微創(chuàng)治療T1b期腎癌的研究進(jìn)展*

陳 旭 康 樂 綜述 尚攀峰 審校

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科,蘭州 730030)

近年來,局限性腎癌(T1～2N0M0)的確診比例顯著增加[1]。Zhang等[2]報(bào)道T1b期腎癌(直徑4～7 cm)占局限性腎癌的34.3%(1286/3748)。目前臨床上對(duì)T1b期腎癌的治療方式尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),治療方式的選擇多取決于術(shù)者的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)。微創(chuàng)技術(shù)已經(jīng)成為治療局限性腎癌普遍使用的技術(shù),微創(chuàng)的基本理念是通過較小的創(chuàng)傷,最少的出血及很短的手術(shù)時(shí)間來減輕患者的痛苦,讓患者在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù),從而取得較好的療效[3]。目前對(duì)T1b期腎癌的微創(chuàng)治療有腹腔鏡根治性腎切除術(shù)(laparoscopic radical nephrectomy,LRN)、腹腔鏡腎部分切除術(shù)(laparoscopic partial nephrectomy,LPN),以及局部微創(chuàng)技術(shù)如射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)、冷凍消融(cryoablation,CA)、微波消融(microwave ablation,MWA)等[4,5]。本文對(duì)以上5種微創(chuàng)方式治療T1b期腎癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,期望在保證療效的同時(shí)獲得更好的預(yù)后。

1 腹腔鏡根治性腎切除術(shù)(LRN)

根治性腎切除術(shù)(radical nephrectomy,RN)術(shù)后有較高的慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)風(fēng)險(xiǎn)。Yoo等[6]對(duì)483例RN和40例腎部分切除術(shù)(partial nephrectomy,PN)治療T1b期腎癌發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析,隨訪平均106個(gè)月,以術(shù)后估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)并保持為CKD診斷標(biāo)準(zhǔn),術(shù)后5年CKD發(fā)生率RN明顯高于PN(40.7% vs.13.5%,P=0.005)。不影響預(yù)后的前提下保護(hù)腎功能是治療T1b期腎癌的重要目標(biāo)。選擇合適的T1b期腎癌,PN能更好地保護(hù)術(shù)后腎功能[7]。Cai等[8]對(duì)39例LPN和160例LRN的T1b期腎癌的腎功能變化進(jìn)行分析,LPN和LRN的術(shù)前GFR分別為(78.94±18.74)和(85.27±19.87) ml/(min·1.73 m2)(P=0.09),術(shù)后7～180天的早期GFR分別為(66.43±23.08)和(59.59±15.42) ml/(min·1.73 m2)(P=0.04),術(shù)后中位隨訪時(shí)間分別為67個(gè)月(18～118個(gè)月)和70個(gè)月(19～120個(gè)月),GFR分別為(67.14±17.07)和(52.36±13.2) ml/(min·1.73 m2)(P<0.001),GFR下降的中位數(shù)分別為15.04%和38.59%(P<0.001),因此,無(wú)論是近期還是遠(yuǎn)期隨訪,LPN的術(shù)后腎功能均優(yōu)于LRN。

在預(yù)后方面,RN也未顯現(xiàn)出比PN更優(yōu)越的結(jié)果。Mir等[9]對(duì)T1b期及T2期腎癌行PN和RN的預(yù)后進(jìn)行meta分析,共納入21項(xiàng)研究,其中RN組8620例,PN組2584例。與RN相比,PN組腫瘤復(fù)發(fā)可能性(OR=0.6,P<0.001)、腫瘤特異性死亡率(OR=0.58,P=0.001)和全因死亡率(OR=0.67,P=0.005)均較低。Yang等[10]對(duì)T1b期腎癌行LPN(n=177)或LRN(n=154),平均隨訪55.0月和54.7月,LPN總生存率(P=0.007)、腫瘤特異性生存率(P=0.006)和無(wú)轉(zhuǎn)移生存率(P=0.008)顯著高于LRN;LPN組總生存率是LRN的1.9倍,腫瘤特異性生存率是LRN的2.9倍,無(wú)轉(zhuǎn)移生存率是LRN的2.3倍。因此,對(duì)于腫瘤直徑較大的T1b期腎癌,PN能獲得比RN更好的預(yù)后結(jié)局。

