膿毒癥相關(guān)凝血功能紊亂的研究進(jìn)展

白凡,白歡(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科,武漢 430030)

膿毒癥是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)所導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙綜合征[1],發(fā)病率高、病死率高,是重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)患者的首要死因[2]。膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展與預(yù)后轉(zhuǎn)歸往往伴隨凝血功能異常,輕者僅存在輕微血小板減少和/或亞臨床型凝血激活(高凝狀態(tài)),重者則伴隨失控的系統(tǒng)性凝血激活、微血管血栓的大量沉積,最終導(dǎo)致血小板與凝血因子的大量消耗,彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)形成[3-4]。膿毒癥抗凝治療尚存爭(zhēng)議,精準(zhǔn)識(shí)別膿毒癥凝血紊亂階段,進(jìn)而準(zhǔn)確把握合適的抗凝時(shí)機(jī),可能是膿毒癥患者抗凝治療獲益與否的關(guān)鍵。本文旨在就膿毒癥相關(guān)凝血功能紊亂發(fā)生機(jī)制、膿毒癥DIC及膿毒癥抗凝治療等作一簡(jiǎn)要綜述。

1 膿毒癥相關(guān)凝血紊亂機(jī)制

1.1膿毒癥促凝活性上調(diào)

1.1.1組織因子高表達(dá) 組織因子(tissue factor,TF)為Ⅰ型整合膜糖蛋白,存在于血管系統(tǒng)中的多種細(xì)胞表面,如單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞等,為細(xì)胞因子受體超家族成員[5-6]。生理狀態(tài)下,TF僅極少量存在于循環(huán)血液中,而在膿毒癥中,由于病原體及內(nèi)毒素誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子,主要包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6和IL-8等,致使單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞大量表達(dá)TF。大量表達(dá)的TF又可募集、活化循環(huán)中的Ⅶ因子(FⅦ),并與FⅦ(a)形成TF-FⅦ(a)復(fù)合物,介導(dǎo)外源性凝血途徑,導(dǎo)致凝血酶大量生成,繼而纖維蛋白凝塊大量形成、沉積,微血管血栓形成,嚴(yán)重者可導(dǎo)致組織灌注障礙、多器官功能衰竭,甚至死亡。在此過程中,參與外源凝血途徑的凝血因子(如FⅦ等)被不斷消耗,導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)延長(zhǎng),PT是篩查外源性凝血途徑因子缺乏的臨床常用指標(biāo),其延長(zhǎng)程度與不良預(yù)后顯著相關(guān)[7]。TF在“炎-凝交互”中處于中心位置,并充當(dāng)重要橋梁,是炎癥誘導(dǎo)凝血激活的關(guān)鍵啟動(dòng)因子[8-9]?；诖?針對(duì)TF的靶向治療方案對(duì)緩解膿毒癥患者凝血紊亂、改善多器官功能不全,進(jìn)而降低病死率可能有益。然而,盡管在膿毒癥動(dòng)物模型中,給予外源性TF及TF-FⅦa抑制物,如組織因子途徑抑制劑(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)對(duì)緩解炎癥誘導(dǎo)的凝血功能紊亂有極好的獲益[10-11],但在針對(duì)人體的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中卻并未顯示出明顯療效[6]。

