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    從B細(xì)胞淋巴瘤-2抑制劑開發(fā)看國內(nèi)外藥企專利布局的異同

    2023-11-28 11:19:06辜艷
    上海醫(yī)藥 2023年21期
    關(guān)鍵詞:通式百濟(jì)克拉

    辜艷

    (上海恒瑞醫(yī)藥有限公司 上海 200245)

    B 細(xì)胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)是最早發(fā)現(xiàn)的與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的蛋白,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展和耐藥均有密切的關(guān)聯(lián)。Bcl-2 的生理學(xué)功能是阻遏細(xì)胞凋亡,延長細(xì)胞壽命,故若其過表達(dá),就會造成細(xì)胞生長及其增殖失控,導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[1]。反之,抑制Bcl-2,就可能使腫瘤細(xì)胞凋亡,從而達(dá)到治療目的。

    然而,靶向Bcl-2 的藥物的開發(fā)并不順利,直到2016 年,全球首個Bcl-2 抑制劑維奈克拉(venetoclax)才獲得美國FDA 批準(zhǔn)。維奈克拉是艾伯維公司開發(fā)的第三代Bcl-2 抑制劑,其現(xiàn)已在多個國家或地區(qū)獲準(zhǔn)上市,用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia, CLL)、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma, SLL)和急性髓細(xì)胞白血?。╝cute myeloid leukemia, AML)。維奈克拉治療患者可能出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象,同時不良反應(yīng)也會限制某些患者獲益[2],這為后來者留下了生存和發(fā)展的空間。

    在2022 年第64 屆美國血液學(xué)會年會上,亞盛醫(yī)藥和百濟(jì)神州分別公布了它們各自在研的Bcl-2 抑制劑APG-2575 和BGB-11417 的最新臨床研究數(shù)據(jù)。從化學(xué)結(jié)構(gòu)看,這2 個化合物的結(jié)構(gòu)都與維奈克拉相似(表1),特別是APG-2575。很明顯,APG-2575 和BGB-11417 是在保留維奈克拉母體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上對其進(jìn)行局部結(jié)構(gòu)改造后得到的。本文分析艾伯維公司、亞盛醫(yī)藥和百濟(jì)神州在Bcl-2 抑制劑專利布局上的異同,希望能對其他藥企的藥物開發(fā)活動有所啟迪。

    表1 主要Bcl-2抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    1 專利布局的內(nèi)容及途徑

    艾伯維公司很早就致力于Bcl-2 抑制劑的開發(fā),2009 年起便陸續(xù)提交了核心化合物及其晶型、制備方法、用途或治療方法(包括聯(lián)合用藥)的專利申請,其中大多數(shù)為國際專利申請,通過專利合作條約同時向多個國家或地區(qū)申請專利。亞盛醫(yī)藥和百濟(jì)神州也是如此,對核心化合物同樣有完善的專利布局(表2)。

    表2 3家公司申請的Bcl-2抑制劑專利a)

    由表2 可知,3 家公司在Bcl-2 抑制劑專利布局上的主要不同點在于:

    1)亞盛醫(yī)藥專門提交了一項給藥方案專利申請WO2021110097A1,但艾伯維公司沒有申請類似專利,而百濟(jì)神州可能還未到申請類似專利的時間節(jié)點。

    2)艾伯維公司和百濟(jì)神州除圍繞核心化合物提交了化合物專利申請外,還針對與核心化合物結(jié)構(gòu)完全不同的化合物提交了專利申請。特別是百濟(jì)神州,其通過對新波制藥有限公司的WO2019040573A1 所申請的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,提交了新化合物專利申請WO2021083135A1,可能想在多種結(jié)構(gòu)化合物方向有所作為。

    2 核心化合物專利申請的保護(hù)范圍

    維奈克拉、APG-2575 的核心化合物專利申請目前已在多個國家或地區(qū)獲得授權(quán),而BGB-11417 的核心化合物專利申請因較前兩家公司晚申請幾年,目前僅有一項美國同族專利獲得授權(quán)。下面以中國、歐洲和美國3個全球最為重要的商業(yè)區(qū)域為例,歸納一下維奈克拉、APG-2575 和BGB-11417 的核心化合物專利申請的保護(hù)范圍。

    由表3 可知,3 家公司對各自核心化合物的專利保護(hù)都十分完善,具體體現(xiàn)在:

    表3 3家公司核心化合物專利申請的保護(hù)范圍a)

    1)基于實施例概括了不同保護(hù)范圍的馬庫什通式化合物,為專利審查時的修改預(yù)留了足夠的空間。

    2)通過制備大量化合物并測試生物活性來支持更大保護(hù)范圍的馬庫什通式化合物,讓競爭企業(yè)望而卻步。

    3)充分利用各個國家或地區(qū)專利法中的分案/繼續(xù)申請制度,即先申請保護(hù)核心化合物等重點化合物或保護(hù)范圍涵蓋核心化合物且預(yù)期專利權(quán)穩(wěn)定的小馬庫什通式化合物,后續(xù)再提交分案申請、繼續(xù)申請或部分繼續(xù)申請,嘗試謀取更大保護(hù)范圍的馬庫什通式化合物專利。這么做,一方面能讓核心化合物專利申請盡快獲得授權(quán),另一方面還可利用專利審查的幾年時間,跟蹤競爭企業(yè)的相關(guān)動態(tài),盡可能地圈住他人的化合物,從而對他人的研發(fā)工作形成專利壁壘。

