中國(guó)118例顱內(nèi)靜脈竇血栓患者的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析

李 蕾，吳 希，戴 菁，武文漫，丁秋蘭，王學(xué)鋒,3

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200025；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院醫(yī)學(xué)基因組國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室上海血液學(xué)研究所,上海 200025；3．上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院檢驗(yàn)系，上海 200025）

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是一種相對(duì)少見的缺血性疾病，其是由多種因素引起血液異常凝固在顱內(nèi)靜脈竇內(nèi)，導(dǎo)致管腔部分或完全阻塞，占所有腦卒中的0．5%～1．0%[1]。該疾病在歐美國(guó)家的發(fā)病率為（0．5～2．0）/10萬(wàn)，在中東和拉丁美洲等發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率可達(dá)7/10 萬(wàn)[2-4]，而在某些高危人群中，如孕產(chǎn)婦和使用口服避孕藥的育齡期女性，CVST 的發(fā)病率可能達(dá)到（10～40）/10萬(wàn)[2]。我國(guó)針對(duì)CVST的大樣本研究較少，未獲得相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但隨著臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和診斷技術(shù)的提高，發(fā)現(xiàn)CVST 在中國(guó)人群中并不少見，尤其在口服避孕藥和圍產(chǎn)期女性中更值得重視[5]。

CVST 患者的臨床表現(xiàn)多樣，其中較常見的表現(xiàn)是頭痛，患者還可能出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括偏癱、失語(yǔ)、感覺喪失、眩暈、癲癇發(fā)作和意識(shí)喪失等[6]，缺乏特異性，極易被漏診和誤診。早期診斷和治療可以有效減少CVST 導(dǎo)致的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。CVST的診斷主要依賴影像學(xué)檢查，包括計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振靜脈成像及數(shù)字減影血管造影等。

CVST 的危險(xiǎn)因素復(fù)雜多樣，各種因素導(dǎo)致的遺傳性和獲得性血液高凝均可能導(dǎo)致CVST 的發(fā)生。遺傳性高凝狀態(tài)包括抗凝蛋白[抗凝血酶（antithrombin，AT）、蛋白C（protein C，PC）或蛋白S（protein S，PS）]缺陷癥、凝血因子ⅤLeiden突變、凝血酶原G20210A突變等；獲得性高凝狀態(tài)主要包括產(chǎn)科因素、口服避孕藥、手術(shù)、腫瘤、感染、高同型半胱酸血癥和抗磷脂綜合征等[2]。國(guó)外2 項(xiàng)大樣本多中心CVST 隊(duì)列研究顯示，約87%的CVST 患者至少有一種血栓危險(xiǎn)因素，約22%的CVST 患者存在遺傳性血栓危險(xiǎn)因素[6-7]。然而，迄今為止，中國(guó)人群的CVST 臨床特征和危險(xiǎn)因素尚未完全明確。既往認(rèn)為，遺傳性血栓危險(xiǎn)因素不是我國(guó)CVST 的主要病因，但近年來(lái)隨著對(duì)這類疾病的重視和檢測(cè)水平的提高，其檢出率也逐年增高[5]。因此，本研究擬對(duì)中國(guó)CVST 患者的臨床特征、遺傳性和獲得性血栓危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合分析，旨在為CVST 的病因診斷、預(yù)防及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2015年1月至2022年12月期間就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血栓與止血門診的患者資料。符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)的患者被納入研究：①符合CVST 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②經(jīng)CT、磁共振靜脈成像或數(shù)字減影血管造影等血管影像學(xué)檢查確認(rèn)CVST；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)為符合以下任意一項(xiàng)者：①既往有腦卒中或腦出血病史；②既往或同時(shí)合并其他顱內(nèi)原發(fā)病變，如顱內(nèi)腫瘤。

