通氣散堅(jiān)湯加減對(duì)甲狀腺癌術(shù)后氣滯血瘀證的改善效果

劉小慶 耿中利 張 爽 任紅艷 楊 爽 王甲利 楊麗兵

(1 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院,烏魯木齊,830000; 2 新疆維吾爾自治區(qū)第四人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,烏魯木齊,830017)

甲狀腺癌(Thyroid Carcinoma,TC)是臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤,發(fā)病率為1%～2%,且每年以4.6%～5.4%的速度增長(zhǎng),是目前增長(zhǎng)速度最快的惡性腫瘤之一[1]。TC臨床治療以手術(shù)切除為主,術(shù)后配合促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone,TSH)、碘治療及局部放化療等,可有效控制病情、改善預(yù)后[2-3]。然術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)出血、呼吸道損傷、喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥,影響患者術(shù)后內(nèi)分泌和免疫功能恢復(fù),加大術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),目前,臨床上術(shù)后以綜合療法為主[4]。中醫(yī)學(xué)中無(wú)TC病名記錄,根據(jù)疾病特點(diǎn),將其歸屬“癭瘤”“石癭”等范疇,發(fā)病多與正氣虛虧、臟腑失調(diào)等因素有關(guān),患者長(zhǎng)期情志內(nèi)傷,以致肝氣瘀滯,氣滯則血瘀,淤血蘊(yùn)結(jié)于頸前,日久不化,則使痰濁內(nèi)生,氣機(jī)運(yùn)行不暢,與痰濁、血瘀互搏則為癭,故該病病機(jī)為氣滯、血瘀、痰凝,治則以活血化瘀、行氣化痰為主[5]。基于此,探究通氣散堅(jiān)湯加減對(duì)TC術(shù)后氣滯血瘀證患者療效的改善,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年4月至2022年7月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院收治的TC患者108例作為研究對(duì)象,按照簡(jiǎn)單隨機(jī)化法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,每組54例。對(duì)照組中男21例,女33例,年齡41～70歲,平均年齡(55.43±7.12)歲,乳頭狀癌29例、濾泡狀癌17例、髓樣癌8例,病理分期Ⅰ期17例、Ⅱ期23例、Ⅲ期14例。觀察組中男19例,女35例,年齡40～69歲,平均年齡(54.66±7.31)歲,乳頭狀癌24例、濾泡狀癌19例、髓樣癌11例,病理分期Ⅰ期10例、Ⅱ期26例,Ⅲ期18例。2組患者一般臨床資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究已獲倫理審核批準(zhǔn),所有受試者均知情同意(倫理審批號(hào):2022XE0108-1)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合TC臨床診療規(guī)范執(zhí)行[6];中醫(yī)診斷符合《應(yīng)用德爾菲法確立甲狀腺癌中醫(yī)證候的調(diào)查研究》[7]氣滯血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn),主癥:頸前腫脹、疼痛較甚,活動(dòng)受限且質(zhì)硬;次癥:胸悶氣憋,呼吸困難,心煩易怒,頭痛目眩,舌質(zhì)暗紅,苔薄黃,脈弦數(shù)。主癥符合2項(xiàng),次癥符合1項(xiàng),結(jié)合舌脈案確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診;2)符合手術(shù)治療指征,且順利完成手術(shù),術(shù)后生命體征及各項(xiàng)指標(biāo)均正常;3)入組前未經(jīng)TSH抑制、碘治療、放化療治療;4)患者認(rèn)知及神經(jīng)功能正常,可配合完成后續(xù)治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)既往有甲狀腺手術(shù)史者;2)頸部或其他部位發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者;3)合并肝腎等臟器功能障或其他部位惡性腫瘤者;4)合并其他內(nèi)分泌、免疫、骨代謝障礙性疾病者;5)入組前1個(gè)月未服用激素類、影響骨代謝類藥物。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)應(yīng)甲狀腺亢進(jìn)而中途停藥者;2)失訪者;3)中途轉(zhuǎn)院治療者;4)對(duì)本研究所用藥物嚴(yán)重不耐受者;5)依從性差,未按要求規(guī)范用藥者。

