燕窩中的核心蛋白之酸性哺乳動(dòng)物幾丁質(zhì)酶

袁滿 林小仙 王東亮

燕窩是由金絲燕在繁殖季節(jié)用唾液混合羽絨等物質(zhì)筑成的巢穴，經(jīng)過加工后成為一種天然滋補(bǔ)食品，具有提升免疫力、美容養(yǎng)顏、孕期滋補(bǔ)等多種功效。蛋白質(zhì)是燕窩中最重要的營養(yǎng)物質(zhì)之一，含量高達(dá)50%以上，酸性哺乳動(dòng)物幾丁質(zhì)酶（AMCase）則是燕窩中常見且含量豐富的一種活性蛋白質(zhì)。

幾丁質(zhì)又稱甲殼素，是細(xì)菌、真菌細(xì)胞壁、線蟲、甲殼類動(dòng)物、昆蟲等其他物種外骨骼結(jié)構(gòu)的重要組成部分。幾丁質(zhì)酶能夠降解幾丁質(zhì)，在各種生物體中都發(fā)揮著重要作用，保持幾丁質(zhì)和幾丁質(zhì)酶之間的平衡對(duì)于維持人體健康尤為重要。作為幾丁質(zhì)酶家族的一員，AMCase能夠在酸性環(huán)境下保持活性并分解幾丁質(zhì)，其在金絲燕的唾液腺中含量豐富，用于分泌到唾液中消化昆蟲等食物。

研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)也存在AMCase，在消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及一些免疫細(xì)胞中均有分布。近年來，越來越多的研究證實(shí)，AMCase在人體中除了分解幾丁質(zhì)外還具有多種功能，尤其是在多種免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。這與燕窩的免疫調(diào)節(jié)功效相匹配，因此AMCase很可能是燕窩中發(fā)揮功效的核心蛋白質(zhì)之一。本文在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，總結(jié)了AMCase在人體各系統(tǒng)中的功能及其在某些疾病中發(fā)揮的作用，旨在探究AMCase生物活性與燕窩功效之間的關(guān)聯(lián)。

一、呼吸系統(tǒng)

1.鼻腔。鼻腔中的AMCase主要在炎癥細(xì)胞、黏膜上皮細(xì)胞和黏膜下腺中表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，AMCase可以通過先天免疫途徑，參與對(duì)鼻子和鼻竇中含有幾丁質(zhì)的病原體的局部防御。AMCase在過敏性鼻黏膜和過敏性鼻甲黏膜中的表達(dá)水平升高，表明AMCase可能在過敏性鼻炎中發(fā)揮免疫作用，但其具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

2.氣道。氣道中的AMCase主要由巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生，并通過氣道黏膜屏障組織參與各種免疫反應(yīng)。研究表明，在吸入含有幾丁質(zhì)的空氣過敏原后，AMCase可以作為2型免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，改善Th2細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥。值得注意的是，在由無幾丁質(zhì)空氣過敏原誘導(dǎo)的適應(yīng)性Th2反應(yīng)中，氣道上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的AMCase也顯著增加，這說明AMCase對(duì)氣道Th2免疫炎癥的調(diào)節(jié)作用并不完全歸因于其幾丁質(zhì)降解活性。

AMCase最初被認(rèn)為介導(dǎo)反應(yīng)性氣道疾病，但研究表明，單獨(dú)產(chǎn)生AMCase的小鼠并沒有發(fā)展出氣道疾病，反而對(duì)吸入幾丁質(zhì)引起的炎癥損傷表現(xiàn)出抵抗作用。相反，AMCase活性的降低減慢了幾丁質(zhì)的分解，并增加了炎癥細(xì)胞的聚集。這與AMCase對(duì)幾丁質(zhì)的分解作用一致，表明AMCase活性的增加可以抑制由幾丁質(zhì)引起的炎癥反應(yīng)。

3.肺。肺纖維化是一種與衰老相關(guān)的纖維化間質(zhì)性肺病，會(huì)阻礙肺的吸氧能力，而幾丁質(zhì)能促進(jìn)肺纖維化等肺部疾病的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，AMCase缺陷小鼠的呼吸道中，幾丁質(zhì)聚合物和促纖維化細(xì)胞因子的表達(dá)持續(xù)增加，且肺部氧吸收量顯著低于正常小鼠，并伴有炎癥、纖維化、瘢痕組織聚集等癥狀。一些老年小鼠還出現(xiàn)了駝背、呼吸困難、脫發(fā)、皮膚損傷，甚至死亡。更重要的是，當(dāng)恢復(fù)這些小鼠的AMCase活性時(shí)，它們的肺纖維化和炎癥水平都有所下降。更有研究表明，人類肺纖維化患者的氣道中存在幾丁質(zhì)顆粒的異常積聚，且外源性幾丁質(zhì)酶治療在臨床實(shí)踐中可以緩解肺纖維化的發(fā)展。由此可見，AMCase可以通過分解幾丁質(zhì)來預(yù)防和緩解與幾丁質(zhì)異常積累有關(guān)的肺部疾病。此外，AMCase還可以保護(hù)氣道和肺上皮細(xì)胞免于凋亡，有利于肺泡上皮細(xì)胞的再生和組織的完整性。