本研究最終共納入118 例CVST 患者（CVST組），包括男性66 例，女性52 例；平均入組年齡為（34．42±11．75）歲，平均CVST 初發(fā)年齡為（32．59±12．06）歲；其多來(lái)自華東和華南地區(qū)，絕大多數(shù)為漢族。收集這些患者的臨床資料，包括一般資料（姓名、年齡、性別、身高、體重）、現(xiàn)病史（發(fā)病時(shí)間、臨床癥狀）、既往病史（靜脈血栓史、腦卒中病史、腫瘤病史、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫病、甲狀腺疾病、高血壓、糖尿病、心臟病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥病史、3 個(gè)月內(nèi)感染史等和個(gè)人史（吸煙史、飲酒史、口服避孕藥、家族史、月經(jīng)史、妊娠期和產(chǎn)褥期等）。根據(jù)患者年齡、性別和地理區(qū)域匹配149 名健康人作為正常對(duì)照（對(duì)照組），包括男性82 名，女性67 名，平均入組年齡為（32．89±7．42）歲（見表1）。

表1 CVST患者及健康對(duì)照者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of CVST patients and healthy controls

1.2 方法

采用本診斷中心建立的易栓癥診斷流程對(duì)CVST 組和對(duì)照組進(jìn)行危險(xiǎn)因素篩查[8]，具體如下。對(duì)于非急性期靜脈血栓，且未服用口服抗凝藥物（＞2 周）的患者，進(jìn)行易栓癥表型檢測(cè)和基因檢測(cè)；對(duì)處于血栓急性期或口服抗凝藥物期間，無(wú)法進(jìn)行表型檢測(cè)的患者，直接進(jìn)行易栓癥基因檢測(cè)。本研究對(duì)所有CVST 患者和健康對(duì)照者均進(jìn)行了易栓癥基因檢測(cè)，其中42 例患者接受了輔助表型篩查。

1.2.1 易栓癥的表型檢測(cè)

采集受試者靜脈血，采用ACL-TOP 全自動(dòng)血凝儀（IL 公司，美國(guó)）對(duì)血漿中的凝血因子、抗凝蛋白、纖溶蛋白及狼瘡抗凝物進(jìn)行檢測(cè)[9]。采用貝克曼庫(kù)爾特AU5800 系列全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼公司，美國(guó)），用循環(huán)酶法對(duì)血清中同型半胱氨酸含量進(jìn)行檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清中抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白Ⅰ進(jìn)行測(cè)定。

1.2.2 易栓癥基因檢測(cè)

2015 年1 月至2018 年5 月入組的37 例患者，接受了易栓癥18 基因的Panel 檢測(cè)[9]；2018 年6 月至2022 年12 月入組的81 例患者，接受了易栓癥35 基因Panel 檢測(cè)[該體系是在原18 基因Panel 的基礎(chǔ)上，新增了凝血因子（F13A1、F13B、FGA、FGB、FGG 和vWF）、纖溶相關(guān)蛋白（SERPINE1、SERPINF2、PLAT、PLAU 和CPB2）和其他靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）相關(guān)蛋白（JAK2、MPL、CALR、GP6、HABP2 和SERPINA10）檢測(cè)]。所有健康對(duì)照者均接受了易栓癥35 基因Panel 檢測(cè)。突變篩查、驗(yàn)證及生物學(xué)分析分析等均參考文獻(xiàn)[9]進(jìn)行操作。

1.3 數(shù)據(jù)處理

所有數(shù)據(jù)利用SPSS．26．0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，2 組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（百分比）描述，組間差異用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)，P＜0．05 認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。針對(duì)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的分析采用單因素和多因素Logistic 回歸進(jìn)行，以α=0．05 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（P＜0．05）以及臨床上認(rèn)為可能會(huì)影響結(jié)果的變量納入多因素分析中，同時(shí)進(jìn)行比值比（危險(xiǎn)度，odds ratio,OR 值）計(jì)算，包含95%置信區(qū)間（confidence interval, CI）。針對(duì)CVST 發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析在包括對(duì)照組和CVST 組的總體數(shù)據(jù)集中進(jìn)行，納入年齡、性別、遺傳性危險(xiǎn)因素和獲得性危險(xiǎn)因素為自變量；針對(duì)CVST 患者反復(fù)血栓及多部位血栓發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析是在CVST 組內(nèi)進(jìn)行，納入CVST初發(fā)年齡、性別、遺傳性危險(xiǎn)因素、獲得性危險(xiǎn)因素和VTE家族史為自變量。