1.6 治療方法 2組患者均進(jìn)行甲狀腺切除手術(shù),并根據(jù)情況進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃,術(shù)后一個(gè)月采用放射性碘(131I)清除甲狀腺殘余組織,清除完成后進(jìn)行后續(xù)治療。抑制標(biāo)準(zhǔn):Ⅰ期患者血漿TSH水平維持在0.1～0.5 mU/L,Ⅱ、Ⅲ期患者血漿TSH水平維持在<0.1 mU/L[6]。對(duì)照組采用TSH抑制療法,患者均服用左旋甲狀腺素(Merck KGaA,德國(guó),生產(chǎn)批號(hào):H20140052),初始劑量為25～50 μg,最大量不超過(guò)100 μg,每隔2～4周增加25～50 μg,一般維持劑量為50～200 μg/d,連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服通氣散堅(jiān)湯加減治療,方劑組成:黨參、當(dāng)歸、天花粉、貝母各15 g,川芎、炮山甲、海藻、莪術(shù)、丹參各12 g,夏枯草、蜀羊泉、丹參各20 g,喉嚨腫痛者加龍葵15 g,水腫、小便不利者加豬茯苓10 g,痰凝者加石菖蒲10 g,腹瀉者減蜀羊泉,上藥水煎服,早晚各1次,100 mL/次,飯后服用,連續(xù)治療3個(gè)月,治療后復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)。

1.7 觀察指標(biāo) 1)中醫(yī)證候積分:參照《中藥新藥證候及療效評(píng)價(jià)》[8],分別于治療前、治療3個(gè)月后選取頸前腫脹、活動(dòng)受限、胸悶氣憋、心煩易怒,頭痛目眩5項(xiàng)證候進(jìn)行評(píng)分,共分為無(wú)、輕度、中度、重度4個(gè)級(jí)別,分別記0、1、2、3分,記錄2組各癥狀評(píng)分。2)內(nèi)分泌指標(biāo):分別于治療前后采集患者空腹靜脈血,肝素抗凝,4 ℃,4 000 r/min離心半徑10 cm,離心10 min分離血清,采用全自動(dòng)生化分析儀(邁瑞,型號(hào):BS-350S)檢測(cè)血清游離三碘甲腺原氨酸(Free Triiodothyronine,FT3),游離甲狀腺素(Free Thyroxine,FT4),TSH水平。3)骨代謝指標(biāo)和骨密度:骨代謝指標(biāo):分別于治療前、治療3個(gè)月后采集患者空腹靜脈血,采用比色法檢測(cè)血清鈣、磷及堿性磷酸酶(Alkaline Phosphatase,ALP)水平,檢測(cè)試劑盒由上海碧云天生物技術(shù)有限公司提供。骨密度:患者治療前后分別采用超聲波骨密度儀(山東國(guó)康電子科技有限公司,型號(hào):GK-7000)檢測(cè)股骨干、Ward三角、股骨大轉(zhuǎn)子、L2～4椎體部位的骨密度。4)免疫功能指標(biāo):取患者空腹外周血3 mL,采用流式細(xì)胞儀(貝克曼,美國(guó),型號(hào):CytoFLEX)檢測(cè)外周血CD3+、CD4+、CD8+水平,計(jì)算CD4+/CD8+。5)不良反應(yīng):統(tǒng)計(jì)2組治療期間不良反應(yīng)情況。6)預(yù)后評(píng)估:治療后通過(guò)門診或電話隨訪至術(shù)后6個(gè)月,隨訪截止到2023年1月,采用卡氏功能狀態(tài)量表(Karnofsky Performance Scale,KPS)評(píng)估2組術(shù)后6個(gè)月的體力狀況,量表共分為11個(gè)不同的等級(jí),評(píng)分范圍0～100分,分值越高表示功能狀態(tài)越好,其中80分及以上為提高,50～80分為穩(wěn)定,50分以下為降低。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥證候及療效評(píng)價(jià)》[8]根據(jù)治療前后的中醫(yī)證候積分變化評(píng)估2組療效,顯效,治療后證候積分下降>70%;有效,中醫(yī)證候積分下降30%～70%;無(wú)效,中醫(yī)證候積分下降<30%,總有效=顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中醫(yī)證候積分比較 治療3個(gè)月后,2組患者中醫(yī)證候積分均顯著降低(P<0.05),觀察組治療后顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者中醫(yī)證候積分比較分)

