呼吸系統(tǒng)藥品說明書兒童用藥信息標(biāo)注情況統(tǒng)計分析

劉星曄 李安君玥

藥品說明書作為醫(yī)生開具處方和患者用藥的首要依據(jù)，包含了藥品安全性、有效性等相關(guān)數(shù)據(jù)和信息，具有法律效力，其中兒童用藥信息的缺項與兒童用藥風(fēng)險密切相關(guān)。據(jù)調(diào)查顯示，呼吸系統(tǒng)疾病患兒占據(jù)了兒童門診就診人數(shù)的39.26%，占比最高[1]，住院患兒的疾病譜構(gòu)成中，呼吸系統(tǒng)疾病數(shù)量位居第一，占比36.30%，且呈逐年上升趨勢[2]。呼吸系統(tǒng)疾病作為兒童常見病、高發(fā)病，用藥數(shù)量位居前列[3]。有研究表明，呼吸系統(tǒng)用藥引發(fā)的藥品不良反應(yīng)最多[4]。為此，本研究對呼吸系統(tǒng)藥品說明書中兒童用藥信息的標(biāo)注情況進行統(tǒng)計、整理，并分析存在的問題，以期為完善藥品說明書中兒童用藥相關(guān)信息提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來源登錄醫(yī)脈通手機軟件（Application，APP），進入“用藥參考→西藥→呼吸系統(tǒng)藥物”，收集該項下收錄的所有呼吸系統(tǒng)藥品說明書，對說明書中適應(yīng)證、用法用量、注意事項、兒童用藥等項下兒童用藥信息進行提取和整理，收集時間為2022年5 月。剔除重復(fù)品種（通用名相同、同一生產(chǎn)廠家、同種規(guī)格）、不符合文題的外用制劑（丙酸倍氯米松乳膏、富馬酸酮替芬滴眼液等）、嚴(yán)重缺失用藥項目（缺乏適應(yīng)證、用法用量等）和已退市藥品說明書。

1.2 方法依據(jù)《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》[5]《化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》[6]《藥品和治療用生物制品說明書中兒童用藥相關(guān)信息撰寫的技術(shù)指導(dǎo)原則》[7]，對1.1 項收集的資料使用Excel 軟件進行統(tǒng)計比較，并對標(biāo)注率排名前三的標(biāo)注項進行分析。

2 結(jié)果

2.1 總體情況

2.1.1 品種分布和兒童用藥信息調(diào)查結(jié)果 本次調(diào)查共收集呼吸系統(tǒng)藥品說明書410 份，剔除重復(fù)品種、外用制劑等說明書76 份，余334 份。經(jīng)整理分析，未涉及兒童用藥說明的說明書26份（占7.78%），標(biāo)有兒童用藥信息的308 份（占92.22%），標(biāo)注情況見表1。結(jié)果顯示，“兒童用藥”“用法用量”和“注意事項”三項的兒童用藥信息標(biāo)注率相對較高（分別占71.4%、50.0%、36.0%）；“適應(yīng)證”“臨床試驗”和“藥代動力學(xué)”等項的兒童用藥信息標(biāo)注率較低（不超過說明書總數(shù)的11.0%），標(biāo)注兒童相關(guān)用藥禁忌的說明書數(shù)量最少。平喘藥的標(biāo)注率（59.4%）>祛痰藥的標(biāo)注率（25.6%）>鎮(zhèn)咳藥的標(biāo)注率（14.9%）?？傮w而言，各類藥品各項目的兒童用藥信息標(biāo)注率偏低。