2 結(jié)果

2.1 基本資料（見表1）

118 例CVST 患者中，66．9%（79/118）的患者僅發(fā)生過(guò)一次VTE，其余33．1%（39/118）的患者發(fā)生過(guò)至少2 次VTE。62．7%（74/118）的患者血栓部位僅限于CVST，37．3%（44/118）的CVST 患者還曾發(fā)生下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）或門靜脈系統(tǒng)血栓（portal venous thrombosis，PVT，包含門靜脈主干、腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈或脾靜脈的血栓）。研究者對(duì)CVST 患者累及的靜脈竇位置進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，65．3%（77/118）的患者累及上矢狀竇，其次為橫竇（60．0%，70/118）和乙狀竇（42．3%，50/118），另有5．9%（7/118）的患者累及橫竇。54．2%（64/118）的患者存在多部位靜脈竇同時(shí)受累，其中男性患者34例，女性30例。

2.2 CVST患者的血栓危險(xiǎn)因素分析

118 例CVST 患者中，70．3%（83/118，包括男性41例、女性42例）的患者存在一個(gè)或多個(gè)較明確的CVST危險(xiǎn)因素（見表2）。

表2 CVST組與健康對(duì)照者的血栓危險(xiǎn)因素比較a)[n(%)]Table 2 Comparison of risk factors between CVST patients and healthy controls a)[n(%)]

有53．4%（63/118）的CVST 患者攜帶明確的遺傳性血栓危險(xiǎn)因素，包括55 例抗凝蛋白缺陷癥（22 例PC 缺陷癥，16 例PS 缺陷癥，12 例AT 缺陷癥，2 例AT合并PC缺陷癥，3例PS合并PC缺陷癥），8 例攜帶其他血栓相關(guān)致病基因突變（如F2基因p．R596Q 突變，JAK2基因p．V617F 突變，MPL基因p．W515K 突變，THBD基因p．R403K 突變等）。健康對(duì)照者檢出的遺傳性危險(xiǎn)因素以PC 缺陷癥為主，遺傳性危險(xiǎn)因素檢出率顯著低于CVST組（5．4%比53．4%，P＜0．000 1）。

此外，有32．2%（38/118）的CVST患者攜帶獲得性血栓危險(xiǎn)因素，主要包括妊娠及產(chǎn)褥期（11/45，年齡＜50 歲的女性）、口服避孕藥（5/45，年齡＜50 歲的女性）、抗磷脂綜合征（6/118）、原發(fā)性血小板增多癥（5/118）和大型手術(shù)（4/118）等，另有存在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淋巴瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)、重度貧血、高同型半胱氨酸、長(zhǎng)途飛行和制動(dòng)因素的患者各1 例。健康對(duì)照者檢出的獲得性危險(xiǎn)因素以服用避孕藥為主，獲得性危險(xiǎn)因素檢出率顯著低于CVST組（4．7%比32．2%，P＜0．000 1）。

