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    羅格列酮合成工藝的研究進(jìn)展

    2023-11-29 06:44:52劉妍希范昊霖
    云南化工 2023年11期
    關(guān)鍵詞:胰島素方法

    劉妍希,范昊霖

    (1.神華準(zhǔn)格爾能源有限責(zé)任公司物資供應(yīng)中心,內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 010300;2.北礦億博(滄州)科技有限責(zé)任公司,河北 滄州 061108;3.北京北礦億博科技有限責(zé)任公司,北京 100160)

    Ⅱ型糖尿病 (T2DM)是一種全球性的流行疾病,會導(dǎo)致一些嚴(yán)重并發(fā)癥和過早死亡[1]。噻唑烷二酮 (TZD)類胰島素增敏劑是應(yīng)用較為廣泛的一類用于治療Ⅱ型(非胰島素依賴型)糖尿病的藥物[2]。自1982年日本TEKEDA公司從降脂藥氯貝丁酯衍生物發(fā)現(xiàn)環(huán)格列酮以來,合成了許多降血糖化合物。其代表物有曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮等。其中羅格列酮能明顯增強(qiáng)骨骼肌的葡萄糖氧化代謝,增加胰島素抵抗動物外周組織對葡萄的攝取和清除能力,抑制肝臟的糖異生作用,從而改善糖尿病患者的胰島素抵抗,降低血糖[3]。應(yīng)用羅格列酮還可以改善T2DM患者的氧化應(yīng)激、減輕炎癥[4]。與其他噻唑烷二酮類化合物相比,羅格列酮是最有效的T2DM治療藥物。

    羅格列酮化學(xué)名為:5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮,是噻唑烷二酮類胰島素增敏劑,由Smithkline Beecham公司開發(fā),1999年首次在美國上市,應(yīng)用于T2DM的治療。臨床資料顯示,羅格列酮能有效降低中老年人T2DM患者胰島素抵抗 (IR)和改善B細(xì)胞功能,優(yōu)于鹽酸二甲雙胍緩釋片及阿卡波糖。羅格列酮有很好的降糖作用,并能改善胰島素抵抗、降低血壓、調(diào)節(jié)血脂,是一種療效確切的降糖藥。

    1 羅格列酮的作用機(jī)制和藥理作用

    羅格列酮可增加肌肉和內(nèi)臟脂肪組織對胰島素的敏感性,促進(jìn)肝糖原合成并抑制肝糖異生,能明顯降低患者的血糖、胰島素水平;通過直接抑制肝甘油三酯合成和增加外周清除,能降低血甘油三酯水平,從而降低T2DM患者的心血管病變的危險性。人體內(nèi)胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中,均存在過氧化物酶體增殖激活受體γ。羅格列酮為過氧化物酶體增殖激活受體γ的高選擇性、強(qiáng)效激動劑,與過氧化物酶體增殖活化受體γ具有很高的親和力,與其結(jié)合并激活該受體后,羅格列酮通過調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá),增強(qiáng)內(nèi)源性胰島素作用,改善組織對葡萄糖的攝取,抑制肝糖產(chǎn)生,并降低基礎(chǔ)胰島素水平[5]。并且,羅格列酮可顯著延長葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4的信使核糖核酸的半衰期,提高后者的穩(wěn)定性,從而增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá),提高胰島素效能。臨床研究中空腹血糖 (FPG)和HbAlc的檢測結(jié)果表明,羅格列酮可改善血糖控制情況,同時伴有血胰島素和C肽水平降低,也可使餐后血糖和胰島素水平下降。

    此外,有研究表明,對于過氧化物酶體增殖活化受體γ信號來說,抑制腫瘤細(xì)胞增殖與調(diào)控血糖的作用機(jī)制相似,都是通過絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK)磷酸化來調(diào)控過氧化物酶體增殖活化受體γ的表達(dá),增強(qiáng)氧化物酶體增殖活化受體γ的表達(dá)有利于多種細(xì)胞類型的分化,這對惡性疾病有很多益處[6],從而使羅格列酮可有效降低T2DM患者在某些腫瘤類型疾病上的患病率,如胃癌、肺癌、肝癌等。

    2 羅格列酮的逆向合成分析

    Li等[7]人報道了羅格列酮的逆向合成路線分析,為合成此化合物提供了路線,如圖1所示[7]。

    圖1 羅格列酮的逆向合成路線分析

    3 羅格列酮的合成方法

    文獻(xiàn)中報道的方法主要集中在以下方面:

    Xin Li,Chris Abell[7]等人2003年采用逆向方法分析了羅格列酮的合成路線,利用聚合物載體和清除劑樹脂,采取聚合物輔助液相合成,獲得了較高的產(chǎn)率,并且產(chǎn)品較純,七步總的產(chǎn)率為46%。相比于其他方式,此制備路線較長,但產(chǎn)率提高很多,并且不用進(jìn)一步的提純。下圖2為此方法合成路線[7]。

    圖2 逆向分析法合成路線制備羅格列酮

    張愛華、義鵬、丁婭[8]等人2005年報道了羅格列酮的合成方法,以對羥基苯甲醛為起始原料,經(jīng)5步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物的路線。用該路線可以在溫和條件下合成出羅格列酮,并且最終產(chǎn)品純度大于99%,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。對于目標(biāo)化合物的制備,文獻(xiàn)中通常采用鈀-炭常壓催化氫化及高壓催化氫化法制得。鈀-炭催化氫化對設(shè)備、安全的要求較高,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。通過反復(fù)試驗(yàn)研究,該文獻(xiàn)中對這一步的工藝進(jìn)行了改進(jìn),用鎂粉還原烯鍵。結(jié)果顯示,該方法與鈀-炭催化氫化法相比,操作簡便、安全,收率也由62%提高至78%,適合工業(yè)化生產(chǎn)。圖3為此方法合成路線[8]。

    圖3 鎂粉還原烯鍵合成路線制備羅格列酮

    Jin[9]等人同樣以對羥基苯甲醛為原料,通過對羥基苯甲醛與噻唑烷二酮 (TZD)的縮合和亞芐基雙鍵還原得到了合成羅格列酮所需的重要中間體5-(4-羥基芐基)噻唑烷-2,4-二酮,而后與2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇脫水縮合制取了羅格列酮。此方法只需三步反應(yīng),制備方法簡單,并且制備中間體5-(4-羥基芐基)噻唑烷-2,4-二酮的方法更加通用。圖4為此方法合成路線[9]。

    圖4 脫水縮合制備羅格列酮

    李家明、李豐、查大俊[10]等人報道了另外一種合成方法,以2-氯吡啶為原料,四步總的收率為36.2%,在第一步反應(yīng)中,加大了2-甲氨基乙醇的用量,反應(yīng)結(jié)束后減壓回收2-甲氨基乙醇,收率由63%提高到73.3%。以氫氧化鉀替代氫化鈉,在反應(yīng)中加入相轉(zhuǎn)移催化劑氯化芐基三乙胺 (TEBA)使反應(yīng)時間由 18 h 縮短為 10 h,并用酸將其酸化成鹽提取,提取液用堿中和后再萃取的方法,收率由48%提高為75%。以2-氯吡啶計四步反應(yīng)總收率為36.2%,本合成工藝具有原料易得、操作簡便、收率高、成本低的優(yōu)點(diǎn),適合于工業(yè)化生產(chǎn)。付曄、王紹杰、張為革、許越[11]、雷琴、廣兵、王良兵、衛(wèi)永祉、張國林[12],Sharad Kumar Vyas and Ahmedabad[13]和Lalji Karsan Gediya、Venkatasubramanian Radha Tarur、Suresh Mahadev Kadam、Subodh Shashikant Patnekar[14]等都報道采用同樣或類似的方法制取了馬來酸羅格列酮 (Rosiglitazone maleate),圖5為此方法合成路線[10]。

    圖5 Knoevenagel縮合反應(yīng)制備馬來酸羅格列酮

    王恩思、王俊才、作輝、王家鵬[15]等人經(jīng)由Meerwin芳基化反應(yīng)制備了馬來酸羅格列酮,此合成路線具有反應(yīng)原料方便易得的優(yōu)點(diǎn)。而經(jīng)由Knoevenagel縮合反應(yīng)的途徑具有合成路線較短的優(yōu)點(diǎn),但此路線中關(guān)鍵中間體2,4-噻唑烷二酮不易獲取。兩種途徑在合成中均避免使用高溫、高壓等條件,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。圖6為Meerwin芳基化反應(yīng)的制備路線[15]。