2.2 2組患者內(nèi)分泌指標(biāo)水平比較 治療3個(gè)月后,2組患者血清FT3、FT4水平均顯著升高(P<0.05),TSH水平均顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者內(nèi)分泌指標(biāo)水平比較

2.3 2組患者骨代謝指標(biāo)及骨密度水平比較 治療前后,2組患者血清鈣、磷、ALP水平以及股骨干、L2～4椎體的骨密度值在組內(nèi)及組間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但治療3個(gè)月后觀察組Ward三角、股骨大轉(zhuǎn)子骨密度顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者骨代謝指標(biāo)及骨密度水平比較

2.4 2組患者免疫功能比較 治療3個(gè)月后,2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著升高(P<0.05),CD8+均顯著降低(P<0.05),且治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組,CD8+顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者免疫功能比較

2.5 2組患者臨床療效比較 觀察組臨床有效率為88.89%,顯著高于對(duì)照組的72.22%(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者臨床療效比較[例(%)]

2.6 2組患者不良反應(yīng)比較 治療期間,對(duì)照組出現(xiàn)心房顫動(dòng)1例,失眠2例,心率加快1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為7.41%,觀察組出現(xiàn)失眠1例,心率加快1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為3.70%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.177,P>0.05)。

2.7 2組患者預(yù)后KPS評(píng)分比較 術(shù)后6個(gè)月,觀察組KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者術(shù)后6個(gè)月KPS評(píng)分情況比較

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為,TC屬“癭瘤”范疇,“癭”者,頸瘤也,連肉而生,堅(jiān)硬而不可移,故又名“肉癭”“石癭”。IC發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,中醫(yī)認(rèn)為,其為肝郁、氣滯、血凝所致,病因與環(huán)境、心情等多方因素相關(guān),《濟(jì)生方》中記載,“癭瘤者,多由喜怒不節(jié),憂思過(guò)度而成……人之氣血,循環(huán)一身……調(diào)攝失宜,為癭為瘤”[9]。TC患者常因情志不遂,憂思過(guò)度而致肝氣郁結(jié),氣機(jī)無(wú)力,氣虛則血行無(wú)力,氣滯血瘀日久則脾失健運(yùn),聚濕成痰,痰濕壅結(jié)于項(xiàng)喉,形成石癭。術(shù)后患者由于手術(shù)損傷、放射性碘治療等加重正氣損耗,氣血津液均有損傷,是以氣滯血瘀癥加重,治則以行氣化痰、活血化瘀為主[10]。

基于以上病機(jī),本研究采用通氣散堅(jiān)湯加減輔助TSH抑制療法治療,通氣散堅(jiān)湯加減由黨參、當(dāng)歸、天花粉、貝母、川芎、炮山甲、海藻、莪術(shù)、丹參、夏枯草、蜀羊泉、龍葵、豬茯苓、石菖蒲組成。以上諸藥配伍合理,集補(bǔ)中益氣、破瘀散結(jié)、清熱利濕之效,共奏行氣散淤、敗毒抗癌之功。本研究治療3個(gè)月后患者中醫(yī)證候積分均顯著降低,觀察組臨床療效顯著高于對(duì)照組,證實(shí)聯(lián)合用藥的有效性。

甲狀腺癌變后經(jīng)手術(shù)治療須切除部分或全部甲狀腺組織,較大程度地破壞了甲狀腺正常的生理功能、機(jī)體能量調(diào)控、內(nèi)分泌穩(wěn)定,因此術(shù)后需配合接受內(nèi)分泌治療,以保證甲狀腺功能正常,TSH抑制治療其目的是一方面糾正甲狀腺切除后甲狀腺激素的不足,另一方面,也可抑制分化型甲狀腺癌細(xì)胞生長(zhǎng),降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[11]。FT3、FT4為甲狀腺激素活性成分,參與甲狀腺生理功能調(diào)節(jié),其水平上調(diào)多見于甲狀腺功能亢進(jìn)[12]。TSH主要參與緊甲狀腺活動(dòng)、控制和調(diào)節(jié),研究發(fā)現(xiàn),TSH可活化甲狀腺細(xì)胞,引起甲狀腺肥大,對(duì)甲狀腺癌變及術(shù)后復(fù)發(fā)具有潛在的促進(jìn)作用[13]。本研究中,治療后2組血清FT3、FT4水平均顯著升高,TSH水平均顯著降低,且其水平均在正常范圍內(nèi),提示經(jīng)過(guò)治療,術(shù)后甲狀腺切除引起的甲狀腺功能失調(diào)得以改善,而觀察組效果更好則與通氣散堅(jiān)湯加減的輔助治療有關(guān),現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),川芎可改善TC患者術(shù)后甲狀腺功能減退及低血鈣癥,夏枯草對(duì)于淋巴結(jié)炎、甲狀腺腫大有一定的緩解作用,海藻中富含碘元素,可糾正缺碘引起的FT3、FT4水平異常[14]。TSH抑制的基礎(chǔ)上輔以中藥調(diào)節(jié)可加快糾正機(jī)體內(nèi)分泌失衡,其中醫(yī)治療對(duì)激素水平的調(diào)節(jié)更加溫和,故而改善效果更佳。