    值得一提的是,維奈克拉的中國分案申請CN104876927B(權(quán)利要求1 請求保護(hù)通式Ⅱ化合物)先后兩次被提出無效宣告請求(具體請參見國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局第53977 號和第58648 號無效宣告請求審查決定書)。其中第一次無效宣告請求時,請求人亞盛醫(yī)藥未能提供足夠的證據(jù),最終僅使CN104876927B 權(quán)利要求3 的化合物因公開不充分而被宣告無效。雖然這沒有動搖CN104876927B 權(quán)利要求1 保護(hù)的通式Ⅱ化合物,但審查合議組卻在無效宣告決定中認(rèn)定該專利權(quán)利要求1 不能享有優(yōu)先權(quán)。第二次無效宣告請求時,請求人侯曉菲給出了新的證據(jù):艾伯維公司的在先專利WO2009155386A1 中公開了一個化合物,該化合物能破壞CN104876927B 中通式Ⅱ化合物的新穎性。由于CN104876927B 中的其余3 項權(quán)利要求均為保護(hù)具體化合物,且《專利審查指南》第三章4.6 節(jié)規(guī)定“無效宣告程序中發(fā)明專利文件的修改僅限于權(quán)利要求書”,導(dǎo)致艾伯維公司無法通過合并從屬權(quán)利要求而縮小保護(hù)范圍。

    一項授權(quán)專利被兩次提出無效宣告請求,其實質(zhì)必然是觸及到了他人利益。事實亦然,APG-2575 確實落入了CN104876927B 的通式Ⅱ化合物范圍內(nèi)。幸運的是,隨著兩次無效宣告,亞盛醫(yī)藥已成功地為APG-2575 在中國的開發(fā)掃清了專利方面的障礙。不過,正如表3 所示,艾伯維公司的授權(quán)專利EP2435432B1 中也涵蓋了通式Ⅱ化合物,且該專利的保護(hù)范圍較CN104876927B 中的權(quán)利要求1 還大。從亞盛醫(yī)藥在歐洲的專利申請情況分析,其與艾伯維公司肯定還會發(fā)生專利訴訟,但結(jié)果能否像在中國這般順利,現(xiàn)尚難以預(yù)測。

    3 聯(lián)合用藥專利布局

    2023 年1 月,維奈克拉已進(jìn)入我國國家醫(yī)保目錄,用于治療成人AML 患者。維奈克拉單藥或聯(lián)合用藥治療AML 的有效性和安全性均優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案[3]。

    研究發(fā)現(xiàn),伊布替尼能夠增強(qiáng)CLL/SLL 細(xì)胞對維奈克拉的敏感性,兩藥聯(lián)用有協(xié)同效應(yīng)[4]。因此,目前國際上治療CLL/SLL 多采用Bcl-2 抑制劑和布魯頓酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)抑制劑聯(lián)合用藥的方式。從ClinicalTrials.gov 網(wǎng)站信息看,艾伯維公司、亞盛醫(yī)藥和百濟(jì)神州3 家公司均注冊了各自Bcl-2 抑制劑與BTK 抑制劑聯(lián)合用藥的臨床試驗,并均申請了相應(yīng)的聯(lián)合用藥專利,其中艾伯維公司為維奈克拉聯(lián)用伊布替尼或阿卡替尼(都是自己公司上市藥品),亞盛醫(yī)藥為APG-2575 聯(lián)用伊布替尼或阿卡替尼,百濟(jì)神州為BGB-11417 聯(lián)用澤布替尼(自己公司上市藥品)。

    亞盛醫(yī)藥還在開展APG-2575 與自己公司在研的MDM2-p53 抑制劑APG-115 或蛋白酪氨酸激酶抑制劑奧雷巴替尼聯(lián)合用藥的探索,并在進(jìn)行APG-2575 單藥或與伊布替尼或利妥昔單抗聯(lián)合用藥治療華氏巨球蛋白血癥的臨床試驗。

    4 小結(jié)

    根據(jù)以上分析,可以得到一些啟示,希望對國內(nèi)其他藥企藥物開發(fā)的專利布局有所啟迪:

    1)通過開發(fā)不同的適應(yīng)證或不同的用藥方式,實現(xiàn)差異化布局,尋得自身的獨特優(yōu)勢。

    2)對于起步較晚的公司,可以嘗試瞄準(zhǔn)多個陽性化合物,尋找不同的出路。

    3)技術(shù)上應(yīng)跟緊,行動需快,專利布局要趁早。特別是對一些熱門靶點藥物,必須加快相關(guān)專利申請的速度。藥物研發(fā)人員和知識產(chǎn)權(quán)從業(yè)人員必須保持良好的溝通,才能讓整個項目的推進(jìn)事半功倍。

    4)必須對相關(guān)專利申請進(jìn)展進(jìn)行及時、有效的跟蹤。從陽性化合物的母案專利申請開始,就應(yīng)密切關(guān)注其審查過程,推測其是否有可能提交或已提交分案/繼續(xù)申請。此外,還要謹(jǐn)慎分析這些專利的授權(quán)范圍,以及專利權(quán)是否穩(wěn)定。唯有如此,才能幫助公司選擇正確的研發(fā)方向并進(jìn)行合理的專利布局。

    目前,國內(nèi)藥企的藥物開發(fā)模式仍主要是“快速跟隨(fast follow)”。令人欣喜的是,我們發(fā)現(xiàn)一些曾在藥物開發(fā)專利布局上吃過虧的公司,經(jīng)及時調(diào)整策略后,已在其他項目上遠(yuǎn)超他人。希望有更多的藥企能夠認(rèn)識當(dāng)下激烈的競爭態(tài)勢,更加注重知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù),因為只有那些發(fā)明構(gòu)思新穎、專利布局完善的公司才能脫穎而出。

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