中藥復方聯(lián)合西藥治療卒中后認知障礙的Meta分析

尤豐玲,夏高富,劉亞林,蔡 靜

卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是指由腦卒中引起的從輕度認知障礙到癡呆等一系列綜合征[1],主要臨床表現(xiàn)包括記憶力、執(zhí)行力、注意力、視覺空間等能力的減退[2]。PSCI包括了像卒中后認知障礙非癡呆(post-stroke cognitive impairment no dementia,PSCIND)和卒中后癡呆(post-stroke dementia,PSD)等不同程度的認知障礙。近期流行病學研究報道顯示,PSCI發(fā)病率為24.0%～53.4%[3-4],我國發(fā)病率高達53.1%[5]。其中PSD的5年生存率僅為39%[6],發(fā)病率高達11%～42%[7],而PSCIND生存率為75%[6],其發(fā)病率為14%～29%[7]?？梢园l(fā)現(xiàn),卒中后發(fā)生癡呆比未發(fā)生癡呆的死亡率高出1倍,且發(fā)病率也更高。在人們有著極高生存欲望及高生活質量要求的現(xiàn)代社會環(huán)境下,PSCI的高發(fā)病率及高死亡率,不僅增加了腦卒中病人各方面癥狀恢復的難度,也對病人重返家庭和社會存在負面影響,故PSCI的治療成為當今研究熱點。中醫(yī)學將PSCI歸屬于“善忘”“癡”“呆病”等范疇[8]。清代醫(yī)家沈金鰲在《雜病源流犀燭·中風》中提出了“中風后善忘”的觀點[9]。腦卒中發(fā)生后,本就精氣虧虛、腦髓不充,加之病情發(fā)展迅速,未能及時合理用藥,增加了認知障礙的風險,甚至向癡呆發(fā)展。因此,早期及時合理的處理尤為必要。中醫(yī)藥多靶點、多途徑、多成分的優(yōu)勢[10],合理及時地運用中醫(yī)藥治療PSCI往往取得滿意療效。中藥復方聯(lián)合治療不僅提高臨床療效,還能明顯改善神經心理檢測、神經功能評價量表評分水平,具有研究價值。現(xiàn)有文獻對中藥復方治療PSCI缺乏大樣本、多維度的系統(tǒng)評價研究,因此,本研究系統(tǒng)評價中藥復方在PSCI治療方面的臨床應用,采用Meta分析方法對臨床有效率、神經心理檢測量表[簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分、Barthel指數(shù)評定量表(BI)評分、日常生活能力量表(ADL)評分]、神經功能評價量表[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、中國卒中量表(CSS)評分]、不良反應發(fā)生事件進行系統(tǒng)分析,探求治療PSCI的中藥頻率,了解 PSCI的中醫(yī)證候類型分布規(guī)律,為中醫(yī)治療PSCI提供臨床數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs),語種不限。

1.1.2 研究對象

PSCI病人;PSCI診斷標準參考《卒中后認知障礙管理專家共識2021》[11];或認知障礙出現(xiàn)在腦梗死發(fā)生之后,腦梗死診斷標準參考《神經病學》[12];認知障礙診斷標準參考《2019年中國血管性認知障礙診治指南》[13]。確立PSCI為認知損害的證據(jù)(即排除足以解釋認知損害的其他疾病)。病人種族、國家、年齡、性別、受教育程度、就醫(yī)方式等不受限制;療程≥12周。

1.1.3 干預措施

治療組治療措施不限制中藥復方制劑類型(包括湯、顆粒、膠囊、片、丸、散、膏、酊、酒、注射劑等),與西藥聯(lián)用。對照組為指南推薦的治療PSCI的西藥,或安慰劑,或空白。兩組西藥、安慰劑的劑量、劑型和療程保持一致。