分析CVST 血栓危險(xiǎn)因素的性別分布情況，結(jié)果顯示，男性患者攜帶遺傳性危險(xiǎn)因素的比例與女性患者一致[37/66（56．1%）比26/52（50．0%），P=0．512 3]，但男性攜帶獲得性危險(xiǎn)因素的比例顯著低于女性[10/66(15．2%)比28/52(53．8%)，P＜0．000 1]，這可能與女性特有的產(chǎn)科因素（妊娠期、產(chǎn)褥期和口服避孕藥）有關(guān)。男性患者主要的危險(xiǎn)因素為抗凝蛋白缺陷癥（35/66）和抗磷脂綜合征（5/66）等，而女性患者的危險(xiǎn)因素主要包括抗凝蛋白缺陷癥（20/52）、妊娠/產(chǎn)褥期（11/47）及服用避孕藥（5/47）等和原發(fā)性血小板增多癥（5/52）。

2.3 攜帶血栓危險(xiǎn)因素對(duì)CVST 患者血栓發(fā)生的影響

根據(jù)攜帶血栓危險(xiǎn)因素的不同，將CVST 患者分成4 組，38．1%（45/118）的患者攜帶至少一個(gè)遺傳性血栓危險(xiǎn)因素（組1），16．9%（20/118）的患者攜帶至少一個(gè)獲得性血栓危險(xiǎn)因素（組2），15．3%（18/118）的患者同時(shí)攜帶遺傳性和獲得性血栓危險(xiǎn)因素（組3），其余29．7%（35/118）的患者未發(fā)現(xiàn)明確的血栓危險(xiǎn)因素（組4）（見表3）。

表3 攜帶血栓危險(xiǎn)因素對(duì)CVST患者血栓發(fā)生的影響比較[n(%)]Table 3 Comparison of the effects of carrying thrombotic risk factors on the occurrence of thrombosis among CVST patients[n(%)]

4 組患者的性別構(gòu)成有明顯差異。攜帶至少一個(gè)遺傳性血栓危險(xiǎn)因素的患者（組1）中男性與女性的比例為2．2∶1；未發(fā)現(xiàn)明確血栓危險(xiǎn)因素的患者（組4）中的男女比例為2．5∶1。而攜帶至少一個(gè)獲得性血栓危險(xiǎn)因素（組2）和同時(shí)攜帶遺傳性和獲得性血栓危險(xiǎn)因素（組3）患者中的男女比例分別為1∶4．0 和1∶2．0，呈現(xiàn)完全相反的趨勢(shì)，這可能與女性患者特有的產(chǎn)科因素及易發(fā)貧血、血小板增多癥有關(guān)，導(dǎo)致女性攜帶獲得性血栓危險(xiǎn)因素的比例較高。

4 組患者間的血栓初發(fā)年齡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但同時(shí)攜帶遺傳性和獲得性血栓危險(xiǎn)因素的患者初發(fā)CVST 的年齡最早（[30．11±8．76）歲]，其次為攜帶遺傳性危險(xiǎn)因素的患者（[32．53±13．02）歲]。與未攜帶遺傳性血栓危險(xiǎn)因素的患者（組2 和組4）相比，攜帶遺傳性血栓危險(xiǎn)因素的患者（組1 和組3）經(jīng)歷反復(fù)VTE 發(fā)生的比例明顯升高（23．6%比41．3%，P=0．042 2），合并下肢DVT、PE 及PVT 的比例更高（30．9%比39．7%，P=0．320 7），且家族史陽(yáng)性比例顯著升高（5．5%比28．6%，P=0．001 0）。未發(fā)現(xiàn)單純攜帶獲得性血栓危險(xiǎn)因素會(huì)影響VTE 復(fù)發(fā)比例和VTE 部位。對(duì)4組患者CVST累及的靜脈竇位置進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，4 組間的靜脈竇受累部位不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，受累部位均以上矢狀竇和橫竇為主，其次是乙狀竇和橫竇，提示累及靜脈竇數(shù)量的多少與危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。