2.1.2 國內(nèi)外藥企藥品說明書中兒童用藥信息標(biāo)注情況比較 308 份呼吸系統(tǒng)藥品說明書中，53 份為進口藥品說明書，255 份為國內(nèi)藥品說明書。國內(nèi)藥企藥品說明書中兒童用藥標(biāo)注率均低于國外藥企，見表2。此外，國外藥企藥品說明書中對于兒童用法用量標(biāo)注的較為明確，未見“遵醫(yī)囑、適當(dāng)酌減”等不明確的表述；國外藥企藥品說明書在其他指導(dǎo)性意見上亦表述得較為詳盡，如臨床試驗結(jié)果包含不良反應(yīng)、藥理毒理、藥物過量等信息。而部分國內(nèi)藥品說明書在兒童用量上僅標(biāo)注“請咨詢醫(yī)師或藥師”，兒童用藥項下采用“尚不明確”“遵醫(yī)囑”來描述。

2.1.3 處方藥、非處方藥（OTC）、雙跨藥品和國家基本藥物藥品說明書中兒童用藥信息標(biāo)注情況 308份呼吸系統(tǒng)藥品說明書中，處方藥239 份，OTC59份，雙跨藥品10 份，國家基本藥物64 份。其中，處方藥和國家基本藥物藥品說明書的兒童用藥項目標(biāo)注率較OTC 和雙跨藥物高，OTC 的說明書中兒童注意事項標(biāo)注率最高，雙跨藥物藥品說明書中兒童用法用量標(biāo)注率最高，OTC 和雙跨藥品說明書在兒童用藥不良反應(yīng)、禁忌、藥物過量的處置等多個方面標(biāo)注率為0。見表3。

表1 品種分布和兒童用藥信息調(diào)查結(jié)果[份（%）]

表2 國內(nèi)外藥企藥品說明書中兒童用藥信息標(biāo)注情況比較[份（%）]

2.2 “兒童用藥”項標(biāo)注情況308 份呼吸系統(tǒng)藥品說明書統(tǒng)計分析顯示，無“兒童用藥”項的藥品說明書有88 份（28.6%），僅標(biāo)注“尚不明確”的藥品說明書有24 份（7.8%），僅標(biāo)注“遵醫(yī)囑”“在醫(yī)生指導(dǎo)下使用”“在成人監(jiān)護下使用”“兒童應(yīng)用時咨詢醫(yī)師或藥師”的藥品說明書有14 份（4.6%），注明“未進行該項實驗”“無可靠參考文獻”“目前尚未有兒童使用本品的經(jīng)驗”“兒童用藥的安全性/有效性尚未確立”的藥品說明書有32 份（10.4%），而注明“慎用”“減量使用”“不推薦使用”“禁用”“詳見[適應(yīng)證]、[用法用量]、[注意事項]”“僅用于成人”等明確兒童用藥意見的藥品說明書有150 份（48.7%）。

表3 處方藥、OTC、雙跨藥品和國家基本藥物藥品說明書中兒童用藥信息標(biāo)注情況[份（%）]

2.3 “用法用量”項兒童用藥信息標(biāo)注情況308 份呼吸系統(tǒng)藥品說明書統(tǒng)計分析顯示，按兒童年齡段標(biāo)注用藥劑量的說明書僅有70 份（22.7%），這70份說明書中也有年齡段覆蓋不全的問題存在。有兒童使用劑量但未分年齡段72 份（23.4%），兒童劑量同成人3 份（1.0%），標(biāo)注兒童劑量酌減或遵醫(yī)囑9 份（2.9%）。154 份（50.0%）未提及兒童用藥劑量的說明書中，明確標(biāo)注“兒童禁用、不推薦兒童使用、僅用于成人、兒童用藥尚不明確、未有兒童使用經(jīng)驗等”的有56 份（18.2%），余98 份仍占說明書總數(shù)的31.8%，由此可見，未標(biāo)注兒童用法用量是呼吸系統(tǒng)藥品說明書中目前存在的較明顯的問題。