1.1.4 結局指標

主要結局指標為臨床有效率,對兩組治療后的中醫(yī)證候積分、神經心理檢測量表(MMSE、MoCA)療效進行比較,將療效分為痊愈、顯效、好轉、無效后計算總有效率。臨床療效=(治療前積分/評分-治療后積分/評分)÷治療前積分/評分×100%,總有效率=(痊愈+顯效+好轉)÷病例總數(shù)×100%。MMSE、MoCA兩者或其中之一。次要結局指標為BI、ADL、NIHSS、CSS任何一項。安全性評價為不良事件發(fā)生情況。

1.2 排除標準

1)既往確診有腦小血管病性認知障礙、額顳葉癡呆、路易體癡呆及阿爾茨海默病等病史;2)既往有精神病史和不能配合神經心理學檢查;3)干預措施夾雜的其他治療手段,如針灸、推拿、氣功、八段錦、太極拳等;4)診斷合并其他疾病;5)關鍵信息缺失或無法有效提取的研究報告;6)重復的研究。

1.3 檢索策略

計算機檢索維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網、PubMed、EMbase、the Cochrane Library數(shù)據(jù)庫及ClinicalTrials.gov臨床研究線上注冊網站,檢索時限自建庫至2021年5月31日的中藥復方治療PSCI的RCT。中文檢索詞:“腦卒中”“中風” “腦梗死”“腦出血”“認知障礙”“血管性癡呆”“中藥”“隨機對照試驗”。英文檢索詞:“stroke”“cognition disorders”“vascular dementia”“post-stroke cognitive impairment”“Chinese traditional medicine”“randomized controlled”。根據(jù)數(shù)據(jù)庫檢索特征進行檢索。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2名研究人員獨立根據(jù)納入與排除標準檢索文獻,并運用NoteExpress 3.3.0軟件對檢索獲得的文獻進行管理、篩查,篩查過程中記錄排除理由。使用Excel表格提取:1)標題、發(fā)表年份、第一作者、中醫(yī)證候類型;2)性別、年齡、樣本量;3)中藥組成、中藥制劑類型、西藥方案、劑量;4)療程;5)結局指標、不良反應及方法學等信息。如有不同意見,將通過討論達成共識或由第三方研究人員判決。

1.5 偏倚風險評價

由2名研究人員獨立按Cochrane Collaboration提供的偏倚風險評價工具[14]進行評價,即評估隨機序列生成及分配隱藏、研究者和受試者的盲法設置、結局盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚等。以“低風險”“高風險” “不清楚”對每個條目作出判定。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用 RevMan 5.3軟件分析數(shù)據(jù)。根據(jù)數(shù)據(jù)類型的不同采用不同模式合并效應量。二分類變量(有效率、不良反應)用相對危險度(RR),連續(xù)性變量(MMSE、MoCA、BI、ADL、NIHSS、CSS)則計算均方差(MD)或標準化均方差(SMD),設95%置信區(qū)間(CI)。如I2≤50%且P>0.1,則異質性可接受,采用固定效應模型分析;如I2>50%且P≤0.1,則可能存在異質性,采用隨機效應模型,并采用敏感性分析盡量找出異質源。對結局指標≥10項的文獻繪制倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程與結果

經檢索共獲得相關文獻590篇。首先運用NoteExpress 3.3.0軟件排除重復文獻147篇。然后根據(jù)制定的納入與排除標準閱讀納入文獻的標題、摘要后初步排除了313篇。最后閱讀全文完成復篩,剔除114篇文獻,其中,診斷不明確剔除50篇,干預措施不符剔除10篇,干預療程不符剔除48篇,結局指標不符剔除5篇,重復發(fā)表剔除1篇,最終共納入16項[15-30]研究。詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果

2.2 文獻基本特征

共納入16項[15-30]研究,均為中文文獻,涉及1 283例研究對象,其中,治療組641例,對照組642例,年齡45～80歲。治療組為中藥復方+西藥+基礎治療,無單獨中藥復方治療方案研究。對照組西藥治療方案(包括劑型、劑量、療程)與治療組均一致,療程12周至6個月,其中以3個月居多。結局指標包含臨床有效率、神經心理檢測量表(MMSE、MoCA、BI、ADL)、神經功能評價量表(NIHSS、CSS)及不良事件發(fā)生,其中提取了8項[16,20,22,24-25,28-30]臨床有效率,13項[15-18,20-26,29-30]MMSE,7項[19,24-28,30]MoCA,4項[19,21,26-27]BI,3項ADL[16,29-30]和CSS[17,26-27],2項[16,21]NIHSS,4項[19-20,25-26]不良事件。根據(jù)結局指標有3項[15,18,23]研究僅僅納入一項相關指標。詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質量評價

