山慈菇藥理作用及臨床應(yīng)用研究述評?

陳 詩,趙 玥,王 振,李素領(lǐng)△

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,鄭州 450000;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,鄭州 450000)

山慈菇出自我國唐代《本草拾遺》,系蘭科植物杜鵑蘭Cremastraappendiculata(D.Don) Makino、獨(dú)蒜蘭Pleionebulbocodioides(Franch.) Rolfe或云南獨(dú)蒜蘭PleioneyunnanensisRolfe的干燥假鱗莖,前者習(xí)稱“毛慈菇”,后二者習(xí)稱“冰球子”[1-2]。《中華人民共和國藥典》中記載山慈菇味甘、微辛,性涼,歸肝、脾經(jīng),具有清熱解毒、化痰散結(jié)等功效,主治癰腫疔毒,瘰疬痰核,蛇蟲咬傷,癥瘕痞塊等[2]?，F(xiàn)代研究表明,山慈菇富含多種活性成分,具有抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)、降壓、抗痛風(fēng)及抗氧化等藥理學(xué)作用。本文從山慈菇藥理作用的基礎(chǔ)研究和其復(fù)方的臨床研究兩個(gè)方面進(jìn)行總結(jié),以期為山慈菇的臨床應(yīng)用和新藥研發(fā)提供參考。

1 藥理作用

山慈菇化學(xué)成分豐富,主要包括菲類、聯(lián)芐類、糖及糖苷類化合物、簡單芳香化合物及其苷類、萜類及甾體類化合物等,多樣的化學(xué)成分,是山慈菇臨床應(yīng)用廣泛的重要藥理基礎(chǔ)。

1.1 抗腫瘤作用

山慈菇對多種腫瘤如結(jié)直腸癌、乳腺癌、肝癌、甲狀腺癌、胃癌等均有抑制作用。王洋等[3]通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同濃度山慈菇提取液能明顯抑制人結(jié)直腸癌SW480細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡,其作用機(jī)制可能與山慈菇提取物呈劑量依賴性下調(diào)星形細(xì)胞上調(diào)基因-1表達(dá)水平,進(jìn)而調(diào)控B淋巴細(xì)胞瘤(B-cell lymphoma,Bcl)-2和Bcl-2-associated X蛋白的表達(dá)有關(guān)。程清波等[4]用山慈菇含藥血清干預(yù)肝癌HepG2細(xì)胞發(fā)現(xiàn),山慈菇可通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達(dá)來促進(jìn)肝癌HepG2細(xì)胞的凋亡,還可通過調(diào)控上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化,抑制肝癌細(xì)胞的侵襲能力。李余先等[5]通過雞胚尿囊血管生成模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)山慈菇提取物能明顯抑制人臍靜脈細(xì)胞的增殖活性及雞胚絨毛尿囊膜血管的新生成,從而達(dá)到抗腫瘤的目的,未來在血管生成抑制劑的研究與開發(fā)方面具有良好的發(fā)展前景。研究發(fā)現(xiàn),山慈菇正丁醇提取物可降低大鼠肺泡巨噬細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α和白介素(interleukin,IL)-1β的水平,從而在肺系相關(guān)疾病中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[6]。由此可見,山慈菇可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移和新生血管生成,促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等方面發(fā)揮抗腫瘤作用。

1.2 抗氧化作用

孟海波[7]探究不同劑量山慈菇多糖對小鼠相關(guān)指標(biāo)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn),與空白對照組相比,各劑量山慈菇多糖均能顯著提高小鼠血清、肝臟和腎臟中的谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-PX)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、過氧化氫酶(catalase,CAT)的活性和總抗氧化能力,顯著降低脂質(zhì)過氧化物丙二醛水平,說明山慈菇多糖具有顯著的抗氧化作用。其抗氧化機(jī)制可能是通過增強(qiáng)SOD、GSH-PX和CAT等抗氧化酶的活性,促進(jìn)超氧陰離子自由基的消除,從而達(dá)到增強(qiáng)機(jī)體總抗氧化能力的目的。房宇坤等[8]提取山慈菇多糖進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),山慈菇多糖對超氧陰離子自由基、羥自由基和DPPH自由基有較強(qiáng)的清除作用,其清除率表現(xiàn)出明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系,這也為山慈菇多糖的進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用提供了新的依據(jù)。