2.4 “注意事項”項兒童用藥信息標(biāo)注情況308 份呼吸系統(tǒng)藥品說明書統(tǒng)計分析顯示，注意事項項目下標(biāo)注與兒童用藥相關(guān)信息的說明書有111 份，內(nèi)容主要包括以下3 個部分：①標(biāo)注為兒童必須在成人監(jiān)護下使用、兒童應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用、兒童用量請咨詢醫(yī)師或藥師等；②標(biāo)注僅為兒童用藥，或標(biāo)注為因使用經(jīng)驗有限，安全性尚未確定，部分年齡段兒童或其他特殊患兒，慎用、不推薦使用、不得使用等情況；③標(biāo)注兒童特殊注意事項，如“小兒的藥物清除率較高，個體差異大，應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測”，“12 歲以下兒童，如需長期使用應(yīng)規(guī)律監(jiān)測身高”，“2 歲以下兒童使用時，必須防止本品接觸鼻孔或靠近鼻子”等。見表4。

表4 呼吸系統(tǒng)藥品說明書中“注意事項”項下兒童用藥相關(guān)信息標(biāo)注分析

3 討論

3.1 兒童用藥信息缺失調(diào)查發(fā)現(xiàn)，308 份呼吸系統(tǒng)藥品說明書中，兒童用藥信息的缺失情況較為嚴(yán)重，尤其是兒童藥代動力學(xué)、不良反應(yīng)、臨床試驗、藥物過量和用藥禁忌情況?！痘瘜W(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》中明確要求未進行兒童用藥實驗且無可靠參考文獻的，應(yīng)在藥品說明書中的“兒童用藥”項下予以說明，但仍有28.6%的說明書缺失“兒童用藥”項。由表2 可見，進口藥品說明書中兒童不良反應(yīng)的標(biāo)注率為20.8%，是國產(chǎn)藥品（占2.8%）的7.5 倍，兒童臨床試驗的標(biāo)注率為18.9%，是國產(chǎn)藥品（占2.0%）的9.5 倍，反映出國內(nèi)外呼吸系統(tǒng)藥品說明書的兒童用藥信息標(biāo)注率偏低，而國產(chǎn)藥品兒童用藥信息缺失更為嚴(yán)重。據(jù)表3 顯示家長自行在藥店購買、使用的OTC 和雙跨藥品在兒童不良反應(yīng)、兒童用藥禁忌和兒童用藥過量的處置上無相關(guān)信息，存在較高的用藥安全隱患。

3.2 兒童用藥相關(guān)信息的指導(dǎo)作用不大研究發(fā)現(xiàn)，雖然部分說明書中標(biāo)有兒童用藥相關(guān)信息，但指導(dǎo)作用不大，缺乏實用性。如在“用法用量”項下標(biāo)注“兒童劑量酌減或遵醫(yī)囑”，在“兒童用藥”項標(biāo)注“尚不明確”等，其他項下也未注明兒童服用劑量、注意事項、藥代動力學(xué)等可供參考的用藥說明。從2.4 中可知，注意事項項下占比最高的標(biāo)注是“在成人或?qū)I(yè)人士指導(dǎo)下使用”，高達75.7%。這使得患者、醫(yī)生和藥師均無法在實際應(yīng)用中獲得藥品說明書的具體指導(dǎo)，給患兒藥物的使用帶來了風(fēng)險，降低了藥品說明書的科學(xué)價值。

3.3 其他問題此外，部分同品種相同劑型不同生產(chǎn)廠家藥品說明書對兒童用藥相關(guān)信息的標(biāo)注存在差異，如氨溴索口服溶液，黑龍江中桂制藥有限公司在說明書中標(biāo)注“2～5 歲兒童：每次2.5mL（7.5mg），每日3 次”，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司的藥品說明書對于該年齡段的兒童也是標(biāo)注“每次2.5mL，每日3 次”，但后者的氨溴索口服液規(guī)格是6mg/mL，意味著2.5mL 中含有鹽酸氨溴索15mg，是前者的2 倍；調(diào)查發(fā)現(xiàn)說明書中兒童用藥信息的標(biāo)注分散在不同項下，不利于閱讀，有些說明書甚至前后矛盾，如鹽酸二氧丙嗪顆粒（廣州白云山制藥股份有限公司），其說明書在注意事項下注明僅為兒童用藥，但兒童用藥項下標(biāo)注“尚不明確”；本研究共收集“富馬酸酮替芬片”說明書4 份，4 家生產(chǎn)廠家在說明書中均未提及兒童用量，《中國國家處方集（兒童版）》[8]中提到酮替芬“3 歲以上，1 次0.5～1mg，1 日1～2 次”，說明書中信息的滯后會給醫(yī)生實施治療帶來障礙，延誤患兒病情；目前，孟魯司特超適應(yīng)證用于兒童支氣管炎[9，10]、氨溴索超說明書劑量使用在臨床上十分普遍[11]，超說明書使用藥物具有一定的安全風(fēng)險，給患者家屬帶來顧慮。

