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    特應(yīng)性皮炎皮脂腺脂質(zhì)組學(xué)特征

    2023-11-24 05:49:04尹慧彬李巍
    關(guān)鍵詞:功能

    尹慧彬,李巍

    作者單位:200040 上海,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科

    1 背景

    皮膚脂質(zhì)是皮膚屏障的重要組成部分,主要由角質(zhì)形成細(xì)胞和皮脂腺產(chǎn)生[1]。以往關(guān)于特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)屏障功能障礙的研究主要集中在角質(zhì)形成細(xì)胞來(lái)源的脂質(zhì)上,而皮脂腺來(lái)源脂質(zhì)在AD中的作用長(zhǎng)期以來(lái)未得到充分認(rèn)識(shí)[2]。本研究目的在于從組學(xué)層面進(jìn)一步揭示AD患者皮脂腺脂質(zhì)的成分特征,明確存在皮脂腺功能失調(diào)可能是AD發(fā)病機(jī)制之一。

    2 方法

    (1)采用Delfin Sebum儀器測(cè)定AD患者皮膚表面皮脂分泌量。(2)通過(guò)液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(liquid chromatography tandem-mass spectrometry,LC-MS/MS)分析,采用多變量數(shù)據(jù)分析,探討脂質(zhì)組、臨床特征和皮脂腺相關(guān)分子之間的關(guān)系。(3)整理分析轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù),揭示AD患者皮脂差異特征可能與脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的改變密切相關(guān)。

    3 結(jié)果

    (1)AD患者皮脂分泌能力減弱,皮脂分泌量與皮膚生理指標(biāo)及疾病嚴(yán)重度存在顯著相關(guān)性

    與健康對(duì)照相比,無(wú)論是皮損處或是非皮損處,AD患者皮脂分泌量均明顯減少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。皮脂分泌量與經(jīng)皮水丟失(TEWL)及AD疾病嚴(yán)重程度SCORAD呈負(fù)相關(guān),與皮膚含水量呈正相關(guān)(圖1)。

    圖1 AD患者皮脂分泌能力及其與皮膚生理指標(biāo)和疾病嚴(yán)重度的相關(guān)性

    (2)皮脂腺脂質(zhì)組特征在AD及正常健康人群間存在顯著差異

    與健康對(duì)照組比較,AD患者存在約50種差異性脂質(zhì),主要以甘油糖脂(GL)、甘油磷脂(GP)兩大類為主;從亞類水平分析,在GP中,磷脂酰膽堿(PC)共有六種,并且均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。在不同的脂質(zhì)亞類中,甘油三酯(TG)只在AD患者中降低,并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。對(duì)差異脂質(zhì)進(jìn)行聚類分析,同一組別中同一亞類的脂質(zhì)變化高度一致,同一亞類的脂質(zhì)差異呈正相關(guān),說(shuō)明AD患者脂質(zhì)組中,脂質(zhì)亞類水平已呈現(xiàn)相同趨勢(shì)。對(duì)差異脂質(zhì)進(jìn)行富集分析,結(jié)果顯示異常通路主要集中在脂質(zhì)相關(guān)功能,如脂質(zhì)儲(chǔ)存、脂滴等,高度提示脂質(zhì)功能異常可能參與了AD的發(fā)病機(jī)制(圖2)。

    圖2 AD患者與正常人群皮脂腺脂質(zhì)組學(xué)分析

    (3)AD人群脂質(zhì)組中脂質(zhì)主成分?jǐn)?shù)據(jù)(PC1)與多項(xiàng)臨床指標(biāo)及環(huán)境因素存在明確相關(guān)

    利用PC1成分表征各組特征,分別與各臨床指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),AD患者脂質(zhì)組PC1與正常人存在顯著不同;PC1特征值與疾病嚴(yán)重程度SCORAD評(píng)分呈現(xiàn)正相關(guān);多項(xiàng)臨床指標(biāo)(如皮膚干燥、瘙癢、起病年齡、特應(yīng)性家族史)中脂質(zhì)組PC1主成分在兩組間均存在顯著區(qū)別(圖3)。