1.1.2血小板激活 近年來越來越多的研究證實(shí),血小板除參與膿毒癥凝血過程外,亦廣泛參與炎癥、免疫、補(bǔ)體激活等多種病理生理過程[12-14]。血小板的進(jìn)行性減少與其病死率增加顯著相關(guān),是膿毒癥患者預(yù)后的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)[15-16]。在膿毒癥中,由入侵人體的病原體、內(nèi)毒素、脂多糖等成分組成病原體相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs)和由活化或凋亡細(xì)胞所釋放的核物質(zhì)、組蛋白等成分組成損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns,DAMPs),通過識(shí)別血小板表面蛋白酶激活受體(protease-activated receptors,PARs),主要為Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR),激活血小板[9];此外TF-FⅦa介導(dǎo)的外源性凝血途徑及內(nèi)源性接觸激活凝血途徑所生成的凝血酶,亦是血小板的強(qiáng)力激活劑[9,12]。血小板被激活后,一方面可與受損血管暴露的膠原及血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)結(jié)合,并發(fā)生黏附、聚集、活化,形成血小板栓子,堵塞微血管[12];另一方面活化的血小板表面構(gòu)象發(fā)生改變,暴露帶負(fù)電荷的磷脂酰絲氨酸表面,為凝血酶復(fù)合物形成提供良好的反應(yīng)場(chǎng)所,加速凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的過程[12];此外,活化的血小板還可招募并結(jié)合、聚集于中性粒細(xì)胞表面,是中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps,NETs)釋放的關(guān)鍵觸發(fā)因子。NETs在膿毒癥凝血紊亂中可直接激活血小板、參與微血管血栓形成,并抑制纖溶[17-18]。再者,激活的血小板亦可通過自分泌及旁分泌方式釋放血栓烷A2 (thromboxane A2,TXA2)及二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)等物質(zhì),進(jìn)一步以指數(shù)方式擴(kuò)大血小板的激活,加劇凝血紊亂[19]。另外,白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)主要由激活的血小板釋放,激活的血小板可通過IL-1β、核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)等多種途徑參與并加劇炎癥反應(yīng),形成惡性循環(huán)[12]。基于血小板在膿毒癥凝血紊亂、炎癥反應(yīng)中的重要作用,抗血小板治療對(duì)緩解膿毒癥患者凝血功能紊亂、減輕炎癥反應(yīng),繼而改善多器官功能不全,提高生存率體現(xiàn)出巨大的潛在價(jià)值[20]。當(dāng)前抗血小板治療的藥物主要包括環(huán)氧化酶抑制劑(如阿司匹林等),P2Y12受體抑制劑(如氯吡格雷、替格瑞洛等)、血小板糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑(如替羅非班等)、凝血酶受體抑制劑、5-羥色胺受體拮抗劑等幾大類[21],其中環(huán)氧化酶抑制劑、P2Y12受體抑制劑及GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑目前應(yīng)用最為廣泛[22]。既往開展的大量動(dòng)物試驗(yàn)及臨床回顧性研究均顯示出抗血小板治療在降低膿毒癥病死率、改善預(yù)后上的顯著功效[23-25],然而當(dāng)前研究尚缺乏證據(jù)等級(jí)更高的大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持[20]。

1.1.3NETs促微血栓形成 NETs是由活化的中性粒細(xì)胞所釋放的染色質(zhì)細(xì)絲網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)物質(zhì),主要由組蛋白、DNA鏈、溶酶體酶(如髓過氧化物酶,中性粒彈性蛋白酶,組織蛋白酶G等)及蛋白質(zhì)等組成[26]。在膿毒癥中,各種不同種類的病原體,如細(xì)菌、真菌、病毒等,炎癥細(xì)胞因子、活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)等均可活化中性粒細(xì)胞、釋放NETs,此外,特別值得關(guān)注的是,激活態(tài)的血小板亦可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞活化,是促使NETs形成的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑[27]。NETs可誘捕、限制及殺滅入侵病原體,最初被認(rèn)為是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分[28]。然而近來越來越多的證據(jù)表明,NETs在膿毒癥“炎-凝交互”過程中扮演重要角色,是促使廣泛微血管血栓形成,導(dǎo)致嚴(yán)重凝血功能紊亂的重要因素[29-31]。Fuchs等[17]最早報(bào)道,NETs形成后可募集血小板、紅細(xì)胞及其他一些參加血栓形成的組分,如vWF、纖維連接蛋白、纖維蛋白原、細(xì)胞衍生組織因子等,其三維立體空間結(jié)構(gòu)本身具備促進(jìn)血栓形成的能力,此外,NETs與纖維蛋白共位,可與微血栓中纖維蛋白鏈緊密交聯(lián),從而可加固所形成的血栓結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性[17,32]。再者,NETs中的組分,如組蛋白、DNA、酶類及蛋白質(zhì)等具有極強(qiáng)的促栓屬性,可促進(jìn)微血栓形成?；贜ETs在膿毒癥凝血功能紊亂中的重要作用,有學(xué)者提出,NETs可作為治療膿毒癥微循環(huán)功能障礙最佳的治療靶點(diǎn)[33]。試驗(yàn)表明,抑制NETs可同時(shí)減少血管內(nèi)凝血及器官功能損傷,而單純的抗凝治療對(duì)器官機(jī)能恢復(fù)并無顯著療效。然而當(dāng)前以NETs為靶標(biāo)治療人群膿毒癥的研究尚待開展。

