肺癌患者合并衰弱的研究進(jìn)展

粟榆茜,閻文軍

(1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,蘭州 730000;2甘肅省人民醫(yī)院麻醉手術(shù)科,蘭州 730000)

肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病,2022年癌癥數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)肺癌的新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)分別為87萬(wàn)和76萬(wàn),嚴(yán)重威脅老年人的生命健康[1]。肺癌患者是發(fā)生衰弱的高危群體,在我國(guó)肺癌患者中,衰弱的患病率達(dá)34%[2],肺癌本身及其治療方式對(duì)老年人的生理儲(chǔ)備帶來(lái)挑戰(zhàn),合并衰弱易增加手術(shù)、化療等治療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn),對(duì)肺癌患者的預(yù)后造成不利影響。準(zhǔn)確識(shí)別衰弱,了解衰弱在肺癌發(fā)展中的機(jī)制、衰弱肺癌患者的不良預(yù)后并給予積極干預(yù),有助于延緩衰弱的進(jìn)展,對(duì)于衰弱的肺癌患者而言至關(guān)重要。

1 衰弱的定義及其評(píng)估工具

1.1 衰弱的定義

衰弱與年齡、并存疾病有關(guān),是老年人生理儲(chǔ)備下降所致的機(jī)體易損性增加、抗應(yīng)激能力減退的臨床綜合征[3]。任何年齡段的人群都可能出現(xiàn)衰弱的情況,但在老年人中更為普遍,且女性的患病率高于男性。衰弱涉及骨骼肌肉系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等多系統(tǒng)改變,導(dǎo)致跌倒、殘疾、死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.2 衰弱在肺癌患者中常用評(píng)估工具

美國(guó)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)建議將衰弱評(píng)估納入老年人術(shù)前評(píng)估項(xiàng)目中[4]。術(shù)前衰弱評(píng)估有助于識(shí)別并發(fā)癥發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)高的患者,幫助臨床醫(yī)師做出正確的臨床決策。目前常用于肺癌患者的衰弱評(píng)估工具有衰弱表型(frailty phenotype,FP)、衰弱指數(shù)(frailty index,FI)、老年八項(xiàng)(geriatric 8,G8)評(píng)分等。

1.2.1 衰弱表型 FP由Fried等[5]提出,是應(yīng)用最廣泛的衰弱評(píng)估工具。FP根據(jù)患者自我報(bào)告的疲乏、不明原因軀體質(zhì)量下降、體力活動(dòng)下降、行走速度下降、握力下降5個(gè)方面對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估,5個(gè)項(xiàng)目中存在3個(gè)及其以上為衰弱患者,存在1～2個(gè)為衰弱前期的患者,不存在以上缺陷則為健康者。FP在衰弱患者中具有良好的適用性,可用于預(yù)測(cè)衰弱患者跌倒、住院、死亡等不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),可用于大規(guī)模的人群調(diào)查。

1.2.2 衰弱指數(shù) Mitnitski等[6]基于健康缺陷累積理論,通過(guò)患者存在的健康缺陷項(xiàng)目與所有健康項(xiàng)目的比值量化衰弱程度開(kāi)發(fā)了FI。FI可反映衰弱的嚴(yán)重程度和接近死亡的程度,范圍為0～1,數(shù)值越大的患者衰弱程度越重[7]。一般來(lái)說(shuō),FI≥0.25提示該患者處于衰弱狀態(tài),FI值在0.09～0.25為衰弱前期,FI≤0.08為健康者[7]。對(duì)手術(shù)治療的肺癌患者進(jìn)行術(shù)前衰弱評(píng)估,可識(shí)別術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率高的患者,從而針對(duì)性地對(duì)衰弱的肺癌患者進(jìn)行干預(yù)。

