Erdheim-Chester病6例臨床及影像學特征分析

尹永芳，唐永華，梁 妍，陳志仁，費曉春

（1.吉林省人民醫(yī)院放射科，吉林長春 130000；2.上海交通大學屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院放射科，海南瓊海 571400；3.上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院病理科，上海 200025）

Erdheim Chester 病(Erdheim-Chester disease，ECD)是一種罕見的、多系統(tǒng)受累的非朗格漢斯組織細胞增生癥，真實發(fā)病率尚不明確。近年來，該病逐步被人們認識，由于診斷困難，該病患者常被誤診或診斷延遲。本病患者可存在多系統(tǒng)受累，除骨骼系統(tǒng)外，?？衫奂爸袠猩窠?jīng)系統(tǒng)、腹膜后、腎、心血管、肺、眼眶、皮膚、乳腺、鼻腔黏膜等[1]，最終確診本病則依靠病理學檢查和基因檢測。在診療過程中，影像學檢查對于ECD 的診斷、評估及隨訪至關(guān)重要。自1930 年Erdheim 和Chester[2]首次報道ECD 以來，醫(yī)學文獻中的相關(guān)病例數(shù)量不足1 000例[3]，國內(nèi)大多數(shù)都以個案形式報道，且大部分病例為單獨一個部位或一個系統(tǒng)多處部位受累[4]，其影像學表現(xiàn)多以骨骼系統(tǒng)骨質(zhì)硬化為特點。本研究總結(jié)6例資料完整的出現(xiàn)多系統(tǒng)受累的ECD 患者，例數(shù)較多，分析其臨床、影像學表現(xiàn)、病理學特征，以增加臨床醫(yī)師對本病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年3 月至2022 年2 月間上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院住院病例及病理科接收的6 例ECD 患者。主訴以中樞性尿崩、共濟失調(diào)、下肢疼痛以及眼眶周黃色斑塊為主。及對其臨床及影像學表現(xiàn)、病理學特征（其中3 例為其他醫(yī)院提供病理切片的會診病例）進行綜合分析。

1.2 方法

1.2.1 病理學檢查

蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin,HE）染色和免疫組織化學染色，標本經(jīng)3．7%中性甲醛液固定、常規(guī)脫水、石蠟包埋，4 μm 厚切片，采用EnVision 兩步法行免疫組織化學染色。一抗包括CD34、CD68、S-100、CD1α、Langerin 和AE1/AE3 等均購自丹麥Dako 公司。以已知陽性組織作為陽性對照，以PBS 代替一抗作為陰性對照。CD34、CD68、CD1α、Langerin 和AE1/AE3 等以細胞質(zhì)和細胞膜棕黃色顆粒狀染色為陽性。S-100以細胞核染色為陽性。所有病理資料均由兩名高年資醫(yī)師閱讀分析，當兩者意見分歧時，通過討論達成一致。

1.2.2 基因檢測

采用白片標本類型，利用人類BRAF基因突變檢測試劑盒（廈門艾德生物）進行ARMS-PCR檢測，檢測位點僅為BRAF基因V600E，檢測過程中設(shè)置陽性對照、陰性對照，以控制檢測質(zhì)量。

1.2.1 ECD的診斷標準

ECD診斷需結(jié)合病理組織學表現(xiàn)、臨床和影像學特征進行綜合判斷[5]。目前無明確的診斷標準。病理特征性組織學表現(xiàn)為泡沫樣或脂肪沉積的組織細胞浸潤伴纖維化伴Touton 巨細胞，免疫組化CD68 陽性、CD163 陽性、Factor Xllla 陽性、S100 陰性或弱陽性、CD1a 陰性、Langerin 陰性，常常檢測BRAF V600E 突變。臨床表現(xiàn)多以中樞性尿崩、共濟失調(diào)、下肢疼痛以及眼眶周黃色斑塊為主要特點。影像表現(xiàn)多以雙側(cè)上下肢長骨對稱性骨質(zhì)硬化為主要特點。

1.2.2 影像學檢查

影像學評估包括病灶、形態(tài)、大小、密度或信號、強化特征等。

數(shù)字X 線平片攝影檢查采用常規(guī)拍攝骨盆正位片，上下肢長骨攝正側(cè)位片。CT 檢查采用GE 公司（64 排或256 排）螺旋CT 掃描儀，常規(guī)管電壓120 kV，管電流范圍350～550 mA 或自動管電流調(diào)試，層厚0．625～3．000 mm，螺距不等；增強掃描采用高壓注射器，劑量范圍60～90 mL，流速3．0～4．5 mL/s。MRI檢查采用西門子公司1．5 T 或3．0 TMRI 掃描儀，掃描序列包括T1 加權(quán)成像（T1-weighted image）、T2 加權(quán)成像（T2-weighted image）、T2 加權(quán)脂肪抑制序列（fat-suppression T2-weighted image）、腦脊液抑制序列（fluid attenuated inversion recovery）、擴散加權(quán)成像DWI（Diffusion weighted imaging）、順磁性對比劑增強檢查（T1-weighted image Gadopentetate-dimeglumine）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging）。