與開放根治性腎切除術(shù)(open radical nephrectomy,ORN)相比,LRN具有降低圍術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、減少失血量、減輕術(shù)后疼痛、降低切口感染率、縮短住院時(shí)間、更早恢復(fù)活動(dòng)等優(yōu)勢(shì)[11]。在長(zhǎng)期療效方面,LRN也有著更好的生存優(yōu)勢(shì)。Dursun等[12]對(duì)美國(guó)國(guó)家癌癥中心RN治療Ⅰ～Ⅱ期腎癌進(jìn)行分析,其中11 524例行LRN(腹腔鏡或機(jī)器人輔助腹腔鏡手術(shù))(T1b期3501例),16 118行ORN(T1b期6114例),結(jié)果顯示LRN的1年、2年和3年總生存率(97.1% vs.95.3%,93.5% vs.91.5%,89.7% vs.87.5%,均P<0.001),30天死亡率(0.53% vs.0.96%,P<0.001)和90天死亡率(1.04% vs.1.77%,P<0.001)顯著優(yōu)于ORN。ORN操作簡(jiǎn)單,對(duì)手術(shù)器械要求低,目前多用于微創(chuàng)手術(shù)不能確保完整切除腫瘤、不利于圍術(shù)期安全時(shí)[13]。對(duì)于肉瘤樣分化、更具侵襲性的巨大腫瘤或者合并下腔靜脈癌栓的腎癌,由于腹腔鏡器械操作復(fù)雜、活動(dòng)范圍有限、縫合困難,更適合采用ORN[14]。

美國(guó)泌尿協(xié)會(huì)(American Urological Association,AUA)指南[15]推薦,對(duì)于高度復(fù)雜(腫瘤直徑大且內(nèi)生比例較高、明顯累及集合系統(tǒng)、腎周脂肪嚴(yán)重皂化、腫瘤包膜不明顯、惡性程度較高或與周圍組織界限不清等)的T1b期腎癌,如果術(shù)前不存在慢性腎病或腎功能損害,則RN為首選治療方式。此外,對(duì)于身體狀態(tài)較差及存在其他疾病的患者,通常傾向于RN,以避免腎實(shí)質(zhì)切除和重建,減少失血,縮短手術(shù)時(shí)間,從而獲得更好的療效和更少的術(shù)后并發(fā)癥[16]。

2 腹腔鏡腎部分切除術(shù)(LPN)

歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)(European Association of Urology,EAU)指南推薦PN為治療T1a期腎癌的金標(biāo)準(zhǔn)[17],而T1b期腎癌由于腫瘤體積較大、靠近或侵犯集合系統(tǒng)、手術(shù)技術(shù)要求高、術(shù)中熱缺血時(shí)間長(zhǎng)等因素,采用LPN治療存在爭(zhēng)議[18]。LPN雖然保留了腎單位,但術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)比LRN更高。Lee等[19]回顧性比較1158例T1b期腎癌行LRN或LPN的臨床資料,結(jié)果顯示LPN組早期并發(fā)癥明顯多于LRN組[9.8%(31/317) vs.6.4%(54/841),P<0.001]。T1b期腎癌由于腫瘤直徑大,切除和縫合的時(shí)間明顯長(zhǎng)于T1a期腎癌,尤其是腎門部位腫瘤,要綜合考慮腫瘤切除的徹底性和熱缺血時(shí)間,不能盲目追求微創(chuàng)而忽視對(duì)腫瘤治療的徹底性和腎功能的保護(hù)[20]。LPN治療T1b期腎癌,需要術(shù)者掌握扎實(shí)的腹腔鏡技術(shù),術(shù)前進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估,排除不適合LPN的腫瘤,勉強(qiáng)行LPN會(huì)影響腫瘤切除的徹底性和腎功能的保留,甚至可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥[21]。腫瘤直徑較小且外生性生長(zhǎng)、靠近腎臟兩極、距離腎門較遠(yuǎn)、未侵犯或少量侵犯集合系統(tǒng)的T1b期腎癌可行LPN,而內(nèi)生性且靠近腎門、位置較深、嚴(yán)重侵犯集合系統(tǒng)的T1b期腎癌行LPN相對(duì)困難[22]。R.E.N.A.L.評(píng)分系統(tǒng)根據(jù)腫瘤的解剖特點(diǎn)對(duì)腫瘤的復(fù)雜性進(jìn)行客觀量化評(píng)分,4～6分為低度復(fù)雜腎腫瘤,7～9分為中度復(fù)雜,10～12分為高度復(fù)雜,腫瘤解剖結(jié)構(gòu)越復(fù)雜,選擇手術(shù)方式時(shí)就更傾向于LRN或開放手術(shù)[23]。對(duì)于高度復(fù)雜腫瘤,若采用LPN,在腹腔鏡技術(shù)不夠成熟或無(wú)法達(dá)到滿意的切緣時(shí)需要中轉(zhuǎn)為開放手術(shù)或LRN,從而延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間,增加出血、漏尿、腎功能不全等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),影響術(shù)后生活質(zhì)量。Liu等[24]對(duì)137例LPN和54例開放腎部分切除術(shù)(OPN)的高度復(fù)雜(R.E.N.A.L.評(píng)分≥10分)的局限性腎癌進(jìn)行回顧性分析,傾向性評(píng)分匹配后分別為97例和44例,OPN組的eGFR下降明顯少于LPN組[2.57 ml/(min·1.73 m2) vs.31.59 ml/(min·1.73 m2),P<0.001],2組無(wú)復(fù)發(fā)生存率(P=0.287)、總生存率(P=0.296)、腫瘤特異性生存率(P=0.664)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,2組輕微并發(fā)癥(P=0.621)和嚴(yán)重并發(fā)癥(P=0.647)的發(fā)生率也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,在解剖結(jié)構(gòu)高度復(fù)雜的腎癌中,OPN比LPN能更好地保護(hù)腎功能,而且預(yù)后結(jié)局相同。