2.4 CVST患者血栓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

為探究CVST 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，首先納入年齡、性別、遺傳性危險(xiǎn)因素和獲得性危險(xiǎn)因素為自變量，采用單因素Logistic 回歸分別分析以上自變量與CVST發(fā)生間的關(guān)系。結(jié)果顯示，年齡（OR=0．997，95% CI 為0．972～1．022，P=0．807 0）、性別（OR=1．037，95% CI為0．638～1．686，P=0．883 0）與CVST發(fā)生不相關(guān)，遺傳性危險(xiǎn)因素（OR=20．189，95% CI 為9．081～44．881，P＜0．000 1）、獲得性危險(xiǎn)因素（OR=9．636，95% CI 為4．113～22．577，P＜0．000 1）與CVST發(fā)生間具有強(qiáng)相關(guān)性（見表4）。進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，遺傳性危險(xiǎn)因素（OR=21．643，95% CI為9．455～49．544，P＜0．000 1）和獲得性危險(xiǎn)因素（OR=10．836，95% CI 為4．306～27．270，P＜0．000 1）是CVST發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表4 CVST發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析Table 4 Analysis of independent risk factors for CVST

為探究CVST 患者反復(fù)血栓及多部位血栓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（見表5），納入CVST 發(fā)病年齡、性別、遺傳性危險(xiǎn)因素、獲得性危險(xiǎn)因素和家族史為自變量，采用單因素Logistic 回歸分別分析以上自變量與CVST 患者反復(fù)血栓發(fā)生間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，年齡（OR=0．986，95% CI 為0．954～1．019，P=0．388）、性別（OR=2．158，95% CI 為0．971～4．797，P=0．059）、獲得性危險(xiǎn)因素（OR=0．757，95% CI 為0．327～1．749，P=0．514）及VTE家族史（OR=1．016，95% CI 為0．373～2．764，P=0．976）與CVST 患者反復(fù)血栓發(fā)生不相關(guān)，遺傳性危險(xiǎn)因素（OR=2．270，95% CI 為1．021～5．048，P=0．044）與CVST 患者反復(fù)血栓發(fā)生明顯相關(guān)。進(jìn)一步行多因素Logistic 回歸分析顯示，遺傳性危險(xiǎn)因素（OR=2．278，95% CI 為1．012～5．129，P=0．047）是CVST 患者反復(fù)血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，未發(fā)現(xiàn)CVST 患者合并其他部位靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表5 CVST患者血栓復(fù)發(fā)及多部位血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析Table 5 Analysis of independent risk factors for recurrent VTE or multi-site VTE in CVST patients

3 討論

3.1 中國(guó)CVST患者的臨床特征

據(jù)報(bào)道，CVST 好發(fā)于中青年期，由于妊娠、圍生期和口服避孕藥等性別特異性危險(xiǎn)因素導(dǎo)致女性比男性高發(fā)CVST[10]。本研究中118 例CVST 患者平均初發(fā)CVST 年齡為32．59 歲，男、女比例為1．27∶1，該比例與既往國(guó)內(nèi)的研究結(jié)果（男∶女=1．4∶1）較為接近[11-13]，但與國(guó)外報(bào)道的性別比例[男∶女=1∶（2．7～2．9）]存在倒置[6-7]。其原因之一，可能與中國(guó)女性更少使用口服避孕藥及妊娠保健意識(shí)的進(jìn)步有關(guān)；原因之二，可能是單中心回顧性研究帶來(lái)選擇性偏倚。本研究入組的CVST 患者大多數(shù)是經(jīng)基層醫(yī)院的臨床醫(yī)師評(píng)估后，認(rèn)為其高度可能存在易栓傾向[14]，為明確病因推薦其前來(lái)我院血栓與止血門診就診，因男性易栓癥患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)是女性1．4 倍，且血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也比女性高2．7 倍，所以可能導(dǎo)致男性血栓患者的入組比例高于真實(shí)世界。