PET/CT檢查采用GE公司（Discovery MI）機型，18F-FDG 的注射劑量為0．1～0．12 mCi/kg，檢查前空腹6 小時以上并確保注射時血糖在11．0 mmol/L 以下。注射后40～90 min 內(nèi)顯像。顯像參數(shù)：CT 電壓120 KeV，電流120～150 mA，層厚3．75 mm，PET 進床速度為1．5 mm/s，掃描范圍顱頂至大腿中上1/3，重建方式為Q．Clear。讀片使用GE（Xeleris 4 DR）工作站。

所有影像學資料均由兩名高年資醫(yī)師閱讀分析，當兩者意見分歧時，通過討論達成一致。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)及累及系統(tǒng)（見表1）

表1 患者臨床資料、臨床診斷及病理診斷Table 1 Clinical data,clinical diagnosis and pathological diagnosis of ECD patients

6 例患者的年齡為11～64 歲，其中4 例患者的年齡為11～33 歲，中位年齡為19．25 歲。患者的男女比例為2∶1。6 例患者中，2 例以中樞性尿崩起病，其中1 例發(fā)病后癥狀加重，出現(xiàn)小腦共濟失調(diào)癥狀和飲水嗆咳，另外1例后期出現(xiàn)吞咽困難。3例有皮膚異常（包括1 例頭皮紅皮疹伴瘙癢及輕度脫發(fā)，雙側(cè)下瞼內(nèi)眥處出現(xiàn)米粒大小黃色贅生物和1 例銀屑病并伴有骶部皮膚破損滲出）；2 例肘關(guān)節(jié)疼痛和1例雙下肢疼痛，均出現(xiàn)運動后加重；1例出現(xiàn)食欲減退、雙下肢水腫、全身無力癥狀；1 例左上腹觸及腫塊。

6 例均行X 線平片攝影或CT 檢測，3 例行MRI檢查，3 例行PET/CT 檢查，這些影像檢查在病例診斷之前，診斷為朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(langerhans cell histiocytosis,LCH)4 例，小腦共濟失調(diào)2例，皮膚黃色肉芽腫1例，其他未作出明確臨床診斷。6例有5例累及骨骼系統(tǒng)，5例累及皮膚和皮下軟組織、5 例累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，2 例累及心血管系統(tǒng)，2例累及呼吸系統(tǒng)，1例累及腹膜后間隙，1例累及腎臟。

2.2 病理學及基因檢測

6 例患者均經(jīng)病理診斷為ECD，包括1 例ECD合并LCH 即混合型ECD-LCH。6 例中4 例患者行基因檢測，其中2 例患者存在BRAFV600E 基因突變，2 例BRAFV600E 基因陰性；1 例為ECD 合并LCH即混合型ECD-LCH，為較典型病例（見圖1）。

圖1 右側(cè)上臂腫塊病理檢查結(jié)果Figure 1 Pathological examination findings of right upper arm mass

圖2 病理結(jié)果Figure 2 Pathological findings

病理組織學特點為泡沫樣或脂肪沉積的組織細胞浸潤伴纖維化、Touton 巨細胞、免疫組化CD68 陽性、S-100-陰性或弱陽性、CD1a 陰性，即不表達朗格漢斯細胞標志物CD1a 還有l(wèi)angerin，不存在Birbeck 顆粒，S-100 罕見陽性。由于ECD 的確切病因尚不清楚，過去研究者們已發(fā)現(xiàn)大多數(shù)ECD 患者體內(nèi)存在BRAFV600E 突變，因此本文6例中，4 例均進行基因檢測，其中2 例發(fā)現(xiàn)存在BRAF V600E 突變。

2.3 影像學表現(xiàn)

2.3.1 皮膚及皮下軟組織

6 例患者中3 例的PET/CT 檢查結(jié)果存在異常，其中1 例表現(xiàn)左眼近外眥高代謝灶，1 例表現(xiàn)后頸部及背部皮膚增厚且高代謝，1 例表現(xiàn)右側(cè)頸后皮下小結(jié)節(jié)高代謝（見圖3）。

