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    尼達(dá)尼布治療系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病:SENSCIS研究中國(guó)亞組分析

    2023-11-24 05:49:04周佳鑫徐東鄒和建姜振宇劉毅肖衛(wèi)國(guó)鄭毅程永靜徐建華宋成園田疆曾小峰
    關(guān)鍵詞:研究

    周佳鑫,徐東,鄒和建,姜振宇,劉毅,肖衛(wèi)國(guó),鄭毅,程永靜,徐建華,宋成園,田疆,曾小峰

    作者單位:100730 北京,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,疑難重癥及罕見(jiàn)病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(周佳鑫、徐東、曾小峰);200040 上海,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(鄒和建);130021 長(zhǎng)春,吉林大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(姜振宇);610041 成都,四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(劉毅);110001 沈陽(yáng),中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(肖衛(wèi)國(guó));100020 北京,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(鄭毅);100730 北京,北京醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心(程永靜);230022合肥,安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(徐建華);200040 上海,勃林格殷格翰(中國(guó))投資有限公司(宋成園、田疆)

    系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)是一種罕見(jiàn)的自身免疫性疾病,以免疫系統(tǒng)紊亂、血管損傷,以及細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度合成導(dǎo)致的皮膚及多個(gè)內(nèi)臟器官漸進(jìn)性纖維化為特征性表現(xiàn)[1]。間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease,ILD)是SSc的常見(jiàn)臨床表現(xiàn),也是導(dǎo)致SSc患者死亡的重要原因之一。SSc相關(guān)ILD(SSc-ILD)病因較為復(fù)雜,其發(fā)病過(guò)程涉及炎癥、肺泡上皮細(xì)胞損傷及肺間質(zhì)纖維化[1-2]。中國(guó)人群SSc患病率為0.01%[3]。有研究顯示,74%~85.5%的SSc患者合并ILD[4-5]。

    尼達(dá)尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑,通過(guò)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體,抑制肺組織纖維化[6]。在全球32個(gè)國(guó)家進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期SENSCIS研究評(píng)估了尼達(dá)尼布治療SSc-ILD患者的有效性及安全性[7]。結(jié)果顯示在整體人群中,與安慰劑組相比,尼達(dá)尼布組患者52周時(shí)用力肺活量(forced vital capacity,F(xiàn)VC)下降率顯著減緩[分別為-52.4 mL/年和-93.3 mL/年,差值41.0 mL/年,95%置信區(qū)間(CI,2.9,79.0)],腹瀉為最常見(jiàn)的不良事件[7]。

    本文進(jìn)一步分析SENSCIS研究中,尼達(dá)尼布治療中國(guó)SSc-ILD患者的有效性與安全性,以期為中國(guó)醫(yī)生提供臨床實(shí)踐參考依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 研究設(shè)計(jì)及患者入組

    SENSCIS研究為一項(xiàng)多國(guó)家、多中心、前瞻性、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究。全球共32個(gè)國(guó)家、194個(gè)研究中心參與并入組SSc-ILD患者,包括9個(gè)中國(guó)研究中心?;颊咭?∶1的比例隨機(jī)接受尼達(dá)尼布(口服150 mg/次,一日兩次)或安慰劑治療,治療持續(xù)時(shí)間至少52周,最長(zhǎng)為100周。在治療完成后,繼續(xù)隨訪患者28 d(圖1)。

    圖1 SENSCIS研究中國(guó)亞組分析研究設(shè)計(jì)Fig 1 Study design of the SENSCIS trialV:訪視;星號(hào)表示研究過(guò)程中實(shí)驗(yàn)室安全訪視