本研究納入的16項[15-30]研究中,有11項[15,17,19-20,22-24,26-27,29-30]說明了隨機分組方法,5項[16,18,21,25,28]未具體說明隨機分組方法;分配隱藏情況均未提及;1項[29]研究盲法錯誤,未指出是研究者單盲還是研究對象單盲;1項[26]研究設置了研究者單盲法;1項[26]研究設置了結局評價盲法,余研究未提及結局評價盲法;3項[17,24,28]研究出現(xiàn)病例脫落情況,1項[24]研究詳細說明了病例脫落原因,其余2項[17,28]研究未說明;納入所有研究均無選擇性結局報告;未提及其他偏倚來源。風險評估結果見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險的百分比圖

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率

本研究納入文獻有8項[16,20,22,24-25,28-30]研究報道了臨床有效率,進行I2檢驗(P=0.58,I2=0%),提示異質性可接受,故建立固定效應模型,Meta分析結果顯示,RR=1.41,95%CI(1.29,1.54),P<0.000 01,表明中藥復方聯(lián)合西藥能明顯提高治療PSCI的臨床有效率。詳見圖3。

圖3 兩組治療PSCI臨床有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 MMSE評分

本研究納入文獻有13項[15-18,20-26,29-30]研究報道了MMSE評分改善情況,進行I2檢驗(I2=90%,P<0.000 01),提示存在異質性,故建立隨機效應模型,Meta分析結果顯示,MD=2.30,95%CI(1.37,3.23),P<0.000 01,表明中藥復方聯(lián)合西藥治療PSCI能改善MMSE評分。詳見圖4。各研究間存在異質性,采用敏感性分析找出異質源,對該指標納入的文獻逐一剔除后,I2結果仍>50%,分析結果敏感性較低,結論較為可信。

圖4 兩組治療PSCI的MMSE評分的Meta分析森林圖

2.4.3 MoCA評分

本研究納入文獻有7項[19,24-28,30]研究報道了MoCA評分改善情況,進行I2檢驗(P=0.002,I2=62%),提示存在異質性,故建立隨機效應模型,Meta分析結果顯示,MD=2.54,95%CI(1.73,3.34),P<0.01,表明中藥復方聯(lián)合西藥治療PSCI明顯提高了MoCA評分。采用敏感性分析找出異質源,對該指標納入的文獻逐一剔除,在剔除1篇文獻[24]后,I2=46%,各研究間異質性可接受,再次閱讀該文獻,發(fā)現(xiàn)該研究治療組有3例病人脫落,可能存在偏倚風險。剔除該文獻后重新建立固定效應模型,Meta分析結果顯示,MD=2.70,95%CI(2.21,3.18),P<0.000 01,表明中藥復方聯(lián)合西藥治療PSCI更能提高MoCA評分。詳見圖5。

圖5 兩組治療PSCI的MoCA評分的Meta分析森林圖

2.4.4 BI評分

本研究納入文獻有4項[19,21,26-27]研究報道了BI評分改善情況,進行I2檢驗(P=0.08,I2=55%),提示存在異質性,故建立隨機效應模型,Meta分析結果顯示,MD=11.63,95%CI(8.09,15.17),P<0.01,表明中藥復方聯(lián)合西藥治療PSCI能提高病人BI評分。采用敏感性分析找出異質源,對該指標納入的文獻逐一剔除,在剔除1篇文獻[19]后,I2=0%,各研究間異質性可接受,再次閱讀文獻,考慮可能與平時生活習慣(嗜酒、吸煙)、療程、基礎治療措施等有關。剔除后重新建立固定效應模型,MD=9.76,95%CI(6.42,13.11),P<0.01,表明中藥復方聯(lián)合西藥治療PSCI更能明顯改善病人BI評分。

