群體藥動(dòng)學(xué)方法調(diào)整患者萬(wàn)古霉素使用效果的分析

仇曉威

（上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 201800）

萬(wàn)古霉素是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus，MRSA）一線治療藥物[1，2]，對(duì)萬(wàn)古霉素進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）能顯著增加臨床有效率和降低腎毒性發(fā)生率[3-5]。萬(wàn)古霉素谷濃度與感染治療失敗率和腎毒性相關(guān)性較強(qiáng)，測(cè)定谷濃度臨床操作性強(qiáng)，監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度有助于以提高療效和安全性[6]。萬(wàn)古霉素給藥后經(jīng)4～5個(gè)半衰期達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css），達(dá)穩(wěn)態(tài)后在下一次給藥前30 min 抽血采樣測(cè)定萬(wàn)古霉素血藥濃度，即為穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度（Css，min）。萬(wàn)古霉素血藥谷濃度臨床上應(yīng)控制在10～20 μg/ml，至少要保持在10 μg/ml以上，以避免發(fā)生耐藥；對(duì)于MRSA 引起的復(fù)雜性感染（如血流感染、醫(yī)院獲得性及心內(nèi)膜炎等），萬(wàn)古霉素血藥谷濃度應(yīng)達(dá)到15～20 μg/ml[7，8]。有報(bào)道對(duì)于符合說明書劑量給藥的患者，年齡＜60 歲者中70.0%低于目標(biāo)血藥濃度；年齡≥60 歲者中，62.5%達(dá)到或高于目標(biāo)血藥濃度[9]。特別是重癥感染者，由于特殊的病理生理狀態(tài)、不同的合并用藥情況等萬(wàn)古霉素相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)個(gè)體間差異大，如何根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果適時(shí)調(diào)整萬(wàn)古霉素給藥方案，快速達(dá)到目標(biāo)治療濃度是臨床面臨的問題[10-12]。貝葉斯反饋法是藥動(dòng)學(xué)中估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的方法，該方法可以將群體藥動(dòng)學(xué)模型與當(dāng)前患者的參數(shù)結(jié)合起來(lái)，計(jì)算出給藥方案的預(yù)測(cè)濃度從而進(jìn)行劑量調(diào)整[13，14]。Java PK for desktop（JPKD）是一款免費(fèi)的、用于TDM 的群體藥動(dòng)學(xué)軟件，自帶了抗感染藥物、抗癲癇藥物等15 種需要TDM 的藥動(dòng)學(xué)模型[15，16]。本研究應(yīng)用該軟件，根據(jù)軟件給出的調(diào)整建議方案、預(yù)測(cè)濃度和臨床實(shí)際情況調(diào)整萬(wàn)古霉素用藥方案，再次監(jiān)測(cè)（Css，min），比較調(diào)整方案后的萬(wàn)古霉素（Css，min）預(yù)測(cè)值與（Css，min）實(shí)測(cè)值的差別，旨在為臨床個(gè)體化用藥，保證萬(wàn)古霉素治療的療效和安全性提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)性收集2020 年9 月-2022 年10 月入住上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院并接受萬(wàn)古霉素（VANCOCIN ITALIA S.R.L，批準(zhǔn)文號(hào)H20140174，規(guī)格：500 mg）治療的40 例患者，一般資料見表1。入選標(biāo)準(zhǔn)：萬(wàn)古霉素初始（Css，min）小于10 μg/ml或大于20 μg/ml，目標(biāo)濃度需要調(diào)整的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受血液透析或腹膜透析的患者，接受萬(wàn)古霉素治療過程中因不良反應(yīng)等原因停用萬(wàn)古霉素的患者。

表1 患者一般資料[n（%），±s]

表1 患者一般資料[n（%），±s]

1.2 方法

1.2.1 初始萬(wàn)古霉素治療方案 腎功能正?；颊?，每12 h 給藥1 次，靜脈滴注。腎功能不全患者根據(jù)肌酐清除率（Ccr）確定劑量。對(duì)于腎功能正常的患者，第3 天（首次給藥48 h 后）開始進(jìn)行萬(wàn)古霉素血藥濃度測(cè)定，對(duì)于腎功能不全的患者，推薦首次給藥72 h 后開展萬(wàn)古霉素血藥濃度測(cè)定。