相關(guān)研究顯示,甲狀腺術(shù)后予以TSH抑制治療可能干擾骨代謝,加大骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)[15]。TSH抑制療法長(zhǎng)期使用可能減少促甲狀腺激素分泌,進(jìn)而影響機(jī)體鈣、磷、ALP代謝,破壞骨生成與骨代謝平衡。也有學(xué)者認(rèn)為,TSH抑制治療對(duì)骨密度的影響與藥物劑量相關(guān)[16],梅艷等[17]研究認(rèn)為,TSH抑制治療對(duì)TC患者術(shù)后骨密度無(wú)明顯影響。本研究中,治療前后患者血鈣、血磷、血清ALP水平均未發(fā)生明顯變化,而對(duì)照組Ward三角、股骨大轉(zhuǎn)子骨密度顯著低于觀察組,說(shuō)明常規(guī)劑量TSH抑制及中藥輔助治療均可較好的維持TSH在低水平,但存在骨密度降低風(fēng)險(xiǎn),其對(duì)骨代謝的影響可能隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而增大,采用通氣散堅(jiān)湯加減輔助TSH抑制療法可在一定程度上改善骨代謝異常,這與方中川芎、海藻等藥用成分對(duì)血鈣、碘的調(diào)節(jié)有關(guān)。骨代謝是一個(gè)長(zhǎng)期緩慢作用的后果,本研究用藥時(shí)間為3個(gè)月,后續(xù)研究還需要繼續(xù)隨訪長(zhǎng)期用藥患者骨密度變化情況。

T細(xì)胞亞群是機(jī)體免疫功能的重要評(píng)估指標(biāo),其中CD3+代表成熟的T淋巴細(xì)胞,反映機(jī)體整體免疫水平,CD4+是中藥的免疫細(xì)胞,可輔助T細(xì)胞識(shí)別抗原,CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞,其水平升高表示免疫功能下降[18]。本研究中,治療后,2組CD3+、CD4+占比均顯著升高,CD8+占比顯著下降,CD4+/CD8+上調(diào),提示經(jīng)過(guò)治療,患者免疫功能升高,這一方面與TSH抑制后TC患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān),另一方面,通氣散堅(jiān)湯加減中黨參、川芎、丹參等藥材益氣、活血功效,以及天花粉、炮山甲消腫、散結(jié)功效促進(jìn)了術(shù)后甲狀腺部位炎癥改善,提升了機(jī)體免疫功能,故而,免疫功能提升更為顯著[19]。治療期間,2組不良反應(yīng)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示聯(lián)合用藥相對(duì)安全。術(shù)后6個(gè)月,觀察組KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組,提示通氣散堅(jiān)湯加減輔助治療可有效幫助改善癥狀,促進(jìn)身體恢復(fù)。本研究納入病例及研究時(shí)間有限,且未對(duì)治療效果進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,以待后續(xù)研究補(bǔ)足,另外,本研究中醫(yī)證候及KPS評(píng)分均通過(guò)兩名醫(yī)生共同測(cè)評(píng),以降低主觀因素引起的信息偏倚。

綜上所述,通氣散堅(jiān)湯加減與TSH抑制治療聯(lián)用可有效改善患者術(shù)后內(nèi)分泌,提高患者機(jī)體免疫,且短期內(nèi)無(wú)骨代謝影響,值得推薦。

利益沖突聲明:無(wú)。