1.1.4微粒體的促凝活性 微粒體(microparticles,MPs),亦稱之為胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs),是由活化或凋亡的血小板、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等釋放入血漿或其他部位的,大小在亞微米級(jí)別、包被磷脂雙分子層的球形粒子[34],在膿毒癥凝血紊亂、DIC、微血管血栓栓塞、多器官功能不全等病理生理過程中扮演至關(guān)重要的作用[34]。MPs表達(dá)促凝活性,主要通過以下兩方面[35-36]:(1)MPs表面的磷脂雙分子層可為凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的順利進(jìn)行提供良好的催化表面;(2)MPs富含TF,而TF是外源性凝血途徑激活的重要啟動(dòng)因子,通過與循環(huán)中FⅦ(a)結(jié)合,啟動(dòng)外源性凝血反應(yīng)過程。值得關(guān)注的是,血小板源性的MPs被認(rèn)為是導(dǎo)致膿毒癥凝血紊亂的主要類型,而內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、紅細(xì)胞及其他細(xì)胞來源的MPs亦廣泛參與炎癥及凝血反應(yīng)的過程[29,37]?；贛Ps強(qiáng)大的促凝屬性及在膿毒癥凝血紊亂中的重要作用,針對(duì)MPs的靶向治療似乎前景遠(yuǎn)大。Boisrame-Helms等[38]報(bào)道,在小鼠膿毒癥休克動(dòng)物模型中,采用活化蛋白C治療可顯著降低白細(xì)胞源性MPs,從而限制血管炎癥反應(yīng),并改善血流動(dòng)力學(xué)。Essandoh等[39]研究發(fā)現(xiàn),在小鼠膿毒癥動(dòng)物模型中,預(yù)先用鞘磷脂酶抑制劑阻斷被細(xì)菌感染的巨噬細(xì)胞釋放MPs,可保護(hù)心臟功能,并延長(zhǎng)生存時(shí)間。然而當(dāng)前的研究尚處于動(dòng)物試驗(yàn)階段,缺乏更多人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持,其在膿毒癥人群治療中的安全性及有效性如何尚待進(jìn)一步論證。