與既往僅納入初發(fā)型CVST 患者的研究相比[11-13]，本研究首次探討了CVST 患者發(fā)生反復(fù)血栓或其他部位血栓的臨床特征，結(jié)果顯示，62．7%的患者僅發(fā)生過(guò)CVST，33．1%的患者曾經(jīng)歷至少2 次靜脈血栓事件（2 次血栓事件間至少間隔3 個(gè)月），37．3%的患者除CVST 外還發(fā)生過(guò)其他部位的靜脈血栓。本研究發(fā)現(xiàn)，攜帶遺傳性危險(xiǎn)因素的CVST 患者復(fù)發(fā)VTE 風(fēng)險(xiǎn)增加2．278 倍（95% CI 為1．012～5．129），因此在治療血栓過(guò)程中，要將血栓誘因一同篩查并按照檢測(cè)結(jié)果制定個(gè)體化的治療方案，避免發(fā)生血栓復(fù)發(fā)或其他部位同時(shí)再發(fā)血栓。

3.2 中國(guó)CVST患者的危險(xiǎn)因素特征

本研究中，70．3%的患者存在一個(gè)或多個(gè)明確的CVST 危險(xiǎn)因素，其中，遺傳性危險(xiǎn)因素是我國(guó)CVST 患者的主要病因，在53．3%的CVST 患者中檢出了遺傳性危險(xiǎn)因素，明顯高于國(guó)外報(bào)道的22%的遺傳性危險(xiǎn)因素檢出率[6-7]。本研究發(fā)現(xiàn)，遺傳性危險(xiǎn)因素和獲得性危險(xiǎn)因素均為CVST發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致CVST風(fēng)險(xiǎn)增加21．643倍（95% CI 為9．455～49．544）和10．836 倍（95% CI 為4．306～27．270）。男性患者中更常見的血栓危險(xiǎn)因素是抗凝蛋白缺陷癥和抗磷脂綜合征，女性患者中更常見的是抗凝蛋白缺陷癥、妊娠期/產(chǎn)褥期、口服避孕藥和原發(fā)性血小板增多癥。2019 年，北京宣武醫(yī)院對(duì)243 例CVST 患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)女性患者中最常見的獲得性危險(xiǎn)因素是產(chǎn)科因素（19．8%），而男性患者中最常見的危險(xiǎn)因素是高同型半胱氨酸血癥（22．3%）[15]，但該研究并未對(duì)遺傳性因素進(jìn)行分析。本研究中24．4%（11/45）的女性攜帶產(chǎn)科因素，接近既往研究結(jié)果，但本研究中男性高同型半胱氨酸血癥的檢出率約為1．5%（1/66），這可能與北京上海兩地高同型半胱氨酸血癥發(fā)病率有顯著差異有關(guān)[16]。女性妊娠/產(chǎn)褥期高發(fā)CVST的原因可能與妊娠期凝血系統(tǒng)改變、血液動(dòng)力學(xué)改變及大腦靜脈結(jié)構(gòu)和功能的改變有關(guān)[17-18]；而產(chǎn)后出血或補(bǔ)液不當(dāng)導(dǎo)致的脫水使血液濃縮，加上產(chǎn)后臥床休息和坐位母乳喂養(yǎng)引起的靜脈血流緩慢，更容易發(fā)生CVST，因此臨床醫(yī)師對(duì)于女性易栓癥患者應(yīng)提高妊娠/產(chǎn)褥期CVST預(yù)防和管理的意識(shí)。