圖3 皮膚及皮下軟組織病變PET/CT圖像Figure 3 PET/CT findings of subcutaneous soft tissue lesions

2.3.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

6 例中2 例垂體受累，MRI 均顯示垂體柄增粗且明顯強化，神經(jīng)垂體未見顯示，其中1 例PET/CT顯示垂體低代謝（見圖4a、4b）。2 例腦組織受累，1例MRI 示小腦蚓部萎縮，另一例MRI 示腦內(nèi)多發(fā)T1WI 稍低信號，18-FDG-PET/CT PET 示代謝減低，SWI磁敏感序列示多發(fā)低信號（見圖4c）。

圖4 垂體MRI和PET/CT圖像Figure 4 MRI and PET/CT findings of Pituitary lesions

2.3.2.1 垂體

2 例受累（2/6），均有中樞性尿崩癥，MRI 顯示垂體柄增粗且明顯強化，神經(jīng)垂體未見顯示，其中病例2PET/CT顯示垂體低代謝（見圖5～6）。

圖5 小腦病變CT、MRI和PET/CT圖像Figure 5 CT,MRI and PET/CT findings of cerebellar lesions

圖6 骨骼系統(tǒng)X-ray、MRI和PET/CT圖像Figure 6 X-ray、MRI and PET/CT findings of bone lesion

2.3.2.2 腦組織

2 例受累（2/6），病例1 MRI 示小腦蚓部萎縮，病例2 MRI示腦干、右側(cè)小腦中腳、雙側(cè)小腦、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、右側(cè)側(cè)腦室體旁見多發(fā)斑片狀T1WI 等和稍低信號，T2 FLAIR 部分病灶高信號，增強掃描部分病灶片狀強化，18FDG-PET/CT PET 示垂體柄上段、雙側(cè)小腦半球、左側(cè)背側(cè)丘腦、右側(cè)枕葉、不均勻代謝減低；腦橋背蓋部代謝增高（左側(cè)明顯），SWI 磁敏感序列示雙側(cè)小腦中腳、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)側(cè)腦室體旁多發(fā)低信號影，陳舊性出血灶或重金屬沉積可能（見圖4）。

2.3.3 骨骼系統(tǒng)

1 例患者X 線和CT 呈典型表現(xiàn)，為骨盆、雙下肢股骨及脛骨以對稱性骨質(zhì)硬化為主。4 例患者呈非典型表現(xiàn)，2 例的MRI 圖像均表現(xiàn)為上或下頜骨、顱底部分骨質(zhì)T1WI 呈低信號，T2WI 呈高信號，DWI 信號略高，增強后強化，其中1 例患者PET/CT 顯示全身多發(fā)溶骨性骨質(zhì)破壞伴高代謝，椎體攝取增高，SUV max 為15．2～17．1（見圖5），1 例患者的X 平片攝影結(jié)果呈假陰性，PET/CT檢出非長骨的多發(fā)高代謝新發(fā)病灶，全部病例共檢出累及上下頜骨病灶3 例患者，其中1 例右側(cè)顳下頜關(guān)節(jié)示溶骨性骨質(zhì)破壞（見圖6）。

2.3.4 其他部位

6 例患者中腎臟、胸部、心血管受累受累均為1 例，CT 表現(xiàn)分別為腎竇軟組織密度、右肺下葉實變、心包積液；另外1 例為左側(cè)腹膜后腫物，左腎靜脈受壓（見圖7）。

2.4 隨訪

中位隨訪時間為1-3 年，2 例疾病無進展，1 例死亡，死亡原因為呼吸系統(tǒng)衰竭，3 例疾病進展，其中1 例共濟失調(diào)及尿崩癥，1 例吞咽困難加重，2 例CT檢查顯示左上腹膜后腫塊及胸部腫塊均增大。

3 討論

ECD 是一種罕見的非朗格漢斯組織細胞增生癥，為多系統(tǒng)受累疾病。以往對本病的認識不足，多年來關(guān)于ECD 是一種炎癥性疾病還是一種克隆性疾病一直爭論不休[5]。近年來隨者遺傳學、分子以及功能學的進一步研究，命名與病理基礎(chǔ)之間的闡述逐漸清晰[6]。2015 年，美國血液年會將ECD、幼年性黃色肉芽腫和LCH 重新定義為一種炎癥性髓系腫瘤[7-8]。直到2017 年，世界衛(wèi)生組織淋巴瘤分類修訂版中，對T 細胞非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤和組織細胞/樹突狀細胞腫瘤的分類做出了一些重大改變，指出ECD 屬于朗格漢斯（L）組[2]。這些變化對ECD 的診斷、預(yù)后、治療和臨床研究方案標準的確立具有非常重要的意義。