1.2膿毒癥抗凝機(jī)制下調(diào) 完整的血管內(nèi)皮、足夠的抗凝蛋白是保證抗凝機(jī)制正常運(yùn)轉(zhuǎn)的關(guān)鍵[40]。在膿毒癥中,病原體、內(nèi)毒素、脂多糖及炎癥介質(zhì)等均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損、糖萼降解,血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)破壞,機(jī)體的血管內(nèi)皮繼而由抗凝抗栓屬性向促凝促栓特性轉(zhuǎn)變[41-42],其發(fā)生原因包括:一方面受損的血管內(nèi)皮可募集白細(xì)胞、血小板,活化的血小板粘附、聚集在內(nèi)皮細(xì)胞表面,促進(jìn)微血栓的形成;另一方面血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、糖萼降解致使抗凝抗栓組分,如一氧化氮(nitric oxide,NO)、前列環(huán)素(prostacyclin)、組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)、硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)等合成分泌減少,并使血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin,TM)及內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體(endothelial cell protein C receptor,EPCR)結(jié)構(gòu)、功能及完整性遭到破壞。TFPI合成減少,致使經(jīng)TF啟始的外源性凝血途徑不能得到有效抑制,凝血反應(yīng)不斷放大;抗凝血酶(antithrombin,AT)因硫酸乙酰肝素合成分泌減少,抗凝活性大大降低;而抑制蛋白C(protein C,PC)因缺乏TM及EPCR輔助,激活及抗凝活性受抑。AT是機(jī)體發(fā)揮抗凝作用最重要的抗凝蛋白,主要在肝臟中合成,膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中大量生成的凝血酶可極大中和、消耗循環(huán)中的AT,此外,膿毒癥所致肝損傷亦會(huì)使其合成減少,再者,血管受損、通透性增加,亦會(huì)導(dǎo)致AT丟失增多,最終導(dǎo)致循環(huán)血液中AT濃度減少,抗凝活性降低[41,43]。血漿中AT水平與膿毒癥炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮受損、凝血紊亂及重要臟器功能不全均顯著相關(guān),有學(xué)者提出可將其作為預(yù)后評(píng)估的良好生物標(biāo)志物[44]。膿毒癥抗凝治療尚存爭(zhēng)議[45],然基于血管內(nèi)皮在膿毒癥凝血紊亂中的重要作用,保護(hù)內(nèi)皮糖萼、重建糖萼功能似乎更具臨床現(xiàn)實(shí)意義,當(dāng)前針對(duì)保護(hù)、重建血管內(nèi)皮糖萼功能的治療措施主要包括液流管理、血糖控制、糖皮質(zhì)激素治療、血漿蛋白輸注、肝素及類肝素使用、糖萼成分補(bǔ)充等方面,并取得良好臨床獲益[41]。

1.3膿毒癥纖溶系統(tǒng)“關(guān)閉” 適中的纖維蛋白溶解是保證凝血激活后,沉積于血管的不可溶纖維蛋白得到及時(shí)有效清除,進(jìn)而使得血管通暢、防止血栓形成的關(guān)鍵[46]。纖溶系統(tǒng)的核心組成成分為纖溶酶原(plasminogen),此外,組織型纖溶酶原激活物(tissue type plasminogen activator,t-PA)、尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase type plasminogen activator, u-PA)、纖溶酶原活化劑抑制物-1(plasminogen activator inhibitor -1,PAI-1)及纖溶酶原活化劑抑制物-2(plasminogen activator inhibitor-2,PAI-2)及α2-纖溶酶抑制物(α2-plasmin inhibitor,PI)作為主要成分參與其中,共同保證纖溶系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的維持[46]。PAI-1的大量釋放與凝血酶激活的纖溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor,TAFI)的廣泛激活是膿毒癥纖溶“關(guān)閉”兩大主要原因[27,47]。纖溶“關(guān)閉”致使沉積于微血管的纖維蛋白得不到及時(shí)、有效清除,從而導(dǎo)致血流堵塞、組織灌注障礙,多器官功能不全,甚至死亡。Semeraro等[47]研究指出,纖溶“關(guān)閉”與膿毒癥患者90 d病死率升高相關(guān),PAI-1水平升高與TAFI水平降低(注:伴隨激活態(tài)的TAFI水平升高,TAFI因激活、消耗而減少)是預(yù)測(cè)膿毒癥患者短期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可作為膿毒癥患者危險(xiǎn)分層及治療監(jiān)測(cè)的良好指標(biāo)。當(dāng)前有關(guān)以纖溶標(biāo)志物為治療靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)仍近乎于空白[47],基于纖溶系統(tǒng)在膿毒癥凝血紊亂中的重要作用,后續(xù)相關(guān)的研究值得嘗試。

2 膿毒癥與DIC

DIC作為膿毒癥凝血功能異常最為嚴(yán)重的類型,廣泛存在于嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克患者中,約35%的膿毒癥患者可伴隨DIC的發(fā)生,入住ICU的膿毒癥患者DIC發(fā)生率更高,提示DIC的發(fā)生與膿毒癥病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)[48]。