    圖6 Meerwin芳基化反應(yīng)制備馬來酸羅格列酮

    周[16]等人利用Lewis堿 (LB)的硫化羰 (COS)加合物作為有機(jī)催化劑,實(shí)現(xiàn)了碳基硫化物丙胺/酰胺的有機(jī)催化環(huán)化,得到中間體5-(4-氟芐基)-2,4-噻唑烷二酮,在KOH存在下,中間體與2-N-甲基-2-吡啶基氨基乙醇反應(yīng),隨后用甲醇-Mg還原,最終得到羅格列酮的游離堿產(chǎn)率達(dá)到80%。這是LB-COS加合物首次用作COS與炔丙基胺/酰胺的環(huán)化反應(yīng)的有機(jī)催化劑,在溫和條件下形成官能化的1,3-噻唑烷-2-酮和1,3-噻唑烷基-2,4-二酮衍生物。此方法在實(shí)驗(yàn)室中成功合成了羅格列酮,但在工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究。圖7為有機(jī)催化環(huán)化反應(yīng)的制備路線[16]。

    圖7 有機(jī)催化環(huán)化制備羅格列酮

    近期,謝[17]等人以2-氯吡啶為原料,使用改進(jìn)的Knoevenagel縮合反應(yīng)制備了羅格列酮,相比于之前的制備路線,此合成路線中使用三苯甲基鈉、雙(三甲基硅烷基)氨基鉀和有機(jī)錳試劑作為各步驟催化劑,可以在較為溫和的條件下制備得到羅格列酮,反應(yīng)收率高,每步反應(yīng)的收率均能達(dá)到90%以上,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。圖8為此方法的合成路線[17]。

    Santosh L.[18]等人開發(fā)了一種微波輔助合成羅格列酮的新方法,此合成路線中所有通過微波加熱合成的中間體都不需要高真空蒸餾或柱純化,冷卻結(jié)晶即可得到產(chǎn)物,每步產(chǎn)率均在90%以上,最終產(chǎn)率達(dá)到95%,遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)加熱法。并且使用微波照射大幅縮短了此路線大部分步驟反應(yīng)所需的時間,提高合成效率,此方法是一種高效、高產(chǎn)、環(huán)保的羅格列酮合成方法。但由于使用微波輔助,此方案不易改進(jìn)擴(kuò)展。合成路線如圖9所示[18]。

    圖9 微波輔助法制備羅格列酮

    Dhanaji V. Jawale[19]等人通過利用各種反應(yīng)介質(zhì)和有機(jī)/無機(jī)堿進(jìn)行縮合,優(yōu)化了4-氟苯甲醛和2,4-噻唑烷二酮的縮合反應(yīng)條件,使用可回收、非揮發(fā)性的深層共晶溶劑 (Deep eutectic solvent)用于Knoevenagel縮合反應(yīng),取代了甲苯、乙酸等溶劑。此溶劑完全由生物材料組成,原子利用率達(dá)到100%,被稱為生物離子液體。該路線不使用哌啶、N,N-二甲基甲酰胺等傳統(tǒng)溶劑,在第三步氟化物置換反應(yīng)中用碳酸鉀和二甲基亞砜代替了傳統(tǒng)的氫化鈉,提高了反應(yīng)速率和產(chǎn)率。此外,得到的產(chǎn)物無需進(jìn)一步分離提純等操作。合成路線如圖10所示[19]。

    圖10 深層共晶溶劑制備羅格列酮

    4 結(jié)論

    羅格列酮是一種胰島素增敏劑,可增加肌肉和內(nèi)臟脂肪組織對胰島素的敏感性,同時羅格列酮與過氧化物酶體增殖活化受體γ具有很高的親和力,能靶向作用并激活該受體,從而明顯降低患者的血糖、胰島素水平,可有效治療Ⅱ型糖尿病。研究表明,羅格列酮是噻唑烷二酮類化合物中最有效的治療藥物,不僅有降血糖的效果,而且還有抗炎、抗癌等作用。對羅格列酮的需求促使人們不斷改進(jìn)合成方法,提高生產(chǎn)效率,克服工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)的挑戰(zhàn)。本文通過大量文獻(xiàn)研究綜述了羅格列酮的工業(yè)和小規(guī)模生產(chǎn)的合成方法,雖然羅格列酮的合成策略多種多樣,但最常用的合成路線還是醛基的Knoevenagel縮合反應(yīng),而后再還原亞芐基的雙鍵來合成羅格列酮。由此可見,TZD與醛縮合分離芐基噻唑烷-2,4-二酮化合物是非常有效的格列酮類化合物合成方法。在此基礎(chǔ)上人們通過改變反應(yīng)過程中的溫度、時間、催化劑等因素實(shí)現(xiàn)了更溫和的反應(yīng)條件和更高的產(chǎn)率。

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