二、消化系統(tǒng)

AMCase在哺乳動(dòng)物的消化系統(tǒng)尤其是胃中表達(dá)豐富，在消化含幾丁質(zhì)的食物和防御幾丁質(zhì)包被的微生物和寄生蟲方面發(fā)揮著重要作用。

1.口腔。牙周炎是一種以牙齦感染、牙周袋形成和牙槽骨丟失為特征的慢性炎癥。研究表明，AMCase在重度牙周炎患者中的表達(dá)水平顯著高于牙周健康人群。不同人體器官的AMCase的表達(dá)譜也表明，AMCase在口腔中具有高度組織特異性，可能參與口腔炎癥（如牙周炎）的免疫反應(yīng)。這表明AMCase可以作為篩查和診斷重度牙周炎的新型潛在生物標(biāo)志物之一，為牙周病理的研究提供線索，但其具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

2.胃腸道。胃主要分泌消化酶和胃酸來幫助食物消化，胃酸的分泌不僅能激活胃蛋白酶原，還為胃蛋白酶消化蛋白質(zhì)提供了酸性條件。與其他蛋白質(zhì)不同，AMCase不會(huì)被胃蛋白酶水解，能夠在胃酸的環(huán)境下保持活性并降解幾丁質(zhì)，產(chǎn)生N-乙酰葡糖胺中的核心二糖片段，使其成為生物體的碳、氮和能量的良好來源。研究發(fā)現(xiàn)，25名受試者中有20名受試者的胃液中存在活性AMCase，飲食中缺乏幾丁質(zhì)可能會(huì)導(dǎo)致胃液中AMCase的活性降低，進(jìn)一步證實(shí)了AMCase在胃中的幾丁質(zhì)消化作用。

除了消化幾丁質(zhì)外，AMCase在宿主對(duì)胃腸道寄生蟲的保護(hù)性免疫反應(yīng)中也起著重要作用。胃腸道寄生蟲感染易導(dǎo)致較高的發(fā)病率和死亡率，在食蟲率較高的熱帶人群中，較高的AMCase活性增強(qiáng)了他們對(duì)寄生蟲感染的抵抗力。研究發(fā)現(xiàn)，線蟲感染期間，AMCase有助于下游抗寄生蟲效應(yīng)分子的激活，并產(chǎn)生粘液以幫助腸道中寄生蟲的排泄。此外，抵抗素樣蛋白B基因編碼的另一種媒介基因是寄生蟲排出所必需的，而AMCase對(duì)于抵抗素樣蛋白B基因的正常表達(dá)是不可或缺的。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，正常小鼠在第10天幾乎能夠完全排出寄生蟲，而AMCase缺陷的小鼠直到第14天也沒有完全清除感染，且其糞便中寄生蟲蟲卵的數(shù)量顯著增加。

此外，癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫顯示，與正常胃組織相比，胃腺癌中AMCase的表達(dá)顯著下調(diào)。另有研究發(fā)現(xiàn)，胃腸動(dòng)力障礙和慢性萎縮性胃炎患者的AMCase與正常胃組織相比表達(dá)顯著降低。因此，AMCase可能是胃癌中的抑癌基因，且對(duì)胃腸道具有保護(hù)作用，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

三、神經(jīng)系統(tǒng)

1.眼。煙曲霉感染是免疫功能低下患者角膜潰瘍和失明的重要原因，AMCase能夠抑制菌絲生長，在預(yù)防煙曲霉感染方面發(fā)揮重要作用。中性粒細(xì)胞是煙曲霉角膜感染患者眼部AMCase的主要來源，研究表明，當(dāng)添加AMCase抑制劑或從AMCase缺陷小鼠轉(zhuǎn)移中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞受損時(shí)，菌絲體無法被殺死，這進(jìn)一步證實(shí)了AMCase是煙曲霉感染中宿主防御的重要介質(zhì)。此外，過敏性結(jié)膜炎和干眼癥患者的AMCase表達(dá)顯著高于正常人，表明AMCase可以作為這兩種癥狀的生物標(biāo)志物。

2.腦。AMCase是艾滋病毒（HIV）相關(guān)性癡呆患者額葉皮質(zhì)中表達(dá)唯一顯著上調(diào)的幾丁質(zhì)酶。HIV感染可誘發(fā)神經(jīng)認(rèn)知并發(fā)癥，其最嚴(yán)重的形式就是HIV相關(guān)性癡呆。HIV相關(guān)性癡呆與巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān)，這些被激活的細(xì)胞可能在長時(shí)間內(nèi)釋放腦神經(jīng)毒物質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)元和突觸損傷。研究表明，AMCase水平與腦病毒載量呈負(fù)相關(guān)，這一結(jié)果可以用巨噬細(xì)胞的極化來解釋。