LPN治療T1b期腎癌需要術(shù)者具有較高的手術(shù)技術(shù)和豐富的經(jīng)驗(yàn),在保證切緣陰性的同時(shí)降低熱缺血損傷風(fēng)險(xiǎn)[25]。應(yīng)該根據(jù)腫瘤解剖特點(diǎn)及患者的身體狀況、合并其他疾病,同時(shí)也要權(quán)衡術(shù)者技術(shù)水平、治療效果的局限性和潛在的并發(fā)癥,決定采用什么方式[26]。在預(yù)期能夠保護(hù)術(shù)后腎功能、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)低、生存結(jié)果好的情況下,LPN應(yīng)作為T1b期腎癌首先考慮的治療方式,再根據(jù)腫瘤復(fù)雜程度決定具體方案。

3 射頻消融(RFA)

RFA因創(chuàng)傷小、療效明確、并發(fā)癥少、保護(hù)腎功能、術(shù)后恢復(fù)較快等優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)用于腎癌的治療[27],尤其是手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高的患者,在LPN不可行的情況下,RFA可作為替代方案[28]。隨著腎保留技術(shù)的應(yīng)用,RFA擴(kuò)展到高度選擇的T1b期腎癌[29]。消融治療T1b期腎癌是一種可行、安全、有效的方式。Cazalas等[30]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)包含9項(xiàng)研究263例T1b期腎癌行微波消融、冷凍消融或射頻消融,消融后局部復(fù)發(fā)率8%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率6%(10/176),術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率9%,一次技術(shù)有效率86%(226/263),二次技術(shù)有效率94%(247/263)。而較大腫瘤發(fā)生不完全消融的可能性高,消融后復(fù)發(fā)比例高。Zhang等[31]評(píng)估122例T1期腎癌RFA治療后長(zhǎng)期生存和預(yù)后,其中T1a期93例,T1b期29例,平均隨訪64.9月,與腫瘤直徑>3 cm組(n=66)相比,≤3 cm組(n=56)5年無(wú)病生存率(P=0.009)、總生存率(P=0.036)和無(wú)復(fù)發(fā)生存率(P=0.011)更好,多因素分析顯示腫瘤大小是獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.034)。Liu等[32]對(duì)RFA和PN治療T1期腎癌的臨床療效進(jìn)行比較,其中115例行RFA,149例行PN,中位隨訪78個(gè)月,在腫瘤>4 cm的腎癌(T1b期)中,RFA的10年無(wú)病生存率低于LPN(P=0.03)。說明在治療T1b期腎癌中,RFA預(yù)后不如PN。