1.2.3 萬(wàn)古霉素給藥方案調(diào)整 使用JPKD 軟件，對(duì)于入組的未達(dá)到目標(biāo)濃度的患者，輸入患者信息（年齡、性別、體重、肌酐）、初始給藥方案和初始血藥濃度。采用貝葉斯法預(yù)估該患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，輸出萬(wàn)古霉素清除率和表觀分布容積，輸入期望的谷濃度，軟件輸出建議給藥方案，結(jié)合臨床實(shí)際情況調(diào)整為臨床可操作方案。將最終臨床可操作方案輸入軟件，軟件輸出即為（Css，min）預(yù)測(cè)值，臨床調(diào)整方案后達(dá)到穩(wěn)態(tài)第2 次測(cè)定（Css，min）即為（Css，min）實(shí)測(cè)值。藥動(dòng)學(xué)算法公式如下：

Cmin，ss 為預(yù)測(cè)的谷濃度；D：?jiǎn)未谓o藥劑量；CL：萬(wàn)古霉素的清除率；V：表觀分布容積；Tin：輸注時(shí)間；Tau：給藥間隔；Ts：輸注結(jié)束至取樣的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；不符合正態(tài)分布的指標(biāo)，采用非參數(shù)檢驗(yàn)（wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)）進(jìn)行比較；計(jì)算（Css，min）預(yù)測(cè)值與（Css，min）實(shí)測(cè)值之間的權(quán)重偏差（WRES），WRES=|（Css，min）預(yù)測(cè)值-（Css，min）實(shí)測(cè)值|/（Css，min）實(shí)測(cè)值×100%。用雙變量相關(guān)分析統(tǒng)計(jì)（Css，min）預(yù)測(cè)值和（Css，min）實(shí)測(cè)值的相關(guān)性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 萬(wàn)古霉素（Css，min）預(yù)測(cè)值和實(shí)測(cè)值 40 例患者（Css，min）初始值為（6.37±1.43）μg/ml，調(diào)整后（Css，min）實(shí)測(cè)值為（13.65±2.58）μg/ml，（Css，min）預(yù)測(cè)值為（13.11±1.16）μg/ml。Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)示調(diào)整后（Css，min）實(shí)測(cè)值與（Css，min）預(yù)測(cè)值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。WRES 為（19.83±3.21）%，33 例WRES＜30%。調(diào)整后（Css，min）實(shí)測(cè)值與（Css，min）預(yù)測(cè)值有顯著相關(guān)性（r=0.531，P＜0.05），見圖1。

圖1 萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度預(yù)測(cè)值和實(shí)測(cè)值的散點(diǎn)圖

2.2 萬(wàn)古霉素療效 患者萬(wàn)古霉素方案調(diào)整前后患者CRP、PCT 較前降低，WBC 和肌酐清除率在調(diào)整前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 萬(wàn)古霉素方案調(diào)整臨床資料前后比較（±s）

表2 萬(wàn)古霉素方案調(diào)整臨床資料前后比較（±s）

2.4 臨床應(yīng)用實(shí)例 患者，女，87 歲，體質(zhì)量68 kg，身高157 cm，因“尿頻、尿急、尿痛伴血尿2 天”入院。入院前2 d 因腦梗死臥床留置導(dǎo)尿，行留置導(dǎo)尿后自覺尿痛不適，伴有血尿，有發(fā)熱，最高溫度為38.1 ℃，以“泌尿道感染”收治入院。入院后予以頭孢他啶抗感染治療，體溫控制可，5 d 后出現(xiàn)發(fā)熱，最高溫度為38.4 ℃。查血象、降鈣素原升高，尿培養(yǎng)為屎腸球菌，萬(wàn)古霉素敏感，予以萬(wàn)古霉素抗感染治療。萬(wàn)古霉素常規(guī)給藥劑量為15～20 mg/kg，每12 小時(shí)1次，靜脈滴注，腎功能不全患者根據(jù)肌酐清除率確定劑量。該患者血肌酐107 μmol/L，肌酐清除率為30.0 ml/min，為腎功能不全老年女性，予以萬(wàn)古霉素0.5 g qd 靜滴給藥，第4 劑給藥前查萬(wàn)古霉素谷濃度為2.54 μg/ml。臨床藥師利用JPKD 軟件，輸入患者年齡、體重以及萬(wàn)古霉素給藥劑量、初次穩(wěn)態(tài)谷濃度、給藥間隔、輸注時(shí)間及等相關(guān)信息。以貝葉斯反饋程序運(yùn)行數(shù)據(jù)文件，估算出該患者個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：CL 為（0.0613±0.0084）L/（h·kg），Vd為（0.8532±0.2458）L/kg，輸入更改后的給藥方案0.5 g q8h 靜脈滴注。軟件根據(jù)上述參數(shù)給出調(diào)整方案的谷濃度為11.51 mg/L，符合預(yù)期濃度。萬(wàn)古霉素調(diào)整方案2 d 后采血測(cè)定谷濃度，結(jié)果為12.25 μg/ml，WRES 為6.04%，結(jié)合臨床指標(biāo)和患者病情轉(zhuǎn)歸，該患者治療有效，未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討論