    中國(guó)患者納入時(shí)間為2017年3月至2018年12月。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)入組以及開始任何研究相關(guān)程序之前,簽署符合人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范指南和當(dāng)?shù)胤傻闹橥鈺?2)簽署知情同意書時(shí)患者年齡≥18歲;(3)患者必須符合2013年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)[8];(4)在訪視1前≤7年首次出現(xiàn)非雷諾癥狀;(5)SSc-ILD的類型必須在訪視1前12個(gè)月內(nèi)進(jìn)行肺部高分辨率CT(high resolution computed tomography,HRCT)檢查,且顯示肺纖維化改變范圍≥10%;(6)訪視2時(shí)FVC≥40%正常預(yù)計(jì)值;(7)訪視2時(shí)肺一氧化碳彌散功能(diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide,DLCO)占預(yù)計(jì)值的30%~89%。允許在隨機(jī)分組前服用至少6個(gè)月穩(wěn)定劑量的嗎替麥考酚酯/麥考酚鈉或甲氨蝶呤的患者入組。本研究獲得各研究中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào):HS2017042),入選患者均簽署知情同意書。研究在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站注冊(cè)(NCT02597933)。

    1.2 研究終點(diǎn)

    研究主要終點(diǎn)為52周時(shí)FVC的年下降率(mL/年)。關(guān)鍵次要終點(diǎn)為第52周時(shí)改良版Rodnan皮膚評(píng)分(modified Rodnan skin score,mRSS)自基線的絕對(duì)值改變;第52周時(shí)圣喬治呼吸問(wèn)卷(St. George’s Respiratory Questionnaire,SGRQ)總分自基線的絕對(duì)值改變。次要終點(diǎn)為52周時(shí)FVC占預(yù)計(jì)值百分比的年下降率;第52周時(shí)FVC自基線的絕對(duì)值改變。此外在從患者首次服藥至治療完成后第28天期間,對(duì)患者進(jìn)行安全性評(píng)估。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    在至少服用一次尼達(dá)尼布或安慰劑的患者中進(jìn)行有效性和安全性分析。采用基于受限最大似然法(restricted maximum likelihood,REML),使用隨機(jī)系數(shù)回歸(隨機(jī)斜率和截距)模型對(duì)主要終點(diǎn)52周時(shí)FVC下降率進(jìn)行主要分析。統(tǒng)計(jì)模型將治療、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶抗體(anti-topoisomerase antibodies,ATA)狀態(tài)(陽(yáng)性或陰性)和性別作為固定分類效應(yīng),將時(shí)間、基線FVC、年齡、身高、治療-時(shí)間和基線-時(shí)間交互作用作為固定連續(xù)效應(yīng)?;谥饕治龅慕y(tǒng)計(jì)模型,在中國(guó)人群亞組分析中加入了治療-亞組交互作用和治療-亞組-時(shí)間交互作用項(xiàng),擬合隨機(jī)系數(shù)回歸(隨機(jī)斜率和截距)模型。分析第52周mRSS自基線的絕對(duì)值改變、第52周SGRQ總分自基線的絕對(duì)值改變時(shí),使用基于REML的重復(fù)測(cè)量混合效應(yīng)模型(mixed model repeated measures,MMRM)。分析FVC占預(yù)計(jì)值百分比的年下降率時(shí),采用和主要終點(diǎn)相似的模型分析。分析第52周時(shí)FVC自基線的絕對(duì)值改變時(shí),采用與關(guān)鍵次要終點(diǎn)相似的模型。

    用于分析主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)模型允許缺失數(shù)據(jù),并假設(shè)其為隨機(jī)缺失。檢驗(yàn)主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)使用層級(jí)檢驗(yàn)分析的方法,以控制統(tǒng)計(jì)中出現(xiàn)的一類錯(cuò)誤。顯著性檢驗(yàn)為α=0.05的雙側(cè)檢驗(yàn)。安全性數(shù)據(jù)以描述性方式進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)分析使用了SAS9.4版或更高版本。