2.4.5 ADL評分

本研究納入文獻有3項[16,29-30]研究報道了ADL評分改善情況,進行I2檢驗(P<0.01,I2=93%),提示存在異質性,故建立隨機效應模型,Meta分析結果顯示,MD=0.74,95%CI(-0.76,6.42),P=0.80,差異無統(tǒng)計學意義。采用敏感性分析找出異質源,對該指標納入的文獻逐一剔除,在剔除1篇文獻[16]后,I2=0%,各研究間異質性可接受,再次閱讀文獻,發(fā)現(xiàn)該研究的ADL評分越高代表生活能力越強,而報告ADL評分的另外2項[29-30]研究,ADL數(shù)值越低則代表生活能力越強,故存在較大的偏倚。剔除1篇文獻[16]后重新建立固定效應模型,Meta分析結果,MD=-4.39,95%CI(-5.60,-3.18),P<0.01,表明中藥復方聯(lián)合西藥治療PSCI更能改善ADL評分。

2.4.6 NIHSS評分

本研究納入文獻有2項[16,21]研究報道了NIHSS評分改善情況,進行I2檢驗(P=0.35,I2=0%),提示異質性可接受,故建立固定效應模型,Meta分析結果顯示,MD=-1.45,95%CI(-2.04,-0.86),P<0.01,表明中藥復方聯(lián)合西藥治療PSCI更能明顯降低病人NIHSS評分。

2.4.7 CSS評分

本研究納入文獻有3項[17,26-27]研究報道了CSS評分改善情況,進行I2檢驗(P<0.01,I2=94%),提示存在異質性,故建立隨機效應模型,Meta分析結果顯示,MD=-1.19,95%CI(-2.64,0.27),P=0.11,差異無統(tǒng)計學意義,表明中藥復方聯(lián)合西藥治療PSCI與單純西藥治療PSCI改善CSS評分療效相當。采用敏感性分析找出異質源,對該指標納入的文獻逐一剔除后,I2仍>50%,分析結果敏感性較低,結論較為可信。

2.4.8 不良反應發(fā)生情況

本研究納入文獻有4項[19-20,25-26]研究提及了在試驗期間的不良反應,共報道了24例不良事件,治療組和對照組各12例。1項研究報道治療組出現(xiàn)惡心嘔吐1例、皮疹1例,對照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例;1項研究報道治療組出現(xiàn)惡心2例、輕度腹瀉2例、輕度頭暈3例,對照組出現(xiàn)惡心3例、食欲下降3例;1項研究報道治療組出現(xiàn)上腹部不適2例,對照組出現(xiàn)頭脹3例;1項研究報道治療組出現(xiàn)胃部不適、嘈雜感1例,對照組出現(xiàn)輕微口干、尿頻1例。不良反應少,其中未提及不良反應是否由中藥引起,以胃腸道反應、頭暈等癥狀為主,均較輕,未影響試驗進行,各報道之間I2檢驗提示(P=0.96,I2=0%)后建立固定效應模型,Meta分析結果,RR=1.00,95%CI(0.47,2.15),P=1.00,差異無統(tǒng)計學意義,表明中藥復方聯(lián)合西藥治療PSCI不會增加不良事件發(fā)生。

2.5 發(fā)表偏倚

對中藥治療PSCI的MMSE評分進行倒漏斗圖分析,根據(jù)分布不完全對稱且有4項研究重合的結果提示可能存在潛在的發(fā)表偏倚,考慮與治療療程、部分病例脫落、隨機方法未提及、樣本量小等有關。詳見圖6。