在臨床實(shí)踐中，為了保證萬(wàn)古霉素治療效果并降低其不良反應(yīng)，治療期間需要對(duì)萬(wàn)古霉素進(jìn)行TDM 監(jiān)測(cè)以優(yōu)化抗菌藥物的治療效果，如果監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示未達(dá)目標(biāo)濃度，則根據(jù)結(jié)果進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性的調(diào)整[17]。因此需要一種準(zhǔn)確、簡(jiǎn)單而有效的方法來(lái)指導(dǎo)萬(wàn)古霉素給藥方案的調(diào)整。群體藥動(dòng)學(xué)模型結(jié)合貝葉斯反饋法能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素的濃度，可用于個(gè)體化給藥方案的制定[18，19]。

本研究使用JPKD 軟件，不僅可以預(yù)測(cè)個(gè)體患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，也可以將隨后的治療藥物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)輸入軟件，用貝葉斯反饋法估算出穩(wěn)態(tài)谷濃度，藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程中盡量減少或避免上述附加因素對(duì)患者腎功能的影響。有報(bào)道回顧性的考察了JPKD 軟件對(duì)我國(guó)人群萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度的預(yù)測(cè)能力，認(rèn)為其有良好的預(yù)測(cè)能力[20]。本研究以JPKD 軟件為工具，采用貝葉斯反饋法調(diào)整萬(wàn)古霉素用藥方案，考察了（Css，min）預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的相關(guān)性等，及該方法的預(yù)測(cè)能力，調(diào)整后（Css，min）實(shí)測(cè)值與（Css，min）預(yù)測(cè)值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩者呈顯著相關(guān)性（r=0.531，P＜0.05）。該方法對(duì)調(diào)整后的萬(wàn)古霉素血藥濃度有一定的預(yù)測(cè)能力。予以萬(wàn)古霉素抗感染治療，調(diào)整前后無(wú)1 例萬(wàn)古霉素相關(guān)的腎功能損害發(fā)生，調(diào)整前后CRP、PCT 顯著降低，綜合患者臨床癥狀體征，總體上感染控制良好，該調(diào)整方法一定程度上保證了臨床治療的安全性和有效性。

本研究中部分?jǐn)?shù)據(jù)離散程度較大，主要原因可能為樣本中存在高齡及重癥感染患者。本研究中65歲及以上老年人占57.5%，80 歲及以上老年人占17.5%，而重癥感染患者病情危重，藥物及各種治療手段復(fù)雜，這些患者病理生理情況復(fù)雜加上個(gè)體差異性，可能導(dǎo)致部分患者在進(jìn)行萬(wàn)古霉素谷濃度預(yù)測(cè)時(shí)出現(xiàn)偏差過大的情形。本研究是一個(gè)單中心的研究，病例來(lái)源有限，故樣本量相對(duì)較小，有待擴(kuò)大樣本量對(duì)于該方法做進(jìn)一步探討。

綜上所述，萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度達(dá)到目標(biāo)范圍是保證萬(wàn)古霉素安全性和有效性的重要臨床指標(biāo)。采用JPKD 軟件為工具，應(yīng)用貝葉斯反饋法調(diào)整萬(wàn)古霉素方案有一定的預(yù)測(cè)能力，能夠?yàn)檎{(diào)整給藥方案提供依據(jù)，從而指導(dǎo)臨床用藥，滿足臨床個(gè)體化給藥的需求。