RFA目前多用于老年體弱、無(wú)法耐受腎切除或部分切除術(shù)、既往同側(cè)腎部分切除術(shù)后復(fù)發(fā)者[33]。對(duì)于合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或?qū)?cè)腎功能不全,以及對(duì)側(cè)腎切除后的孤立腎,雙側(cè)多發(fā)腎癌,腎癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)者,RFA可作為優(yōu)選方案[34]。雖然RFA對(duì)于T1b期腎癌是安全、可行、有效的治療方式,但其長(zhǎng)期療效遠(yuǎn)不如腎切除術(shù),選擇該方式前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估,術(shù)后積極主動(dòng)監(jiān)測(cè)腫瘤變化。

4 冷凍消融(CA)

CA是保留腎單位手術(shù)的替代方案,對(duì)合并腎功能不全、雙側(cè)腎癌患者有良好的臨床應(yīng)用前景[35],尤其是腫瘤附近有大血管,靠近腎盂、輸尿管,或合并其他腹部疾病者,應(yīng)優(yōu)先考慮[36]。腫瘤體積巨大,累及或毗鄰腎門的腎癌,可先通過CA減瘤再安排腎切除術(shù),經(jīng)藥物治療后病灶穩(wěn)定或縮小的腫瘤,也可聯(lián)合CA鞏固療效[37]。全身狀況差或肝、腎功能差,需要保留腎功能者,CA也是可供選擇的方案[38]。

Deng等[39]對(duì)17項(xiàng)CA(經(jīng)皮或腹腔鏡)與PN(腹腔鏡、機(jī)器人或開放)治療T1期腎癌的回顧性研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),PN在全因死亡率(P<0.001)、腫瘤特異性死亡率(P=0.03)、轉(zhuǎn)移(P<0.001)和局部復(fù)發(fā)(P<0.001)方面均優(yōu)于CA,但CA在腎小球?yàn)V過率下降百分比(P<0.001)和肌酐升高百分比(P=0.006)方面優(yōu)于PN,總體并發(fā)癥(P=0.001)及術(shù)后并發(fā)癥(P<0.001)發(fā)生率也明顯低于PN,因此認(rèn)為,與PN相比,CA治療T1期腎癌優(yōu)點(diǎn)是并發(fā)癥發(fā)生率較低,而且術(shù)后腎功能保護(hù)較好,但預(yù)后較差,對(duì)于有保護(hù)腎功能要求、不能耐受腎切除術(shù)者,CA比PN更有優(yōu)勢(shì)。CA治療T1b期腎癌在技術(shù)上是可行的[40]。Pecoraro等[41]對(duì)242例CA和5521例PN治療T1b期腎癌進(jìn)行比較,CA組年齡較大,腫瘤較小,中位隨訪38個(gè)月,經(jīng)傾向性評(píng)分匹配和其他原因死亡調(diào)整,CA組5年腫瘤特異性死亡率是LPN的2.5倍(P=0.03)。因此,CA治療T1b期腎癌具有較高的復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后。

CA治療T1b期腎癌具有較高的技術(shù)成功率和可接受的安全性[42],高復(fù)發(fā)率和不良的預(yù)后結(jié)局是限制其推廣的重要因素。但這些研究多為回顧性研究,存在樣本量少,隨訪時(shí)間短,選擇偏倚等局限性,需要進(jìn)行更大規(guī)模的比較性研究,以確定CA治療T1b期腎癌的可行性和獲益人群。

5 微波消融(MWA)

MWA對(duì)血供影響較小,對(duì)于體積較大和靠近血管的腫瘤有明顯的優(yōu)勢(shì)[43]。對(duì)于直徑<8 cm的腎癌,早期發(fā)現(xiàn)的雙側(cè)腎癌,以及腹腔粘連嚴(yán)重者,可行MWA。此外,既往PN后局部復(fù)發(fā)、移植腎腫瘤也是MWA的適應(yīng)證。對(duì)于較早發(fā)現(xiàn)的小腎癌,MWA可作為手術(shù)的替代治療;對(duì)于晚期較大腫瘤、術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶,MWA可作為姑息治療方式[44]。