圖6 MMSE評分的倒漏斗圖

2.6 治療PSCI的中藥頻率分布

所納入16項[15-30]研究共涉及58味中藥,高頻居前10位的中藥依次為石菖蒲、三七、地龍、川芎、山茱萸、麥冬、冰片、瓜蔞皮、薤白、人參,占比涉及中藥的30.73%。石菖蒲為化痰開竅藥,占比涉及中藥的6.37%,居于首位;其次是活血化瘀藥三七,占比涉及中藥的3.97%;第三是地龍,占比涉及中藥的3.46%,其具有化痰的藥理作用。根據(jù)上述研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)居前3位治療PSCI的中藥均為祛痰化瘀的藥物。詳見表2。

表2 高頻中藥頻率分布

2.7 PSCI的證候類型分布

納入的16項[15-30]研究中,明確中醫(yī)證候分型的文獻相對較少,僅7項[15-16,20-21,24,28-29]涉及研究分型。明確中醫(yī)證候的所有研究中,以痰瘀阻絡樣本量最多,占29.23%,瘀血阻絡為19.21%,髓海不足、痰瘀阻絡為14.61%,氣虛血瘀為12.53%,腎精虧虛、痰濁瘀阻為12.53%,腎精虧虛為11.90%。證候類型分布中56.37%辨證分析提及了痰瘀,而31.74%的辨證分型只提及瘀血,未提及痰。11.90%的證候類型為腎精虧虛,未提及痰瘀,因此,PSCI常見的中醫(yī)證候類型為痰瘀阻絡。詳見表3。

表3 證候類型分布

3 討 論

PSCI發(fā)生的可能機制為腦卒中發(fā)作引起腦血流自動調節(jié)、誘發(fā)炎癥反應、腦組織慢性缺血以及血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)破壞后,誘發(fā)阿爾茨海默病樣病理改變、繼發(fā)性白質變性、繼發(fā)性神經元變化,最終導致認知障礙。研究表明發(fā)生認知障礙的機制中,可能是炎性因子、止血因子和內皮損傷引起血栓形成,促進動脈粥樣硬化的形成,最終導致血管性癡呆(VaD)[31]。血腦屏障是神經單元的重要組成部分,正常情況下,因為血腦屏障的存在,血漿中的物質不能穿透血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)。然而,當腦卒中發(fā)生時,慢性炎癥的發(fā)生使血腦屏障破壞,血液蛋白進入大腦,隨后出現(xiàn)腦水腫和神經元損傷[8],最終導致認知缺陷[32]。根據(jù)大量基礎和臨床研究表明,炎癥反應與心腦血管系統(tǒng)疾病之間有密切相關性[33-34],炎癥反應對神經元有毒性作用。研究發(fā)現(xiàn)抑制中樞神經系統(tǒng)炎癥可保護腦組織及改善神經損傷[35-36]。PSCI是腦卒中發(fā)生后的重要并發(fā)癥之一,既包括腦卒中,又包括了認知障礙。治療根據(jù)《卒中后認知障礙管理專家共識2021》推薦[11],但由于其藥物使用療程長,也同時會產生各種不良反應,進而容易引起一系列的并發(fā)癥。中藥因其治療的多靶點、療效佳以及毒副作用較小而備受關注,因此,早期運用安全有效的中藥進行干預治療,對于延緩和改善PSCI病情發(fā)展顯得尤為重要。

中醫(yī)學認為“痰瘀阻絡,清竅失養(yǎng)”是PSCI基本病機,中風發(fā)作后導致瘀血痰濁結聚,閉阻腦絡,腦失所養(yǎng),神機失用,發(fā)為本病。其病理產物主要涉及痰瘀,因此,治法以“化痰開竅、活血化瘀”為主[37]。許多研究表明活血化瘀類中藥具有改善血液流變學,保護血管內皮功能,調控炎癥反應及氧化應激反應[38],具有抗炎、抗感染的作用[39]。活血化瘀藥物能夠通過減輕炎癥反應減少腦組織損傷,延緩病勢的發(fā)展,改善預后[40]。中風后痰濁的結聚,可能誘發(fā)炎癥反應,引起神經細胞的損傷。因此,化痰藥發(fā)揮抑制細胞凋亡、抑制氧化應激的作用來保護神經細胞[41]。韋輝燕等[42]運用息風化痰通絡湯,有效減輕炎癥反應,改善神經功能。由上述可知,活血化瘀、化痰類中藥能夠有效促進腦神經損害的恢復及保護神經細胞。根據(jù)本研究結果得出中藥聯(lián)合西藥治療PSCI取得肯定的療效,發(fā)現(xiàn)治療PSCI的中藥大多數(shù)屬于祛痰化瘀藥物,本研究結論進一步為臨床上運用祛痰化瘀藥物治療PSCI提供了循證數(shù)據(jù)支持。