1.3 神經(jīng)保護(hù)作用

林松等[9]采用多種色譜和波譜技術(shù)從杜鵑蘭乙醇提取物的醋酸乙酯萃取層分離出的化合物雙[4-(β-D-吡喃葡萄糖氧)芐基]-2-異丁基蘋果酸酯和2,6,2’,6’-四甲基-4,4-雙(2,3-環(huán)氧基-1-羥基丙基)聯(lián)苯呈劑量依賴性地抑制由H2O2誘導(dǎo)產(chǎn)生的人骨髓神經(jīng)母細(xì)胞瘤凋亡,可通過減輕氧化損傷實(shí)現(xiàn)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的目的。

1.4 抗菌作用

阮小麗等[10]將滅菌的杜鵑蘭提取液加入到無菌肉湯培養(yǎng)基中,測定最低抑菌濃度,結(jié)果顯示杜鵑蘭對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、硝酸鹽陰性桿菌均有不同程度的抑制,其中對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抑菌作用最強(qiáng),最小抑菌濃度為0.063 g/mL。另有研究發(fā)現(xiàn)山慈菇25%和75%乙醇洗脫物對金黃色葡萄球菌、白色念珠菌和大腸桿菌的抑菌效果逐漸減弱,而50%乙醇洗脫物則無明顯抑菌作用[11]。

1.5 抗痛風(fēng)作用

痛風(fēng)是由嘌呤代謝紊亂、尿酸產(chǎn)生過多或排泄減少引起的血中尿酸過高,尿酸結(jié)晶沉于關(guān)節(jié)、軟組織及腎臟等處形成的病癥。中藥山慈菇含有的成分秋水仙堿具有一定的抗痛風(fēng)作用,是治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎常用的藥物,在不影響尿酸排泄的情況下可于數(shù)小時(shí)內(nèi)使患者關(guān)節(jié)相關(guān)病癥迅速消失[12]。然而因山慈菇含有大量的秋水仙堿,口服后易刺激消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng),嚴(yán)重者可引起電解質(zhì)紊亂和酸、堿中毒,甚至呼吸衰竭,因此臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握中藥劑量[13]。

1.6 降脂降糖作用

張冉等[14]應(yīng)用分光光度法建立的α-葡萄糖苷酶抑制劑高通量篩選模型對39種常用清熱藥和解表藥進(jìn)行活性篩選,與阿卡波糖對照組相比,山慈菇不同提取物對α-葡萄糖苷酶的抑制率均達(dá)到90%以上,其中山慈菇乙醇提取物IC50可達(dá)到0.349 mg/L。α-葡萄糖苷酶抑制劑可通過降低餐后血糖峰值,調(diào)整血糖水平及提高胰島素敏感性等在改善糖尿病及其并發(fā)癥方面有明顯作用。因此,山慈菇在糖尿病防治中具有良好的降糖作用。研究報(bào)道,不同劑量山慈菇多糖均可顯著降低高脂小鼠血清中總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白含量,顯著增加高密度脂蛋白含量,說明山慈菇多糖具有顯著的降脂作用[7]。

1.7 毒蕈堿M3受體阻斷作用

Ikeda 等[15]在山慈菇70%乙醇提取物的乙酸乙酯部位分離出的Cremastrine可選擇性抑制毒蕈堿受體亞型的活性,抑制氚標(biāo)記的N-甲基東莨菪堿與M3受體結(jié)合,且IC50值為593 nmol/L。因而山慈菇可代替阿托品等M3受體拮抗劑,用于治療慢性阻塞性呼吸道疾病、腸易激綜合征、消化道潰瘍等疾病。

1.8 對造血功能的影響

黃越燕等[16]將山慈菇復(fù)方制劑應(yīng)用于再生障礙性貧血小鼠模型中觀察到山慈菇不僅對小鼠外周血細(xì)胞的回升和增強(qiáng)骨髓造血功能有明顯促進(jìn)作用,還可改善模型組小鼠外周微循環(huán)。

