò)微波加熱合成的中間體都不需要高真空蒸餾或柱純化,冷卻結(jié)晶即可得到產(chǎn)物,每步產(chǎn)率均在90%以上,最終產(chǎn)率達(dá)到95%,遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)加熱法。并且使用微波照射大幅縮短了此路線大部分步驟反應(yīng)所需的時(shí)間,提高合成效率,此方法是一種高效、高產(chǎn)、環(huán)保的羅格列酮合成方法。但由于使用微波輔助,此方案不易改進(jìn)擴(kuò)展。合成路線如圖9所示[18]。

    圖9 微波輔助法制備羅格列酮

    Dhanaji V. Jawale[19]等人通過(guò)利用各種反應(yīng)介質(zhì)和有機(jī)/無(wú)機(jī)堿進(jìn)行縮合,優(yōu)化了4-氟苯甲醛和2,4-噻唑烷二酮的縮合反應(yīng)條件,使用可回收、非揮發(fā)性的深層共晶溶劑 (Deep eutectic solvent)用于Knoevenagel縮合反應(yīng),取代了甲苯、乙酸等溶劑。此溶劑完全由生物材料組成,原子利用率達(dá)到100%,被稱為生物離子液體。該路線不使用哌啶、N,N-二甲基甲酰胺等傳統(tǒng)溶劑,在第三步氟化物置換反應(yīng)中用碳酸鉀和二甲基亞砜代替了傳統(tǒng)的氫化鈉,提高了反應(yīng)速率和產(chǎn)率。此外,得到的產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步分離提純等操作。合成路線如圖10所示[19]。

    圖10 深層共晶溶劑制備羅格列酮

    4 結(jié)論

    羅格列酮是一種胰島素增敏劑,可增加肌肉和內(nèi)臟脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性,同時(shí)羅格列酮與過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ具有很高的親和力,能靶向作用并激活該受體,從而明顯降低患者的血糖、胰島素水平,可有效治療Ⅱ型糖尿病。研究表明,羅格列酮是噻唑烷二酮類化合物中最有效的治療藥物,不僅有降血糖的效果,而且還有抗炎、抗癌等作用。對(duì)羅格列酮的需求促使人們不斷改進(jìn)合成方法,提高生產(chǎn)效率,克服工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)的挑戰(zhàn)。本文通過(guò)大量文獻(xiàn)研究綜述了羅格列酮的工業(yè)和小規(guī)模生產(chǎn)的合成方法,雖然羅格列酮的合成策略多種多樣,但最常用的合成路線還是醛基的Knoevenagel縮合反應(yīng),而后再還原亞芐基的雙鍵來(lái)合成羅格列酮。由此可見(jiàn),TZD與醛縮合分離芐基噻唑烷-2,4-二酮化合物是非常有效的格列酮類化合物合成方法。在此基礎(chǔ)上人們通過(guò)改變反應(yīng)過(guò)程中的溫度、時(shí)間、催化劑等因素實(shí)現(xiàn)了更溫和的反應(yīng)條件和更高的產(chǎn)率。

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