3.1 療效

本研究系統(tǒng)分析了中藥復方治療PSCI的臨床應用價值,以期為中藥復方治療PSCI臨床用藥提供循證醫(yī)學數(shù)據(jù)支持,對納入研究進行Meta分析后得出:1)加入中藥復方治療PSCI能明顯提高受試者的臨床有效率,提示中藥復方聯(lián)合西藥能夠顯著改善PSCI病人的臨床癥狀,證實了中藥治療PSCI的臨床應用價值。2)中藥復方聯(lián)合治療PSCI均明顯提高MMSE、MoCA、BI和降低ADL、NIHSS的評分值,表明中藥復方聯(lián)合西藥合理及時地運用比單獨使用西藥更能讓認知、日常生活能力、神經功能等癥狀得到明顯改善,延緩病情的發(fā)展及腦神經的損傷。

3.2 安全性

評價安全性的結局指標是衡量干預措施能否用于臨床實施的關鍵,同時也與藥物經濟學密切相關[43]。本研究文獻有4項[19-20,25-26]研究報道了試驗研究中的不良事件,共報道了24例不良事件,其中治療組和對照組均為12例。不良反應少,其中未提及不良反應是由中藥引起,以胃腸道反應、頭暈等癥狀為主,均較輕,未影響試驗進行,未見嚴重的不良事件,根據(jù)結論可推斷出中藥復方治療PSCI具有較好的安全性。

3.3 中藥頻率分布

根據(jù)納入研究數(shù)據(jù)分析得出治療PSCI頻率最高的前10位中藥依次為石菖蒲、三七、地龍、川芎、山茱萸、麥冬、冰片、瓜蔞皮、薤白、人參。從中藥頻率分布看,研究中大多數(shù)中藥為化痰開竅、活血化瘀之品,其中石菖蒲具有抗炎、抗菌、調節(jié)血脂等廣泛的藥理作用[44],其揮發(fā)油中α-細辛醚、β-細辛醚能減少炎性因子生成并抑制小膠質細胞激活,使動物的學習、記憶、行為等能力得以改善[45-47]。三七的藥理機制包括抑制炎癥反應、保護血腦屏障以及修復神經血管單元等[48]。三七改善認知功能是因其主要成分三七總皂苷的藥理作用:有效減輕腦梗死后再灌注損傷,降低炎癥水平,保護神經元[49]。地龍具有抗炎鎮(zhèn)痛、化痰止咳、提高免疫力、抗血栓、降壓、促進傷口愈合等藥理作用[50],地龍活性蛋白可以改善缺血再灌注損傷[51]。川芎對神經系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)等多個系統(tǒng)都具有藥理活性作用,川芎發(fā)揮油改善認知障礙的可能機制是通過抑制腦內炎癥反應、改善血流病變、改善神經元損傷等有關[52]。山茱萸治療心腦血管疾病、腫瘤疾病、消化及內分泌疾病中均能常常看到,是緣于其具有多靶點的藥理作用[53],這也是山茱萸不作為活血化瘀化痰藥物在此仍屬于頻率分布居前10位藥物之一。麥冬中甾體類皂苷等活性部位主要通過抗氧化、促進星形膠質細胞增殖等機制發(fā)揮保護神經細胞的作用[54]。Kong等[55]研究發(fā)現(xiàn)冰片在腦缺血后抑制了腦內炎癥反應,炎性因子減少,改善腦損害。瓜蔞皮具有改善心血管系統(tǒng)、抗炎等藥理作用[56]。根據(jù)薤白藥理作用,考慮其主要也是通過抑制炎性機制來保護腦組織[57]。人參具有大補元氣的功效,作為居前10位藥物中最后一味,與上述9味藥理作用不同,人參不是通過抑制炎性反應機制保護神經元、改善認知障礙來治療PSCI,其可能主要通過促進乙酰膽堿合成和釋放、腦內物質代謝及神經細胞發(fā)育機制,增強了學習、記憶能力[58]。上述藥物大都具有抗炎、保護神經元等藥理作用。總之,采用化痰開竅、活血化瘀的中藥治療PSCI主要是通過抑制炎癥反應、保護神經元等改善認知障礙。

