托法替布治療骨結(jié)節(jié)病一例報(bào)告

周麗玲，王敏，沈桂芬

作者單位：430030 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(周麗玲、沈桂芬)；430030 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院放射科(王敏)

結(jié)節(jié)病是以非干酪樣壞死性上皮樣細(xì)胞肉芽腫為病理特征的系統(tǒng)性疾病[1]，以中青年發(fā)病為主，全球發(fā)病率約為2～160/10萬(wàn)[2]，我國(guó)發(fā)病率尚不清楚。結(jié)節(jié)病可累及全身各個(gè)組織器官，90%以上患者會(huì)出現(xiàn)肺及縱隔淋巴結(jié)受累，30%～50%的患者出現(xiàn)胸外受累，包括眼、皮膚、肝、脾、淋巴結(jié)、唾液腺、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉骨骼等，其中骨結(jié)節(jié)病非常罕見(jiàn)，在結(jié)節(jié)病中的發(fā)生率小于5%[3]?，F(xiàn)報(bào)道一例以骨結(jié)節(jié)病為首發(fā)表現(xiàn)的罕見(jiàn)病例，在國(guó)內(nèi)首次應(yīng)用Janus激酶(janus kinase，JAK)抑制劑并有效治療該復(fù)發(fā)性骨結(jié)節(jié)病患者，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)骨結(jié)節(jié)病的認(rèn)識(shí)。

1 病歷摘要

患者，男，37歲，2019年5月因“左手指包塊1年余”就診于本院。患者2018年4月左手第3、4指無(wú)明顯誘因出現(xiàn)指端無(wú)痛性包塊，質(zhì)軟，不伴有關(guān)節(jié)活動(dòng)受限及感覺(jué)障礙。2018年12月于外院行左手第3、4指包塊切除，組織病理示慢性非特異性肉芽腫。2019年3月患者左手第4指包塊復(fù)發(fā)，伴左手第1指新發(fā)無(wú)痛性腫脹，無(wú)明顯發(fā)熱、咳嗽、咳痰等癥狀，為進(jìn)一步診治來(lái)本院。體格查體：左手第1指腫脹伴甲板開裂、第4指指端包塊伴局部皮膚損害(圖1A、B)。既往史無(wú)特殊。

圖1 臨床表現(xiàn)A. 左手第1指腫脹伴甲板開裂；B. 左手第4指包塊伴皮膚損傷；C.托法替布治療后手部癥狀明顯緩解

輔助檢查：X 線片示左手第1遠(yuǎn)節(jié)指骨及第3、4中節(jié)指骨局部骨質(zhì)侵蝕破壞，周圍軟組織腫脹、密度增高(圖2A)。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示左手第1近、遠(yuǎn)節(jié)指骨，第3、4中節(jié)指骨，第5近節(jié)指骨局部骨質(zhì)破壞，周圍軟組織腫脹，可見(jiàn)結(jié)節(jié)狀長(zhǎng)T2信號(hào)，左側(cè)拇長(zhǎng)屈肌腱、第5指淺/深屈肌腱水腫(圖2B)，影像醫(yī)生報(bào)告考慮甲狀旁腺功能亢進(jìn)所致，痛風(fēng)不除外。通過(guò)進(jìn)一步檢查，患者血清甲狀旁腺素水平正常，血清鈣未見(jiàn)升高，不支持甲狀旁腺功能亢進(jìn)所致溶骨改變；血尿酸水平正常，既往無(wú)急性痛風(fēng)發(fā)作典型表現(xiàn)，暫不考慮為痛風(fēng)石所致手指骨質(zhì)破壞。血常規(guī)、肝腎功能、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)和血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotension converting enzyme，ACE)未見(jiàn)明顯異常。免疫指標(biāo)示抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)、類風(fēng)濕因子、抗dsDNA 抗體(anti-double stranded DNA antibody)、抗核抗體及免疫球蛋白IgG亞型4均陰性，補(bǔ)體 C3 及補(bǔ)體 C4正常。2019年6月11日行左手第1、3、4、5指骨病灶清除術(shù)及拇指克氏針內(nèi)固定術(shù)，病灶組織結(jié)核分枝桿菌基因檢測(cè)陰性，排除結(jié)核感染所致肉芽腫；組織活檢病理提示非干酪樣壞死性上皮樣細(xì)胞肉芽腫(圖3)，不支持腫瘤診斷。胸部高分辨率CT(HRCT)示雙側(cè)肺野多發(fā)彌漫性小結(jié)節(jié)影，伴有雙側(cè)肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大(圖2C)。纖維支氣管鏡檢查未見(jiàn)特異性改變，支氣管肺泡灌洗液抗酸染色及結(jié)核Gene-Xpert、細(xì)菌涂片及培養(yǎng)、真菌涂片及培養(yǎng)均陰性。18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT)顯示雙肺彌漫性分布小結(jié)節(jié)，代謝增高；全身多發(fā)腫大淋巴結(jié)，代謝增高；左側(cè)多個(gè)指骨骨質(zhì)破壞，代謝增高(圖4)。