研究還發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，晚發(fā)性阿爾茨海默癥患者視覺皮層中的AMCase表達(dá)水平顯著高于小腦和背外側(cè)前額葉皮層。阿爾茨海默癥是一種神經(jīng)退行性疾病，也是導(dǎo)致癡呆的主要原因。β-淀粉樣蛋白可以募集小膠質(zhì)細(xì)胞以觸發(fā)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡，在阿爾茨海默病的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。AMCase可以通過類幾丁質(zhì)多糖與β-淀粉樣蛋白相互作用，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

四、泌尿系統(tǒng)

AMCase是膿毒癥引起的急性腎損傷的候選生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，AMCase存在于患有急性腎損傷的膿毒癥小鼠的尿液中，而不存在于正常小鼠的尿液中，表明AMCase可能參與急性腎損傷的調(diào)節(jié)。此外，TCGA數(shù)據(jù)庫顯示，腎透明細(xì)胞癌中AMCase的表達(dá)相對(duì)于正常腎組織顯著降低，表明其可能是腎透明細(xì)胞癌中的抑癌基因，但其作用的詳細(xì)機(jī)制尚不清楚，還需要進(jìn)一步研究。

五、內(nèi)分泌系統(tǒng)

2型糖尿病是由胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，其特征是存在慢性高血糖，并干擾碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪代謝。與健康的人相比，2型糖尿病患者中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的AMCase顯著增加。中性粒細(xì)胞通過白細(xì)胞彈性蛋白酶的蛋白水解參與胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制，AMCase和白細(xì)胞彈性蛋白酶呈正相關(guān)，并隨著白細(xì)胞彈性蛋白酶活性的增加而逐漸增加。另有研究表明，白細(xì)胞彈性蛋白酶可以降解細(xì)胞外基質(zhì)的大多數(shù)成分，導(dǎo)致血管破壞。因此，AMCase可能參與調(diào)節(jié)2型糖尿病的代謝紊亂、炎癥通路和糖尿病血管并發(fā)癥，但其詳細(xì)作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

六、總結(jié)與展望

作為哺乳動(dòng)物中常見的活性幾丁質(zhì)酶之一，AMCase在人體中的活性可由外源性幾丁質(zhì)和pH等因素調(diào)節(jié)。AMCase能在人體胃腸道的酸性環(huán)境下保持活性，作為消化酶發(fā)揮作用，并能清除含幾丁質(zhì)的病原體。此外，AMCase廣泛參與人體內(nèi)的各種免疫反應(yīng)，能夠增強(qiáng)對(duì)病原體入侵的先天性和適應(yīng)性免疫，改善Th2細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，并有效預(yù)防煙曲霉角膜感染、胃腸道寄生蟲感染、肺纖維化等疾病。

AMCase還參與人類的多種生理活動(dòng)，而這些作用可能與AMCase的幾丁質(zhì)降解活性無關(guān)。AMCase具有抗凋亡作用，能夠保護(hù)和促進(jìn)上皮細(xì)胞（如肺泡上皮細(xì)胞）增殖。AMCase在腸胃動(dòng)力障礙、慢性萎縮性胃炎、HIV相關(guān)性癡呆以及胃癌、肝癌、腎透明細(xì)胞癌等病理?xiàng)l件下的表達(dá)明顯降低，提示了其潛在的保護(hù)作用。而在阿爾茲海默癥、干眼癥、過敏性結(jié)膜炎、牙周炎、過敏性鼻炎、急性腎損傷、2型糖尿病等多種病理?xiàng)l件下，AMCase的表達(dá)顯著升高，提示了其可能參與這些病理的調(diào)節(jié)，并可作為這些病理的生物分子標(biāo)志物。但AMCase在這些病理機(jī)制中發(fā)揮的具體作用和機(jī)制尚不明確，仍有待進(jìn)一步研究。

蛋白質(zhì)是燕窩等動(dòng)物源的滋補(bǔ)食品中最重要的營養(yǎng)物質(zhì)之一，研究其活性和功能對(duì)于探索這些食品的營養(yǎng)價(jià)值具有重要意義。AMCase已被證明是燕窩和人體中存在的重要活性蛋白之一，其在人體中的各種功能受到了研究人員的廣泛關(guān)注。本文在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，總結(jié)了AMCase在人體各系統(tǒng)和器官中的生理病理功能，這些功能與燕窩的部分功效相匹配，證明AMCase可能是燕窩中發(fā)揮功效的核心蛋白之一。