3.1 ECD患者的年齡和性別特點

以往報道認為，ECD 最常見于成年男性，平均診斷年齡為50～60 歲，男性發(fā)病率約為女性的3倍[9-10]，兒童少有報道。但研究的6例患者中有4例的年齡范圍為11～33 歲，中位年齡為19．25 歲，其中病例1為11歲的男性患兒，實為罕見。

3.2 ECD的影像學特征

多系統(tǒng)受累是ECD 的特征，可區(qū)分為骨骼系統(tǒng)累及與骨骼外系統(tǒng)累及。

3.2.1 骨骼系統(tǒng)累及

累及骨骼系統(tǒng)時，在X 線平片及CT 圖像上可分為2 種表現(xiàn)，特征性和非特征性，特征性表現(xiàn)為雙側(cè)上下肢長骨對稱性骨質(zhì)硬化，非特征性表現(xiàn)為扁平骨溶骨性骨質(zhì)破壞變[11-13]，例如顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)溶骨性破壞。ECD 的骨質(zhì)病變特點為骨質(zhì)硬化與溶骨性改變并存，骨質(zhì)硬化和溶骨性改變在MRI圖像上均表現(xiàn)為T1WI 低信號，對照病理考慮與組織細胞浸潤、替代正常脂肪骨髓及相關(guān)纖維化有關(guān)；T2WI信號因所含纖維以及水腫程度的不同而表現(xiàn)為低、中、高信號，骨質(zhì)硬化為低/中信號，本研究中患者的溶骨性改變呈高信號。18F-FDG-PET/CT 檢查可以進行SUVmax 定量測定，為進一步支持惡性腫瘤的診斷提供重要線索。本研究中，病例2 的上下頜骨放射性攝取增高，與Arnaud等[14]報道的37例ECD患者中上頜竇59%受累結(jié)果相似。

ECD 骨骼系統(tǒng)受累常需與LCH 鑒別。LCH 多發(fā)生于兒童和青少年,主要為溶骨性骨質(zhì)破壞為主，好發(fā)額骨及頂骨，上下頜骨、四肢、骨盆和肩胛骨也可受累，骨膜反應(yīng)及骨質(zhì)硬化少見，病變修復(fù)期周邊可有不同硬化，軟組織腫塊形成的范圍大于骨質(zhì)破壞范圍[15]。

3.2.2 骨骼外系統(tǒng)累及

ECD可累及的骨骼外系統(tǒng)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及皮下軟組織、眼眶、肺或胸部、心血管系統(tǒng)、腹膜后等部位。

3.2.2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及

ECD 患者最常見的神經(jīng)體征是小腦綜合征和錐體束綜合征[16]。本研究中，病例1 和病例2 癥狀體征為小腦共濟失調(diào)和中樞性尿崩癥，前者CT、MRI 影像表現(xiàn)為小腦萎縮和T2-FLAIR 序列多發(fā)高信號，可能與大腦產(chǎn)生的較輕的纖維化反應(yīng)有關(guān)；T1WI 增強部分病灶強化，可能與血腦屏障誘導(dǎo)的變化有關(guān)[17]，后者MRI 表現(xiàn)神經(jīng)垂體T1 高信號消失，垂體柄增粗強化，18F-FDG-PET/CT 放射性攝取減低。Cohen 等[18]報道，以上垂體病變考慮為腫瘤性病變或神經(jīng)退行性改變。本研究中，患者病灶的臨床檢查定位與其影像學表現(xiàn)一致。另外，病例2的病灶在SWI序列圖像上表現(xiàn)為多發(fā)低信號，推測為陳舊性出血灶或重金屬沉積可能。

3.2.2.2 皮膚及皮下軟組織、眼眶累及

黃色樣瘤或黃色肉芽腫性病變是ECD 最常見的皮膚表現(xiàn)，通常影響眼瞼或眶周間隙[16]。本研究中，病例2 和病例6 具有典型的眼眶或眼瞼黃色肉芽腫性病變，這與Diamond EL 等報道1/3的ECD 患者存在皮下黃色斑塊，最常見于眼瞼的報道相似[11]。在PET/CT 圖像上，ECD 皮下軟組織累及表現(xiàn)為皮下軟組織放射性濃聚灶，通過PET/CT 檢查可以較常規(guī)影像學檢查檢出更多病灶。