1.2.3 老年八項(xiàng)評(píng)分 G8評(píng)分是專門(mén)為腫瘤科醫(yī)師和外科醫(yī)師設(shè)計(jì),用于評(píng)估老年癌癥患者衰弱程度的工具,是簡(jiǎn)化的老年綜合評(píng)估(comprehensive geriatric assessment,CGA)評(píng)分。G8評(píng)分對(duì)肺癌患者有良好的靈敏度,其營(yíng)養(yǎng)項(xiàng)目顯示營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域評(píng)分受損(≤14分)的患者,與較差的生存率以及計(jì)劃外住院有關(guān),并可用于預(yù)測(cè)接受化療的老年肺癌患者的預(yù)后[8,9]。G8評(píng)分和CGA評(píng)分均被推薦用于肺癌患者衰弱評(píng)估,但CGA評(píng)分過(guò)于復(fù)雜,耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng),而G8評(píng)分方便、快捷、容易使用,在老年癌癥患者中具有良好篩查特性。

2 衰弱在肺癌發(fā)展中的機(jī)制

衰弱與肺癌存在相同的病理生理過(guò)程,兩者相互作用增加患者不良預(yù)后。癌癥是衰弱的重要危險(xiǎn)因素,是挑戰(zhàn)衰弱患者生理儲(chǔ)備的應(yīng)激源。衰弱參與癌癥的發(fā)生與發(fā)展,通過(guò)慢性炎癥等多種機(jī)制在肺癌發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2.1 慢性炎癥

衰弱可導(dǎo)致炎癥細(xì)胞、促炎因子水平升高以及炎癥反應(yīng)的持續(xù)存在。慢性炎癥通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、刺激血管生成、上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換等方式參與癌癥的發(fā)展[10-12]。Silva等[13]在非小細(xì)胞肺癌患者中觀察到白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平升高,并發(fā)現(xiàn)IL-6濃度高的患者生存期更短。IL-6/JAK/STAT3信號(hào)通路是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素,IL-6的單克隆抗體司妥昔單抗可完全抑制非小細(xì)胞肺癌中STAT3酪氨酸磷酸化,抑制肺癌患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[14]。腫瘤壞死因子-α是誘導(dǎo)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換的主要因子,通過(guò)激活主要的炎癥反應(yīng)核轉(zhuǎn)錄因子-κB途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。非小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)環(huán)氧化酶-2的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于正?；颊?并能抑制腫瘤免疫、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。慢性炎癥與衰弱肺癌患者密切相關(guān),在肺癌的發(fā)展過(guò)程中起著十分重要的作用。

2.2 免疫衰老

免疫衰老指的是隨著年齡增長(zhǎng),免疫系統(tǒng)組成部分改變、免疫功能發(fā)生退行性變化的過(guò)程。衰弱相關(guān)的免疫衰老導(dǎo)致免疫系統(tǒng)重構(gòu),出現(xiàn)T、B細(xì)胞亞群改變,CD4+/CD8+T細(xì)胞比值下降等情況[15-17],免疫監(jiān)視功能以及免疫清除功能下降,引起腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。而增殖的腫瘤細(xì)胞又會(huì)破壞免疫微環(huán)境的穩(wěn)態(tài),免疫微環(huán)境中的免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、趨化因子參與調(diào)控腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[18]。Guo等[19]研究發(fā)現(xiàn),肺癌相關(guān)巨噬細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換方式,釋放細(xì)胞因子促進(jìn)肺癌發(fā)展。延緩免疫衰老、提高免疫應(yīng)答為衰弱患者惡性腫瘤防治的關(guān)鍵。T細(xì)胞上的程序性死亡受體-1(programmed death-1,PD-1)與腫瘤表達(dá)的程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1,PD-L1)相互作用導(dǎo)致T細(xì)胞數(shù)量下調(diào)和功能抑制,抗擊癌癥能力下降[20]。目前,針對(duì)免疫檢查點(diǎn)分子PD-1或PD-L1的單克隆抗體已經(jīng)被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌患者的治療。