3.4 證候類型分布

本研究納入的16項研究中,明確中醫(yī)證候分型的文獻相對較少,僅7項研究涉及。證候分型例數(shù)占比居前3位中以痰瘀阻絡最多,占29.23%;其次為瘀血阻絡,占19.21%;髓海不足、痰瘀阻絡占14.61%,證候類型分布研究中基本與痰瘀阻絡相關。PSCI病位在腦,腦為元神之府,神明為用,明確指出了腦與神志活動有關。中風后痰濁瘀血結聚,閉阻腦絡,腦失所養(yǎng),神機失用,發(fā)為呆病。古代醫(yī)家對痰瘀與呆證的關系早有認識,《傷寒論·辨陽明病脈證并治法》記載:“所以然者,本久有瘀血,故令喜忘”[59]。再有《石室秘錄·禾病》曰:“痰勢最盛,呆氣最深[60]?！闭J為瘀血、痰濁阻竅致使呆病。由此,考慮PSCI基本病機為“痰瘀阻絡,清竅失養(yǎng)”,治法當以“化痰開竅,活血化瘀”為主。

3.5 局限性

本研究的局限性有:1)納入文獻方法學質量具有一定的偏差,存在一定的偏倚風險;2)所納入的文獻較少,且納入文獻均為中文文獻,未入選英文文獻,可能存在遺漏的相關文獻,且納入文獻樣本量較小,結果可靠性有限;3)納入的結局指標繁雜,缺少統(tǒng)一的結局指標選擇和測量時點,某些結局指標僅有1項研究選擇納入;4)中醫(yī)辨證分型文獻較少,缺乏中醫(yī)證候特色結局指標納入,如只有5項[21,23-24,28-29]研究關注了中醫(yī)證候積分變化;5)16項研究療程間存在明顯不一致性,合并分析可能會增加研究結果的異質性,同時研究缺乏對病人用藥結束后的隨訪。因此,在未來的研究中建議:1)提高方法學質量,嚴格執(zhí)行隨機分配,統(tǒng)一干預療程時間;2)擴大樣本量,細化文獻分類,多中心實施盲法,統(tǒng)一有效結局指標的選擇,完善中醫(yī)證候辨證分型及中醫(yī)證候特色結局指標的納入,降低總體偏倚風險。

綜上所述,中藥復方聯(lián)合西藥治療PSCI療效肯定,改善MMSE、MoCA、BI、ADL、NIHSS、CSS指標均具有一定優(yōu)勢,同時其不良反應少,癥狀較輕,安全性較好。中藥頻率最高的前10位藥依次為石菖蒲、三七、地龍、川芎、山茱萸、麥冬、冰片、瓜蔞皮、薤白、人參,大多數(shù)中藥為化痰開竅、活血化瘀之品,因此,可采用化痰開竅、活血化瘀的中藥治療PSCI。中醫(yī)證候類型基本與痰瘀阻絡相關,提示治療PSCI 可采用化痰開竅、活血化瘀為治法。本Meta分析發(fā)現(xiàn):中藥復方聯(lián)合西藥治療PSCI能夠提高病人的臨床有效率,療效肯定,且得到常見中醫(yī)證候類型及使用頻率較高的藥物,為中藥治療PSCI提供了更多循證依據(jù),更好地服務于臨床用藥。由于本研究納入的樣本量結局指標、方法學質量等受到限制,仍需更多大樣本、高質量的研究來完善驗證此結論。