Guo等[45]報(bào)道23例MWA治療T1b期腎癌,87%(20/23)一次消融成功,其余3例2次消融成功,并發(fā)癥2例(8.7%),均為輕微并發(fā)癥。MWA治療T1b期腎癌局部復(fù)發(fā)率比手術(shù)高,但大多數(shù)可以通過第2次消融來挽救[46]。Shapiro等[47]對(duì)40例MWA、74例PN(其中腹腔鏡14例)和211例RN(其中腹腔鏡167例)治療臨床分期T1b期腎癌進(jìn)行比較,MWA治療后估計(jì)腎小球?yàn)V過率降低中位數(shù)為4.5%,與PN相近(3.2%,P=0.58),明顯低于RN(29%,P<0.001),3組中位隨訪34、35和49個(gè)月,整體局部復(fù)發(fā)率1.2%(4/325),MWA局部復(fù)發(fā)率(5.0%,2/40)高于PN(1.4%,1/74)和RN(0.5%,1/211),MWA估計(jì)5年無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率為94.5%,與PN相近(97.9%,P=0.34),明顯低于RN(99.2%,P=0.02),3組5年無(wú)轉(zhuǎn)移生存率(P=0.19)和5年腫瘤特異性生存率(P=0.62)差異無(wú)顯著性。該研究顯示,MWA治療T1b期腎癌對(duì)腎功能的保護(hù)與LPN相似,且能獲得與LPN或LRN相似的預(yù)后結(jié)局。腫瘤分期和腫瘤分級(jí)是消融后復(fù)發(fā)的影響因素[48]。Dreyfuss等[49]分析T1期腎癌消融治療后復(fù)發(fā)的影響因素,共256例T1期腎癌(T1a期215例,T1b期41例),其中178例行MWA,78例行CA,復(fù)發(fā)23例(16例局部復(fù)發(fā),7例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移),臨床分期T1b期(HR=2.46,95%CI:1.06～5.72,P=0.04)和腫瘤分級(jí)3、4級(jí)(HR=4.17,95%CI:1.17～14.76,P=0.03)是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素,而與消融方式無(wú)關(guān)(P=0.30)。因此,選擇消融治療前對(duì)腫瘤特征的評(píng)估非常重要。

MWA治療T1b期腎癌是可行的,但有必要進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn),以評(píng)估MWA的安全性、療效及長(zhǎng)期預(yù)后。

6 小結(jié)

療效是評(píng)價(jià)治療方式是否合理的重要指標(biāo),也是醫(yī)生制定個(gè)體化治療方案時(shí)最關(guān)心的問題。上述幾種方法治療T1b期腎癌各有優(yōu)劣之處。對(duì)于腫瘤直徑較小,位于腎臟兩極,遠(yuǎn)離腎門,或者R.E.N.A.L.評(píng)分解剖結(jié)構(gòu)為低、中度復(fù)雜程度者,建議選擇LPN;而腫瘤直徑大、靠近腎門或侵犯集合系統(tǒng),PN不能保證完整切除腫瘤且對(duì)側(cè)腎功能正常者,LRN為首選治療方式。消融治療是手術(shù)的替代方法,RFA多用于有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、對(duì)側(cè)腎功能不全或者雙側(cè)多發(fā)腎癌;CA可作為無(wú)法耐受手術(shù)且腫瘤靠近腎盂、輸尿管或合并其他腹部疾病患者的治療方式,也可與藥物聯(lián)合治療鞏固療效;而MWA對(duì)于靠近血管的腫瘤或PN后局部復(fù)發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶以及移植腎腫瘤治療效果較好。選擇合適的患者可以獲得較好的療效和預(yù)后結(jié)局,但這些微創(chuàng)方法對(duì)不同特征的T1b期腎癌的適用情況還需進(jìn)一步分析,尚需要大量數(shù)據(jù)。手術(shù)依然是T1b期腎癌首選的治療方式,微創(chuàng)手術(shù)更有優(yōu)勢(shì);而對(duì)于不適宜手術(shù)治療的復(fù)雜T1b期腎癌,消融治療也是可供選擇的治療方案。應(yīng)對(duì)腎癌解剖復(fù)雜程度進(jìn)行客觀量化分析,對(duì)患者狀況進(jìn)行評(píng)估,制定適合患者的治療方式。微創(chuàng)技術(shù)具有創(chuàng)傷小、保護(hù)腎功能以及減少并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)勢(shì),應(yīng)在評(píng)估合適的T1b期腎癌患者中優(yōu)先選擇。