    2 結(jié)果

    2.1 基線特征

    中國(guó)亞組共有22例患者(尼達(dá)尼布組9例,安慰劑組13例)中20例(20/22,90.9%)為女性。尼達(dá)尼布組和安慰劑組患者的平均年齡(標(biāo)準(zhǔn)差)分別為(50.8±17.3)歲和(51.5±13.3)歲,在45~60歲年齡段,尼達(dá)尼布組患者比例明顯低于安慰劑組。共5例(5/22,22.7%)患者在基線時(shí)使用了免疫抑制劑(尼達(dá)尼布組:1/9,11.1%;安慰劑組:4/13,30.77%),13例(13/22,59.1%)患者在基線時(shí)使用了糖皮質(zhì)激素(表1)。尼達(dá)尼布組患者的FVC、FVC占預(yù)計(jì)值百分比及mRSS評(píng)分平均值均低于安慰劑組,SGRQ總分平均值高于安慰劑組(表2)。

    表1 SENSCIS研究中國(guó)亞組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)Table 1 Demographic features of Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial

    表2 SENSCIS研究中國(guó)亞組的基線有效性數(shù)據(jù)Table 2 Baseline efficacy characteristics of Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial

    2.2 主要終點(diǎn)

    尼達(dá)尼布組52周時(shí)經(jīng)校正的FVC平均年下降率低于安慰劑組[70.6 mL/年和-112.2 mL/年,校正差異(182.77±100.62)mL/年,95%CI(-14.90,380.45)]。與整體人群相比,中國(guó)尼達(dá)尼布組和安慰劑組患者的FVC校正差異值大(表3)。尼達(dá)尼布52周時(shí)的有效性在中國(guó)與非中國(guó)人群間無(wú)異質(zhì)性(治療-時(shí)間-亞組交互作用P=0.153 4)。

    表3 SENSCIS研究中國(guó)亞組患者52周時(shí)的FVC下降率Table 3 Rate of decline in FVC over 52 weeks in Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial

    2.3 關(guān)鍵次要終點(diǎn)

    尼達(dá)尼布組和安慰劑組患者52周時(shí)mRSS評(píng)分自基線絕對(duì)值改變的校正為-0.26;95%CI(-4.06,3.54)](表4),中國(guó)與非中國(guó)人群間無(wú)異質(zhì)性(治療-訪視-亞組交互作用P=0.977 3)。尼達(dá)尼布組和安慰劑組患者的SGRQ總分自基線絕對(duì)值改變的校正差異為1.04±6.56,95%CI(-11.84,13.93)](表5),中國(guó)與非中國(guó)人群間無(wú)異質(zhì)性(治療-訪視-亞組交互作用P=0.918 4)。兩終點(diǎn)結(jié)果與整體人群趨勢(shì)相當(dāng),即尼達(dá)尼布組和安慰劑組無(wú)顯著差異[7]。

    表4 SENSCIS研究中國(guó)亞組患者第52周時(shí)mRSS評(píng)分自基線的絕對(duì)值改變Table 4 Absolute change from baseline in the mRSS at week 52 in Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial

    表5 SENSCIS研究中國(guó)亞組患者第52周時(shí)SGRQ總分自基線的絕對(duì)值改變Table 5 Absolute change from baseline in SGRQ total score at Week 52 in Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial

    2.4 次要終點(diǎn)

    尼達(dá)尼布組患者52周時(shí)FVC占預(yù)計(jì)值百分比的年下降率的校正平均值顯著低于安慰劑組(表6),中國(guó)與非中國(guó)人群間無(wú)異質(zhì)性(治療-時(shí)間-亞組交互作用P=0.057 0)。在52周期間,F(xiàn)VC自基線絕對(duì)值改變的平均值曲線分離良好,從第36周開始尼達(dá)尼布組和安慰劑組曲線呈反向走向,持續(xù)至第52周(圖2)。

    表6 SENSCIS研究中國(guó)亞組患者52周時(shí)的FVC占預(yù)計(jì)值百分比的年下降率Table 6 Annual rate of decline in FVC in % predicted over 52 weeks in Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial

    圖2 SENSCIS研究中國(guó)亞組患者52周內(nèi)FVC自基線絕對(duì)值改變的平均值Fig 2 Mean absolute change from baseline in FVC within 52 weeks in Chinese subgroup patients in the SENSCIS trialFVC:用力肺活量