1.9 對酪氨酸酶的激活作用

劉之力等[17]利用酪氨酸酶活性測定法測定治療白癜風(fēng)常用的56種中藥對酪氨酸酶活性的影響,最后得出有27種中藥提取物可激活酪氨酸酶,其中毛慈菇對酪氨酸酶具有較顯著的非競爭性激活作用。黃小容[11]從山慈菇中分離出一個(gè)具有激活酪氨酸酶活性的化合物-酪氨酸,在通過山慈菇及其偽品對酪氨酸酶激活率的比較中發(fā)現(xiàn)山慈菇的活性最強(qiáng),激活率可達(dá)42.49%。

1.10 其他

日本公開的一項(xiàng)專利報(bào)道從杜鵑蘭全草中提取出的杜鵑蘭素Ⅰ和Ⅱ具有較強(qiáng)的降壓活性[18]。除此之外,多篇文獻(xiàn)報(bào)道,山慈菇還具有致突變性、抑制細(xì)胞分裂等多種藥理作用[19-20]。

2 臨床應(yīng)用

過去山慈菇常與雄黃、朱砂等解毒疔瘡藥合用,如以山慈菇為君藥的紫金錠(又名玉樞丹)具有辟穢解毒、消腫止痛的功效,口服常用于治療濕溫時(shí)疫、頭暈胸悶、腹痛吐瀉及小兒驚厥等病證,外用可治療癰疽瘡毒、蟲蛇咬傷、無名腫毒等癥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),山慈菇臨床應(yīng)用頗為廣泛,可治療呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)等多系統(tǒng)的諸多病患,療效確切。

2.1 在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

史鎖芳教授認(rèn)為肺結(jié)節(jié)病機(jī)重點(diǎn)在于氣郁痰結(jié),治療多從治氣、治痰、治虛三方面考慮,因而在用藥方面多使用理氣藥、化痰藥和補(bǔ)氣藥,故薛宇菲回顧性分析史教授辨治肺結(jié)節(jié)的醫(yī)案時(shí)發(fā)現(xiàn),具有化痰散結(jié)作用的山慈菇使用頻次位居前十,而山慈菇-腫節(jié)風(fēng)、山慈菇-腫節(jié)風(fēng)-矮地茶是史鎖芳教授治療肺結(jié)節(jié)常用的藥物組合[21]。肖開[22]在對照組單純靶向藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥山慈菇輔助治療晚期非小細(xì)胞肺癌,經(jīng)2個(gè)月治療后,觀察組患者總體有效率、KPS (karnofsky performance status) 評分均明顯高于對照組,說明聯(lián)合山慈菇輔助治療可以促進(jìn)患者身體功能狀態(tài)提升,具有較高臨床緩解率和一定安全性。鄧正亭等[23]通過證素分析發(fā)現(xiàn)中晚期非小細(xì)胞肺癌總歸于氣陰兩虛,痰、瘀、濕、熱、毒等互結(jié)而致病,具有清熱解毒、消癰散結(jié)作用的山慈菇為治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的核心藥物組成之一。

2.2 在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

山慈菇在消化系統(tǒng)疾病中應(yīng)用廣泛,主要與抗腫瘤、抗血管生成及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能有關(guān),在治療鼻咽癌、肝癌、結(jié)腸癌等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。李菁等[24]基于“中醫(yī)傳承輔助平臺”分析林麗珠教授中醫(yī)維持治療鼻咽癌的臨床用藥規(guī)律,發(fā)現(xiàn)在360首處方中山慈菇使用頻次可達(dá)164次,山慈菇-甘草、山慈菇-紅豆杉等是林教授常用的藥物組合。而林教授倡導(dǎo)分期論治鼻咽癌,龍葵、山慈菇、半枝蓮、腫節(jié)風(fēng)等在治療熱毒蘊(yùn)結(jié)型鼻咽癌中運(yùn)用廣泛。另有研究發(fā)現(xiàn)林教授治療肝癌的原則是活血化瘀、清熱解毒,所用方劑以寒性藥物為主,山慈菇具有清熱解毒、化痰散結(jié)作用,是林教授治療肝癌的核心組分[25]。郭仁清[26]通過收集國醫(yī)大師周仲瑛辨治大腸癌的原始醫(yī)案分析其治療大腸癌的用藥特點(diǎn),結(jié)果顯示,在整體用藥中,補(bǔ)氣健脾藥與抗癌解毒藥配伍是治療核心,其中抗癌解毒藥中周老常用白花蛇舌草、山慈菇、半枝蓮、仙鶴草、澤漆等,而在治療腸癌伴肺轉(zhuǎn)移或肝肺轉(zhuǎn)移的方藥中,山慈菇、白花蛇舌草、澤漆同樣是常用的抗癌解毒藥組合。