3.3 遺傳性易栓癥是中國(guó)CVST 患者的主要危險(xiǎn)因素

國(guó)外的大型CVST 病例研究結(jié)果顯示，約22%的CVST 患者攜帶至少一個(gè)遺傳性危險(xiǎn)因素，主要包括凝血因子Ⅴ基因Leiden 突變，凝血酶原基因G20210A 突變和抗凝蛋白缺陷癥[6-7]。既往國(guó)內(nèi)的各項(xiàng)CVST 病例研究由于缺乏完整的遺傳性血栓形成評(píng)估，未明確中國(guó)人群遺傳性易栓癥與CVST發(fā)病間的關(guān)系[15,19]。本研究率先對(duì)CVST 患者進(jìn)行易栓癥基因Panel篩查，在53．4%的CVST 患者中檢出遺傳性血栓危險(xiǎn)因素?？鼓鞍兹毕菔侵袊?guó)人群最主要的遺傳性血栓危險(xiǎn)因素[20-22]，共有46．6%（55/118）的CVST 患者經(jīng)基因檢測(cè)結(jié)合表型檢測(cè)被診斷為抗凝蛋白缺陷癥。檢出率最高的抗凝蛋白基因突變?yōu)镻ROC基因p．192del 突變（15/118），另有3例患者分別檢出PROC基因p．F181V和p．R189W突變，以上突變均為亞洲人群的蛋白C 熱點(diǎn)突變[23-24]。另有6．8%（8/118）的CVST 患者攜帶其他血栓相關(guān)基因突變，其中JAK2基因p．V617F 突變的檢出率最高，有5．1%（6/118）的CVST患者攜帶該突變，而JAK2突變?cè)谖覈?guó)普通人群中的檢出率約為1%[25]。已有研究表明，JAK2基因p．V617F 突變可能促進(jìn)白細(xì)胞和血小板活化，常見于真性紅細(xì)胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥患者，與動(dòng)脈及靜脈血栓栓塞發(fā)生有關(guān)[26]。

本研究中CVST 患者遺傳性危險(xiǎn)因素的檢出率明顯高于此前國(guó)外的2 項(xiàng)CVST 大樣本研究[6-7]，這可能與遺傳性易栓癥的篩查手段不同有關(guān)，國(guó)外研究?jī)H對(duì)凝血因子Ⅴ和凝血酶原進(jìn)行基因檢測(cè)，對(duì)抗凝蛋白僅通過(guò)表型檢測(cè)篩查是否存在缺陷。但抗凝蛋白表型診斷有諸多局限性，當(dāng)患者處于血栓急性期、妊娠/產(chǎn)褥期或口服抗凝藥物期間，會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，且表型檢測(cè)由于方法學(xué)上的局限性，很難反映被檢蛋白的真實(shí)水平[9]，僅依賴實(shí)驗(yàn)室表型檢測(cè)進(jìn)行診斷容易造成漏診。本研究采用的易栓癥基因Panel不受患者生理病理狀態(tài)及藥物的影響，可較為全面、準(zhǔn)確地篩查易栓癥的分子病因，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室表型檢測(cè)，可以有效提高遺傳性易栓癥的檢出率[9]。

綜上所述，我國(guó)的CVST 患者發(fā)病多為中青年時(shí)期，70．3%的患者至少攜帶一個(gè)較明確的血栓危險(xiǎn)因素，遺傳性危險(xiǎn)因素是主要病因，檢出率達(dá)53．3%，明顯高于國(guó)外報(bào)道的22%的遺傳性危險(xiǎn)因素檢出率。攜帶遺傳性危險(xiǎn)因素的患者發(fā)生CVST或反復(fù)靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，而通過(guò)基因檢測(cè)及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)加強(qiáng)血栓危險(xiǎn)因素的早期識(shí)別，針對(duì)CVST 高風(fēng)險(xiǎn)人群做到早預(yù)防、早診斷、早治療，可最大限度地降低CVST的致殘率和病死率。

利益沖突說(shuō)明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準(zhǔn)及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究通過(guò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)2019-54）。本研究納入的所有患者，其本人或家屬均簽署了知情同意書。

作者貢獻(xiàn)/Authors’Contributions

李蕾收集資料，撰寫論文；吳希、戴菁審核并統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，丁秋蘭進(jìn)行研究概念設(shè)計(jì)，武文漫對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容進(jìn)行修訂；王學(xué)鋒指導(dǎo)寫作并行最后審閱和定稿。