    2.5 安全性

    尼達(dá)尼布組9例患者均出現(xiàn)研究者定義的藥物相關(guān)不良事件(100%),為安慰劑組患者比例(7/12,53.8%)的近2倍。尼達(dá)尼布組2例患者(2/9,22.2%)出現(xiàn)導(dǎo)致停用試驗(yàn)藥物的不良事件,安慰劑組未出現(xiàn)。安慰劑組1例患者(1/13,7.7%)出現(xiàn)需要住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間的嚴(yán)重不良事件,尼達(dá)尼布組未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件(表7)。

    表7 SENSCIS研究中國(guó)亞組患者52周內(nèi)不良事件Table 7 Adverse events within 52 weeks in Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial [n(%)]

    9例(9/9)尼達(dá)尼布組患者、12例(12/13)安慰劑組患者出現(xiàn)系統(tǒng)器官分類(system organ class,SOC)/首選術(shù)語(yǔ)(preferred term,PT)的不良事件。兩組患者最常見(jiàn)的不良事件為胃腸道事件(尼達(dá)尼布組:7/9,77.8%;安慰劑組:9/13,69.2%),其中尼達(dá)尼布組的腹瀉、腹痛和上腹疼痛發(fā)生率高于安慰劑組(表8)。此外,6例尼達(dá)尼布組患者接受永久性劑量下調(diào)(100 mg/次,一日兩次),其中4例患者因胃腸道事件(2例上腹疼痛、1例腹痛、1例腹瀉)永久性下調(diào)劑量,其余2例患者分別因?yàn)楦蚊干吆脱“逵?jì)數(shù)降低永久性下調(diào)劑量(表9)。

    表8 SENSCIS研究中國(guó)亞組患者52周內(nèi)任一治療組中≥2例患者報(bào)告的不良事件*(SOC/PT水平)Table 8 Adverse events reported in ≥2 patients within 52 weeks in either treatment group of Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial(SOC/PT level)

    表9 SENSCIS研究中國(guó)亞組患者52周內(nèi)不良事件導(dǎo)致的永久性劑量下調(diào)(SOC/PT水平)Table 9 Adverse events leading to permanent dose reduction within 52 weeks in Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial(SOC/PT level)

    3 討論

    SENSCIS研究中國(guó)亞組分析顯示,尼達(dá)尼布組患者52周時(shí)FVC年下降率低于安慰劑組,與SENSCIS整體人群無(wú)異質(zhì)性(校正差異的95%CI高度重疊[7]),并且尼達(dá)尼布在中國(guó)人群的安全性也與SENSCIS整體人群相一致。雖然中國(guó)患者FVC年下降率的95%CI范圍和標(biāo)準(zhǔn)差值大,但FVC年下降率的個(gè)體數(shù)據(jù)顯示,中國(guó)亞組患者FVC年下降率的個(gè)體值均在整體人群的范圍內(nèi),未發(fā)現(xiàn)離群極端值。中國(guó)患者尼達(dá)尼布的治療效果在FVC年下降率數(shù)值上偏高,可能歸因于較小的樣本量導(dǎo)致數(shù)值變異度較高。

    研究結(jié)果還提示,中國(guó)患者52周時(shí)皮膚纖維化程度和健康相關(guān)的生活質(zhì)量水平未得到顯著提升。此外,中國(guó)人群中最常見(jiàn)的不良事件(腹瀉)與整體人群以及特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)患者的報(bào)道[6-7]相一致。