2001年國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)(The International Society of Thrombosis and Haemostasis, ISTH)將DIC定義為:不同病因所致局限性血管內(nèi)凝血系統(tǒng)激活為特征的獲得性綜合征,它既可由微血管體系受損而致,又可導(dǎo)致微血管體系損傷。若損傷嚴(yán)重,可導(dǎo)致多器官功能不全(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)[49]。當(dāng)前對(duì)DIC的診斷尚缺乏可靠、單一、實(shí)用的生物標(biāo)志物及金標(biāo)準(zhǔn),其診斷多采用包括多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室凝血指標(biāo)在內(nèi)臨床積分系統(tǒng)[4,49],如目前學(xué)界使用最為廣泛的ISTH-DIC積分系統(tǒng)(見表1)。值得關(guān)注的是,DIC的早期診斷及識(shí)別對(duì)于臨床及時(shí)采取有效干預(yù)措施(如必要的抗凝治療等),改善預(yù)后意義重大[45]。有研究指出,入住ICU首日篩查DIC可顯著降低病死率,而若入住ICU兩日后重復(fù)篩查,效能更高,提示早期識(shí)別、篩查DIC,進(jìn)而及時(shí)采取有針對(duì)性的處理措施,將有助于改善患者不良結(jié)局[50]。值得一提的是,膿毒癥DIC患者凝血功能進(jìn)展、多器官功能衰竭已然形成,這類患者從抗凝治療中的獲益可能有限,積極尋找膿毒癥前DIC階段作為抗凝治療的時(shí)間窗口應(yīng)更有理論及現(xiàn)實(shí)意義[45]。2017年ISTH首次提出膿毒癥誘導(dǎo)凝血病(sepsis-induced coagulopathy,SIC)的概念,并推出SIC積分系統(tǒng)(見表1),以期識(shí)別膿毒癥早期凝血紊亂,并適時(shí)啟動(dòng)抗凝治療,避免病程進(jìn)展至顯性DIC階段而不可逆轉(zhuǎn)[51]。SIC積分系統(tǒng)因其僅包含國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)、血小板計(jì)數(shù)、序貫器官衰竭評(píng)估(Sequential organ failure assessment,SOFA)評(píng)分等參數(shù),以其簡(jiǎn)明、實(shí)用,而迅速在世界范圍內(nèi)流行,其在指導(dǎo)膿毒癥抗凝治療中的功效已得到不少研究的證實(shí)[52-54]。

表1 ISTH-DIC/SIC積分系統(tǒng)[45]