有數(shù)據(jù)顯示，高達53.06%～59.90%的超說明書用藥是由于說明書缺失兒童用藥信息指導(dǎo)，而41.56%～52.00%兒童不良反應(yīng)是因超說明書用藥導(dǎo)致[12]。因兒童這一群體的特殊性，受試者招募困難，開發(fā)難度大，兒童藥品申報經(jīng)驗不足[13，14]，至今仍有許多藥物對兒童的影響尚不清楚。對此，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)加強超說明書用藥的管理，制定相應(yīng)的超說明書用藥規(guī)范和超說明書用藥目錄。另一方面，藥品監(jiān)督管理部門可以提倡藥品研發(fā)中廣泛開展兒童的藥物臨床試驗，通過制定防控風(fēng)險、保護兒童等對策措施，保證兒童臨床試驗的規(guī)范和安全；對于標(biāo)注缺失、不符合規(guī)范的藥品說明書督促藥品生產(chǎn)企業(yè)予以完善修訂；加強上市前藥品說明書的審核，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)全面收集真實的研究數(shù)據(jù)，盡可能評估該類人群的用藥風(fēng)險和獲益，將可靠的特殊人群用藥數(shù)據(jù)標(biāo)注于藥品說明書；建議將兒童用藥信息統(tǒng)一標(biāo)注于“兒童用藥”項下，以便于特殊人群查找、閱讀用藥信息；對于同品種不同廠家藥品說明書的差異，建議藥品監(jiān)督管理部門盡可能將同成分同輔料的藥品說明書統(tǒng)一內(nèi)容；藥品生產(chǎn)廠家應(yīng)提高主體責(zé)任意識，及時追蹤相關(guān)指南文獻循證證據(jù)，積極探索說明書修訂方案，確保說明書的先進性、科學(xué)性。

與相關(guān)研究[15]相比，本研究收集了說明書中所有標(biāo)注項下的兒童用藥信息，并從多個維度統(tǒng)計分析，較全面地概括了呼吸系統(tǒng)藥品說明書兒童用藥信息標(biāo)注現(xiàn)狀及存在的問題。本研究的局限性在于未涉及用于兒童呼吸系統(tǒng)的抗感染藥物和中藥，有待進一步補充。

藥品說明書是指導(dǎo)臨床用藥的重要依據(jù)，其信息的規(guī)范、完整和準(zhǔn)確影響著用藥安全。呼吸系統(tǒng)藥品說明書在兒童用藥相關(guān)信息上存在缺失、缺乏指導(dǎo)意義、表述矛盾、不同廠家同種藥品說明書內(nèi)容不一致、說明書更新滯后等問題，應(yīng)引起各方重視。醫(yī)務(wù)工作者在查閱說明書時，發(fā)現(xiàn)不規(guī)范或錯誤之處時，及時反饋給藥品生產(chǎn)企業(yè)，及時上報藥品使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)；對患兒家屬普及所用藥品的相關(guān)知識，有利于提高患兒家屬對兒童用藥反應(yīng)的關(guān)注度。只有各方均重視和努力，才能促進兒童健康事業(yè)的持續(xù)發(fā)展。