    免疫抑制劑是目前SSc-ILD的主要治療方法。研究表明,嗎替麥考酚酯對(duì)SSc-ILD患者有效,應(yīng)被考慮為治療的優(yōu)先選擇之一[9-10]。SENSCIS研究中不同人群基線時(shí)服用嗎替麥考酚酯的比例有差異,非亞洲人群尼達(dá)尼布組與安慰劑組均有超過(guò)50%的患者服用嗎替麥考酚酯,而中國(guó)人群中所有服用嗎替麥考酚酯的患者均在安慰劑組。SENSCIS研究整體人群中,尼達(dá)尼布在服用與未服用嗎替麥考酚酯的患者中均減緩了FVC年下降率,且尼達(dá)尼布組及安慰劑組FVC年下降率的減緩差異未在服用與未服用嗎替麥考酚酯的亞組中顯示出異質(zhì)性。此外,該分析結(jié)果也表明SSc-ILD患者基線時(shí)服用嗎替麥考酚酯不干擾尼達(dá)尼布的有效性,且尼達(dá)尼布與嗎替麥考酚酯聯(lián)合治療安全性良好[11]。在中國(guó)人群中,由于尼達(dá)尼布組中沒(méi)有基線時(shí)服用嗎替麥考酚酯的患者,因此在尼達(dá)尼布治療的中國(guó)SSc-ILD患者中,應(yīng)用嗎替麥考酚酯的有效性和安全性還需進(jìn)一步研究確定。

    SENSCIS研究中國(guó)亞組中,6例尼達(dá)尼布組患者的藥物劑量下調(diào)至100 mg一日兩次,且維持該劑量直至研究結(jié)束。胃腸道不良反應(yīng)為導(dǎo)致中國(guó)患者永久性劑量下調(diào)最常見(jiàn)的不良事件。在SENSCIS整體人群中,由于不良事件的發(fā)生,34%(98/288)的患者接受了永久性劑量下調(diào),胃腸道不良反應(yīng)(78/288,27.1%)是導(dǎo)致永久性劑量下調(diào)的最常見(jiàn)原因,并且大部分是腹瀉事件(64/288,22.2%)[7]。此外,SENSCIS整體人群中40.6%的患者接受至少一次尼達(dá)尼布劑量下調(diào),高于INPULSIS研究中特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)患者的比例(27.9%),但導(dǎo)致SSc-ILD患者永久停藥的不良事件發(fā)生率略低于IPF患者(16.0%和19.3%)[12-13]。以上結(jié)果提示尼達(dá)尼布藥物劑量下調(diào)(150 mg一日兩次下調(diào)至100 mg一日兩次)是一種有效的管理策略,可使大部分患者能持續(xù)接受治療[13]。SENSCIS研究中國(guó)人群與整體人群數(shù)據(jù)、TOMORROW研究(使用尼達(dá)尼布治療IPF)數(shù)據(jù)顯示的結(jié)果相一致,藥物劑量下調(diào)并未影響尼達(dá)尼布對(duì)FVC年下降率的減緩作用[13-14]。

    SENSCIS的開放性延續(xù)試驗(yàn)(SENSCIS-ON)旨在評(píng)估長(zhǎng)期使用尼達(dá)尼布的安全性及有效性。SENSCIS-ON分析結(jié)果提示,SSc-ILD患者長(zhǎng)期服用尼達(dá)尼布(最長(zhǎng)達(dá)3年)的安全性可控;在SENSCIS-ON研究52周時(shí),F(xiàn)VC下降量與SENSCIS研究結(jié)果相似[15]。這些結(jié)果表明,尼達(dá)尼布減緩SSc-ILD疾病進(jìn)展具有持續(xù)、有臨床意義的獲益。

    關(guān)于本研究的局限性,由于中國(guó)亞組人群樣本量小,尼達(dá)尼布在中國(guó)患者的臨床意義還需更大的樣本量進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

    綜上所述,在SENSCIS研究中國(guó)亞組分析中,尼達(dá)尼布對(duì)中國(guó)人群52周時(shí)FVC下降率有減緩作用,但對(duì)患者的mRSS評(píng)分和SGRQ總分無(wú)顯著作用。最常見(jiàn)的不良事件為腹瀉,未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。尼達(dá)尼布在中國(guó)人群的有效性與安全性與整體人群相一致。

    致謝勃林格殷格翰(中國(guó))投資有限公司提供研究經(jīng)費(fèi);Nucleus Global(Shanghai)提供文章編輯支持。

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