圖4 18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描A. 雙肺彌漫性分布微小結(jié)節(jié)，代謝增高；左側(cè)頸部Ib區(qū)、左側(cè)頸后區(qū)、雙側(cè)鎖骨上區(qū)、縱隔及雙肺門、左側(cè)腋窩、右側(cè)腹股溝等多發(fā)腫大淋巴結(jié)，代謝增高；B. 左手多個(gè)指骨骨質(zhì)破壞，代謝增高

診斷及治療：結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及骨活檢病理，排除甲狀旁腺功能亢進(jìn)、痛風(fēng)、結(jié)締組織病、腫瘤及感染性疾病等，確診為結(jié)節(jié)病。予以潑尼松(40 mg/d)、來(lái)氟米特(20 mg/d)及羥氯喹(0.4 g/d)治療，激素逐漸減量至5 mg/d并維持。2020年5月復(fù)查胸部HRCT示肺部病變較前有所改善(圖2D)，手指腫脹較前緩解。此時(shí)患者主動(dòng)追加病史，與手指包塊同期曾出現(xiàn)胸前紋身皮膚多發(fā)結(jié)節(jié)，因無(wú)痛未行特殊處理，經(jīng)上述治療后，紋身處皮膚結(jié)節(jié)較前明顯縮小。結(jié)合患者病史及臨床療效，回顧性診斷該皮膚異常為紋身結(jié)節(jié)病。2020年11月，患者左手第4指包塊復(fù)發(fā)，在患者充分知情及理解的前提下，調(diào)整治療方案為托法替布5 mg/d、強(qiáng)的松 5 mg/d、阿侖膦酸鈉片 70 mg/周，患者定期門診隨訪，藥物耐受良好，報(bào)告左手第4指腫脹緩解(圖1C)，目前病情控制穩(wěn)定。

2 討論

結(jié)節(jié)病發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為遺傳易感個(gè)體接觸了環(huán)境中的病原體、有機(jī)粉塵、或金屬粉塵等抗原，誘發(fā)過(guò)度的肉芽腫反應(yīng)，是結(jié)節(jié)病的可能發(fā)病機(jī)制[3]；其中免疫反應(yīng)深度參與：抗原提呈細(xì)胞將抗原呈遞給CD4+T淋巴細(xì)胞，激活機(jī)體免疫反應(yīng)，進(jìn)而形成肉芽腫[4]。本案例除肺、淋巴結(jié)、骨骼受累之外，回顧性診斷該患者合并紋身結(jié)節(jié)病。紋身結(jié)節(jié)病一般表現(xiàn)為無(wú)癥狀的隆起或丘疹，皮膚病變局限于紋身處，其他皮膚很少有病變，70%的紋身結(jié)節(jié)病伴有多器官組織受累[5]。目前世界范圍內(nèi)未見(jiàn)紋身結(jié)節(jié)病與骨結(jié)節(jié)病并存的報(bào)道。本病例缺少啟動(dòng)治療前皮膚活檢病理，未能與紋身墨水顆粒引起的異物肉芽腫相鑒別，但考慮到異物肉芽腫反應(yīng)僅累及局部，不符合該患者全身多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，故排除異物肉芽腫可能。