3 膿毒癥與抗凝治療

病因治療,包括適當(dāng)?shù)目股貞?yīng)用及感染源的控制是膿毒癥治療的基石,此外,適當(dāng)?shù)妮o助支持治療,如抗凝治療對(duì)改善膿毒癥凝血功能異常,緩解微循環(huán)組織血流灌注、多器官功能不全至關(guān)重要[9,45]。膿毒癥患者往往伴隨多種血栓并發(fā)癥,如靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)、急性腦梗死、急性心肌梗死等,“拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)”(Surviving Sepsis Campaign,SCC)指南推薦在無明顯禁忌癥的前提下可使用低分子肝素/肝素用于膿毒癥VTE的預(yù)防(強(qiáng)烈推薦,中等級(jí)別證據(jù))[55]。Alhazzani主持的一項(xiàng)薈萃分析顯示,在危重型膿毒癥患者中預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素/肝素可顯著減少下肢深靜脈血栓(deep vein thrombosis,DVT)與肺栓塞(pulmonary embolism,PE)的發(fā)生,同時(shí)并不顯著增加出血事件的發(fā)生,病死率亦有下降(盡管下降的程度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無差異)[56]。Liu等[57]在37例膿毒性相關(guān)前DIC患者中檢驗(yàn)低分子肝素的療效,發(fā)現(xiàn)低分子肝素的使用可顯著改善膿毒癥患者的高凝狀態(tài)及多器官功能不全,并可縮短住院時(shí)間。然而遺憾的是,在既往開展的大部分臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中卻并未顯現(xiàn)肝素/低分子肝素在改善膿毒癥患者預(yù)后、提高生存率等方面的功效[58]。除低分子肝素/肝素外,當(dāng)前用于膿毒癥抗凝治療的主流藥物包括AT、血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin,TM)等[45]。AT是循環(huán)中最為重要的生理性抗凝物質(zhì),主要抑制凝血酶的活性,同時(shí)亦可抑制急性炎癥反應(yīng)[45]。膿毒癥患者AT水平顯著降低,抗凝血酶的補(bǔ)充常用于膿毒癥輔助治療[45]。TM是內(nèi)皮相關(guān)的抗凝輔因子,可促進(jìn)并增強(qiáng)凝血酶介導(dǎo)的PC的激活[59]。膿毒癥患者普遍存在內(nèi)皮損傷,TM表達(dá)下調(diào),對(duì)這類人群補(bǔ)充TM制劑,如重組可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(recombinant soluble thrombomodulin,rsTM)將有助于重建機(jī)體抗凝功能[45],此外,以膿毒癥為研究模型的臨床前試驗(yàn)亦表明rsTM的應(yīng)用在改善膿毒癥凝血功能紊亂、緩解多器官功能不全中的價(jià)值[60]。然而,需要指出的是,后續(xù)開展的大部分大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究卻并未顯現(xiàn)出抗凝治療對(duì)降低膿毒癥患者病死率的顯著功效,這也讓膿毒癥抗凝治療備受爭(zhēng)議[6,57-58,61-66](詳見表2)。膿毒癥早期所生成的血栓,被認(rèn)為是免疫性血栓或保護(hù)性血栓,可束縛病原體至局部,避免病原體播散至全身,此時(shí)若行抗凝治療,不僅不能降低病死率,反而可能有害[51]。隨著病情進(jìn)展,凝血酶持續(xù)生成,微血栓不斷形成,進(jìn)展至膿毒癥后期,尤其是顯性DIC 階段,多器官功能衰竭已不可逆轉(zhuǎn),這類患者從抗凝治療中的獲益亦會(huì)受限[45]。由此可見,精準(zhǔn)識(shí)別膿毒癥凝血紊亂階段,進(jìn)而準(zhǔn)確把握合適的抗凝時(shí)機(jī),可能是膿毒癥患者抗凝治療獲益與否的關(guān)鍵[45]。ISTH推出的SIC積分系統(tǒng)[51],可較為早期地識(shí)別膿毒癥凝血紊亂,在指導(dǎo)膿毒癥患者抗凝治療中顯示出潛在的重要價(jià)值[45,51-54]。

4 總結(jié)與展望

膿毒癥患者往往表現(xiàn)出TF大量表達(dá)、血小板廣泛激活、NETs大量形成及MPs加劇釋放等,從而致使促凝活性上調(diào),與此同時(shí),膿毒癥患者血管內(nèi)皮受損、糖萼破壞,可顯著下調(diào)內(nèi)皮相關(guān)的抗凝機(jī)制,如抑制蛋白C、AT及TFPI等的抗凝功能,此外,PAI-1及TAFI水平的顯著上調(diào),致使纖溶“關(guān)閉”?？傮w而言,膿毒癥患者往往表現(xiàn)出高凝狀態(tài),凝血酶大量生成、纖維蛋白廣泛沉積,微血管血栓形成,嚴(yán)重者可導(dǎo)致組織灌注障礙、多器官功能衰竭,DIC,甚至死亡。膿毒癥抗凝治療尚存爭(zhēng)議,精準(zhǔn)識(shí)別膿毒癥凝血紊亂階段,進(jìn)而準(zhǔn)確把握合適的抗凝時(shí)機(jī),可能是膿毒癥患者抗凝治療獲益與否的關(guān)鍵。ISTH推出的SIC積分系統(tǒng),可較為早期地識(shí)別膿毒癥凝血紊亂,在指導(dǎo)膿毒癥患者抗凝治療中正顯現(xiàn)出潛在的重要價(jià)值。最后值得關(guān)注的是,傳統(tǒng)抗凝治療對(duì)改善多器官功能衰竭、提高生存率的價(jià)值仍然有限,重建糖萼功能及針對(duì)NETs為靶標(biāo)的拮抗藥物正成為極富有應(yīng)用前景的新型抗凝治療方案,然而尚需證據(jù)等級(jí)更高的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的支持。