3.3.2.3 肺或胸部累及

文獻報道顯示，ECD患者肺部受累的發(fā)病率不一[19-20]。ECD 肺或胸部累及常表現(xiàn)包括縱隔浸潤、胸膜增厚/積液、小葉中心結(jié)節(jié)影、磨玻璃影或肺囊腫[21-22]，但本研究病例均并未見以上征象。

3.2.2.4 腎及腎周累及

2015 年美國血液年會提到的“hairy kidney”即“毛腎”，CT 表現(xiàn)為腎周脂肪密度浸潤。Vaglio 等[23]報道，ECD 通常影響腎周區(qū)、腎盂和近端輸尿管。Cohen-Aubart 等[24]報道，腎/腎周病變可能被誤診為黃色肉芽腫性腎盂腎炎。本研究中，病例2 患者的CT 檢查顯示，其腎竇軟組織密度與以往毛腎報道描述較為一致，但最終還需病理確診，但本次未在此次穿刺進行病理檢測，因此此結(jié)論有待今后進一步論證。

3.2.2.5 心血管系統(tǒng)累及

本研究中，ECD累及心血管系統(tǒng)僅表現(xiàn)為出現(xiàn)心包積液，未檢出其他異常表現(xiàn)。文獻顯示，主動脈鞘為ECD 的典型影像特征之一，表現(xiàn)為軟組織影呈“鞘樣”包饒主動脈。但本研究的6 例患者均未見到以上表現(xiàn)，因此需要未來積累更多病例進一步研究和探討。

ECD 骨外系統(tǒng)病變需與LCH、Rosai-Dorfman病相鑒別，當累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時有鑒別診斷意義。Fan 等[25]最新報道，成人LCH 累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的典型特征是內(nèi)分泌紊亂，放射學表現(xiàn)僅限于下丘腦、垂體軸。ECD 和Rosai-Dorfman 病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)則是主要累及腦膜的多發(fā)性腫瘤病變，而血管受累是ECD 的影像學特征，且與其預(yù)后不良相關(guān)。

3.3 ECD的病理特征

ECD特征性的組織病理學表現(xiàn)為，泡沫狀或富含脂質(zhì)的組織細胞被纖維組織或黃色肉芽腫包繞，反應(yīng)性小淋巴細胞、漿細胞和中性粒細胞經(jīng)?；祀s其中；免疫組化檢測顯示，其表達CD14、CD68、CD163、Xii 因子和Fascia 蛋白，不表達朗格漢斯細胞標志物CD1a 和layering，不存在Birbeck 顆粒，S-100罕見陽性[22]。最終還應(yīng)對活檢標本采用基因面板或第二代測序技術(shù)進行分子檢測，以識別BRAFV600E 和其他相關(guān)基因突變。近年來，ECD 診斷率的增加主要與病理科、放射科及臨床醫(yī)師對本病的認識大幅度提高有關(guān)。

3.4 ECD患者合并髓系惡性腫瘤的風險

一項國際回顧性研究指出，ECD患者髓系惡性腫瘤的發(fā)病率遠高于一般人群50%～70%患者合并惡性腫瘤，中老年常見，中位數(shù)發(fā)病年齡約50～60歲[26]，且ECD 合并髓系腫瘤的患者診斷出ECD 時的年齡更大。本研究中病例5 合并腹膜后來源腫瘤，病例6 合并肺腺癌，這2 例患者的年齡分別為54 歲、64 歲，與之前報道研究結(jié)果高度一致。根據(jù)2017 世界衛(wèi)生組織對淋巴瘤分類的修訂版以及以往的研究，這2例病例為ECD 合并腫瘤的理論提供了一定的相關(guān)證據(jù)。

總之ECD 是一種罕見的多系統(tǒng)受累非朗格漢斯組織細胞增生疾病，目前認為是一種髓系祖細胞惡性腫瘤，其診斷時需綜合組織病理學、臨床和影像學檢查結(jié)果做出綜合判斷[26]，多種影像學檢查可以提供更多本病診斷和鑒別診斷的信息，其中PET/CT 檢查有助于評價全身多系統(tǒng)受累的范圍。各級醫(yī)生應(yīng)提高對ECD 的臨床及影像學認識，有助于臨床早期診斷和治療。

利益沖突說明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本文不涉及倫理批準，所有患者行CT、MR、18F-FDG-PET/CT均簽署知情同意書。

作者貢獻/Authors’Contributions

陳志仁和梁妍主要負責數(shù)據(jù)的收集、初步統(tǒng)計,并進行文章起草和初稿的撰寫;尹永芳和唐永華設(shè)計了這項研究,并指導(dǎo)文章的撰寫和修改;費曉春對病理數(shù)據(jù)進行進一步分析、解釋。全體作者對文章進行了修改。