2.3 神經(jīng)內(nèi)分泌與代謝改變

衰弱患者存在神經(jīng)內(nèi)分泌與代謝改變,體內(nèi)出現(xiàn)皮質(zhì)醇升高、維生素D水平下降等情況。皮質(zhì)醇分泌增加有利于腫瘤細(xì)胞存活和增殖,對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生抑制作用,導(dǎo)致癌癥治療產(chǎn)生耐藥性。Herr等[21]的研究發(fā)現(xiàn),皮質(zhì)醇能夠誘導(dǎo)實(shí)體腫瘤產(chǎn)生治療耐藥性,腫瘤細(xì)胞抵抗凋亡并下調(diào)機(jī)體的免疫反應(yīng),促使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。維生素D在體內(nèi)的活性形式1,25-(OH)2D3能夠發(fā)揮抗腫瘤作用,一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[22]表明,1,25-(OH)2D3對(duì)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有顯著的抑制作用,能夠減弱腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力,而衰弱患者體內(nèi)維生素D水平降低,抗腫瘤能力下降,肺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加[23]。衰弱的神經(jīng)內(nèi)分泌與代謝改變涉及多種激素,在促進(jìn)肺癌的發(fā)展中具有重要的作用。

3 衰弱影響肺癌患者的預(yù)后

衰弱與老年人日常生活活動(dòng)能力下降、軀體活動(dòng)受限、跌倒、骨折等不良結(jié)局密切相關(guān),增加手術(shù)、放療、化療等治療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),影響肺癌患者的生存。與不伴有衰弱的肺癌患者相比,衰弱的肺癌患者總體生存率下降,且增加肺癌手術(shù)患者術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。此外,Franco等[25]的研究發(fā)現(xiàn),對(duì)行立體定向放射治療的非小細(xì)胞肺癌患者而言,衰弱患者3年總體生存率顯著低于非衰弱者。Mathur等[26]的研究表明,衰弱的非小細(xì)胞肺癌患者化療后出現(xiàn)惡心、嘔吐、血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)高于不伴有衰弱的人群。這均表明衰弱導(dǎo)致肺癌患者治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,對(duì)肺癌患者的預(yù)后造成不利影響。

4 衰弱肺癌患者的干預(yù)措施

預(yù)防和治療衰弱最可行的方法為運(yùn)動(dòng)鍛煉,可有效保持或增加衰弱患者的身體儲(chǔ)備。Chen等[27]研究表明,通過(guò)為期8周的彈力帶阻抗運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練,82%的老年人衰弱狀態(tài)發(fā)生逆轉(zhuǎn),握力、步行速度均增加。營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)于衰弱肺癌患者的生存至關(guān)重要,Kang等[28]通過(guò)補(bǔ)充乳清蛋白,發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)有助于改善衰弱老年患者的肌肉功能,改善預(yù)后從而減慢衰弱的進(jìn)展。衰弱患者維生素D水平低于健康者,每日補(bǔ)充維生素D(1000IU)能有效改善衰弱患者的肌力和平衡[29],降低跌倒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。除運(yùn)動(dòng)及營(yíng)養(yǎng)干預(yù),還需考慮衰弱肺癌患者的心理支持[30]。部分患者確診肺癌后易產(chǎn)生負(fù)面情緒,嚴(yán)重影響患者治療依從性以及預(yù)后。Chan等[31]研究表明,將心理支持與運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施進(jìn)行聯(lián)合,有助于改善衰弱患者衰弱狀態(tài)和肌肉減少癥。給予患者科學(xué)的干預(yù)措施對(duì)于積極應(yīng)對(duì)肺癌、改善衰弱狀態(tài)具有重要意義。

5 小 結(jié)

綜上,衰弱與肺癌患者治療相關(guān)并發(fā)癥、死亡率密切相關(guān),影響肺癌患者的預(yù)后。目前,衰弱參與肺癌發(fā)展的機(jī)制仍有待探索,未來(lái)需開(kāi)展更多的研究,加深衰弱在肺癌發(fā)展中機(jī)制的理解,優(yōu)化肺癌患者衰弱的識(shí)別及管理,以延緩衰弱在肺癌患者中的發(fā)展。