2.3 在內(nèi)分泌代謝疾病中的應(yīng)用

山慈菇具有抗腫瘤、抗痛風(fēng)、降脂降糖等藥理作用,廣泛用于甲狀腺癌、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高脂血癥等病的治療。有研究發(fā)現(xiàn)山慈菇提取液能夠抑制甲狀腺癌SW579細(xì)胞增殖,且可通過調(diào)控Bcl-2蛋白的表達(dá)水平來發(fā)揮促腫瘤細(xì)胞凋亡作用[27]。宋倩等[28]基于真實(shí)世界研究探索急性期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床用藥特點(diǎn),結(jié)果顯示,錄入的732則醫(yī)案數(shù)據(jù)中,使用頻次在300次以上的就有山慈菇,在治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的過程中,山慈菇常和薏苡仁一同使用起到健脾利濕、清熱解毒的作用。名老中醫(yī)鄧運(yùn)明教授認(rèn)為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以“標(biāo)實(shí)”為主,治療以清熱利濕、固護(hù)中焦為主要原則,因而常將山慈菇用于施方重用之藥[29]。

2.4 其他

此外,山慈菇對卵巢癌、乳腺癌、舌癌、癌轉(zhuǎn)移疼痛等亦有治療作用。林麗珠教授常用山慈菇、腫節(jié)風(fēng)、龍葵等化痰散結(jié)藥物組合治療痰瘀互結(jié)型卵巢癌[30]。李佩文教授多從痰論治復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌,瓜蔞皮-山慈菇-生甘草是李教授最常用的角藥;乳房位居胸脅,足厥陰肝經(jīng)繞乳頭,而山慈菇循肝經(jīng),且具有化痰散結(jié)功效,可直達(dá)病所[31]。臨床研究發(fā)現(xiàn)以山慈菇為主藥的蔞慈散結(jié)方可明顯改善三陰性乳腺癌患者的無病生存率和總生存期,提高患者生活質(zhì)量[32]。高音等[33]發(fā)現(xiàn)山慈菇外敷聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片對腫瘤骨轉(zhuǎn)移癌引起的疼痛有明顯抑制作用,且在改善患者體力狀況和生存質(zhì)量方面也有一定的優(yōu)勢。另外,以山慈菇為原料研發(fā)生產(chǎn)了多種中成藥制劑,如周氏回生丸[34]、傷科萬花油[35]、慈丹膠囊[36]、痛風(fēng)舒寧片[37]、慈菇消脂丸[38]、紫元益消丸[39]等均在不同疾病方面有不錯的治療效果。

3 結(jié)語

山慈菇干燥假鱗莖為其發(fā)揮藥用價(jià)值的主要部位,藥理作用廣泛,其中以抗腫瘤和抗氧化作用的研究開發(fā)為主,在臨床上主要用于治療乳腺癌、肝癌、胃癌、腸癌等腫瘤疾病。然而山慈菇其他藥理作用的研究卻很少,作用機(jī)制的研究也尚未完全明確。盡管山慈菇臨床療效確切,但相關(guān)研究大多停留在動物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)層面,而臨床研究主要集中在挖掘分析名中醫(yī)遣方用藥規(guī)律方面。因此,亟須對山慈菇藥理作用及作用機(jī)制等進(jìn)行更深入的研究,開展大樣本、隨機(jī)對照臨床研究和系統(tǒng)性評價(jià)也具有十分重要的意義。