診斷結(jié)節(jié)病的關(guān)鍵是病理提示非干酪樣壞死性上皮樣細(xì)胞肉芽腫，并排除其他可能導(dǎo)致肉芽腫形成的疾病。然而，結(jié)節(jié)病累及部位及疾病活動(dòng)性的評(píng)估仍然是挑戰(zhàn)。對(duì)于骨結(jié)節(jié)病的檢出，放射線、MRI、18F-FDG PET/CT等影像學(xué)手段具有重要價(jià)值。骨結(jié)節(jié)病的影像學(xué)表現(xiàn)常為骨質(zhì)溶解、囊樣改變、網(wǎng)格樣改變或沖鑿樣骨損害。在MRI上，骨結(jié)節(jié)病通常表現(xiàn)為T1加權(quán)像(T1 weighted imaging，T1WI)低信號(hào)及T2加權(quán)像(T2 weighted imaging，T2WI)高信號(hào)，可顯示骨髓及周圍軟組織炎性信號(hào)[6]。在本病例中，MRI檢出了一處X線不可見(jiàn)的小指近節(jié)指骨病變，證實(shí)放射線對(duì)于骨結(jié)節(jié)病檢測(cè)的敏感性不足。目前，18F-FDG PET/CT越來(lái)越多地應(yīng)用于結(jié)節(jié)病的系統(tǒng)性評(píng)估，因結(jié)節(jié)病活動(dòng)期炎性細(xì)胞代謝活躍，病灶FDG的攝取率較正常組織明顯升高，在圖像上呈現(xiàn)為濃聚點(diǎn)，并可用最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)進(jìn)行量化。相比于傳統(tǒng)影像學(xué)方法，18F-FDG PET/CT對(duì)結(jié)節(jié)病的檢出更具優(yōu)勢(shì)，可一次完成全身掃描，對(duì)全身病灶進(jìn)行準(zhǔn)確的定位并量化疾病活動(dòng)性[7]，可明顯提高骨結(jié)節(jié)病的檢出率[8-9]。在本病例中，相較于手部X線及肺部CT等局部影像學(xué)檢查，18F-FDG PET/CT更系統(tǒng)地檢出了該患者結(jié)節(jié)病全身累及部位：雙肺、全身多個(gè)淋巴結(jié)以及左手多個(gè)指骨受累。既往認(rèn)為手足骨是骨結(jié)節(jié)病最常累及的部位[10]，但近年多項(xiàng)研究應(yīng)用18F-FDG PET/CT發(fā)現(xiàn)超過(guò)80%的骨結(jié)節(jié)病患者有中軸骨受累，附肢骨受累相對(duì)少見(jiàn)且常伴發(fā)于中軸骨受累[8-9，11-14]。綜上，若條件允許，建議結(jié)節(jié)病患者使用18F-FDG PET/CT進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)估，以助于盡早發(fā)現(xiàn)骨結(jié)節(jié)病及其他臟器損害。此外，臨床上骨結(jié)節(jié)病需與一些可造成骨損害的疾病相鑒別：(1)惡性腫瘤，如轉(zhuǎn)移瘤、骨髓瘤或淋巴瘤；(2)感染，如骨結(jié)核；(3)代謝性骨疾病，如Paget病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等[15]。必要時(shí)可對(duì)影像學(xué)異常部位進(jìn)行骨或骨髓活檢，完善組織病理學(xué)檢測(cè)、組織病原學(xué)檢測(cè)，結(jié)合相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行鑒別診斷。

多數(shù)結(jié)節(jié)病患者可自發(fā)緩解，但骨骼受累常提示結(jié)節(jié)病多器官受累或活動(dòng)性較高，因此建議對(duì)骨結(jié)節(jié)病進(jìn)行積極治療[16]。骨結(jié)節(jié)病的治療尚無(wú)共識(shí)，多數(shù)患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，對(duì)于激素逐漸減量或停藥后不能維持緩解的患者可加用改善病情抗風(fēng)濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)[14，17]。也有報(bào)道單用非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)成功改善了一例骨結(jié)節(jié)病患者的疼痛癥狀及影像學(xué)異常[18]。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)在結(jié)節(jié)病肉芽腫的形成中起關(guān)鍵作用，是潛在的治療靶點(diǎn)，國(guó)外已有多例應(yīng)用TNFα抑制劑治療對(duì)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑反應(yīng)不佳的難治性骨結(jié)節(jié)病的個(gè)案報(bào)告[13，19-21]。托法替布可抑制依賴JAK的多條炎癥通路，越來(lái)越多地應(yīng)用于治療風(fēng)濕免疫性疾病，近年發(fā)現(xiàn)JAK-STAT(signal transducer and activator of transcription)通路激活參與結(jié)節(jié)病的發(fā)病機(jī)制[22]，提示JAK抑制劑可作為治療結(jié)節(jié)病的候選藥物，國(guó)外已報(bào)道一例多器官受累(肺、淋巴結(jié)、皮膚和骨骼)的結(jié)節(jié)病經(jīng)托法替布治療后緩解[23]。本例患者在激素聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療過(guò)程中出現(xiàn)骨結(jié)節(jié)病復(fù)發(fā)，選用托法替布并有效地控制了患者病情，為JAK抑制劑治療骨結(jié)節(jié)病的安全性及有效性提供了依據(jù)。

結(jié)節(jié)病可累及全身多個(gè)器官組織，其中骨結(jié)節(jié)病非常罕見(jiàn)，更鮮少作為結(jié)節(jié)病的首發(fā)表現(xiàn)，因其臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性，使得臨床醫(yī)生難以迅速做出判斷，本病例有助于提高臨床醫(yī)生對(duì)骨結(jié)節(jié)病的認(rèn)識(shí)。此為國(guó)內(nèi)首個(gè)報(bào)道的托法替布有效治療骨結(jié)節(jié)病的病例，為其治療提供了新思路。