    圖3 AD人群脂質(zhì)PC1與多項(xiàng)臨床指標(biāo)及環(huán)境因素存在相關(guān)性

    (4)脂質(zhì)代謝基因與皮膚屏障功能及免疫反應(yīng)基因存在密切相關(guān)

    通過(guò)重新整合分析既往RNA-seq數(shù)據(jù)[3-4],結(jié)果發(fā)現(xiàn):AD的上調(diào)基因主要集中在炎癥及免疫反應(yīng)的功能,而下調(diào)基因則顯著富集在脂質(zhì)代謝相關(guān)功能。大多數(shù)參與不飽和脂肪酸生物合成的酶編碼基因也富集在功能下調(diào)的區(qū)域。分析計(jì)算TH2、TH17/TH22、EDC的富集評(píng)分與脂質(zhì)代謝相關(guān)基因DEGs之間的相關(guān)性,4個(gè)TH2、28個(gè)TH17/TH22、16個(gè)EDC基因與脂質(zhì)代謝相關(guān)基因高度相關(guān)。并且多種脂代謝相關(guān)基因,如脂質(zhì)合成酶及代謝酶與屏障功能呈正相關(guān),與AD皮膚炎癥特征呈負(fù)相關(guān)(圖4)。

    圖4 脂質(zhì)代謝基因與炎癥和屏障功能相關(guān)基因存在高度相關(guān)

    (5)毛囊內(nèi)根鞘(IRS)細(xì)胞及皮脂腺細(xì)胞參與AD異常皮脂腺脂質(zhì)形成

    單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)分析結(jié)果提示多種脂代謝基因在IRS和皮脂腺細(xì)胞(IRS-皮脂腺細(xì)胞)的組合細(xì)胞群中高度表達(dá)。以上結(jié)果表明IRS-皮脂腺細(xì)胞可能通過(guò)改變編碼脂質(zhì)合成和代謝相關(guān)酶的基因表達(dá),參與了AD的皮脂腺脂質(zhì)失調(diào)(圖5)。

    圖5 毛囊內(nèi)根鞘(IRS)細(xì)胞及皮脂腺細(xì)胞參與AD異常皮脂腺脂質(zhì)形成

    4 結(jié)論

    AD患者皮脂腺脂質(zhì)分泌量較健康人群明顯減少,并與皮膚屏障功能障礙呈正相關(guān),脂質(zhì)組學(xué)技術(shù)進(jìn)一步揭示了AD患者皮脂腺脂質(zhì)的組成特征以及與正常人群的差異,首次從組學(xué)層面揭示了皮脂腺功能失調(diào)可能參與AD發(fā)病機(jī)制,奠定了皮脂腺脂質(zhì)在AD致病機(jī)制中的重要地位。

    5 討論

    皮脂腺來(lái)源脂質(zhì)在AD中發(fā)揮的作用還未予充分認(rèn)識(shí)。部分研究提示,皮脂除了維持屏障功能外,還具有抗菌、運(yùn)輸生物素,并產(chǎn)生抗氧化劑,如輔酶Q10和維生素E10等[2]。此外,皮脂腺還可通過(guò)分泌脂質(zhì)調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng),影響巨噬細(xì)胞的極化和激活[5]。在本研究中,進(jìn)一步證實(shí)了AD患者皮脂生成減少,皮脂腺脂質(zhì)組學(xué)在AD患者及健康人群之間存在顯著表征差異。AD患者PC1評(píng)分作為脂質(zhì)組的主要特征,與SCORAD評(píng)分呈正相關(guān),且與多種不同臨床特征在不同組間存在顯著性差異,提示AD患者的脂質(zhì)組特征是影響疾病嚴(yán)重程度與表現(xiàn)的重要因素。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析,AD中脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)異常與皮膚炎癥和屏障功能障礙相關(guān)。以上研究結(jié)果均提示皮脂腺功能障礙可能是AD的發(fā)病機(jī)制之一??紤]到皮脂腺在皮膚局部?jī)?nèi)分泌功能中的核心作用,因此,皮脂腺結(jié)構(gòu)及皮脂功能的改變?cè)贏D致病機(jī)制中具體扮演何種角色,發(fā)揮怎樣作用更待后續(xù)研究進(jìn)一步探索與討論。

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