支氣管動脈化療栓塞介入治療非小細胞肺癌患者的臨床效果研究

王兆映 楊培培 袁牧 謝波 譚玉林

根據(jù)2020 全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，每年全球180 萬人死于肺癌，是高致死率癌癥之一，也是我國癌癥相關(guān)死亡的首要原因[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有新診斷肺癌病例的85%，是肺癌中最常見的組織學(xué)類型[2]。肺癌早期起病具有隱匿性，多數(shù)患者對癥狀感知不明顯，即使存在發(fā)熱、咳嗽、氣促等癥狀，通常也會將該病癥和常見的支氣管炎歸為一類，未引起重視。后期就診時病癥惡化，多數(shù)患者腫瘤已經(jīng)侵犯大血管，并伴有明顯的肺門和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、心肺功能差等，從而失去根治性手術(shù)治療的機會[3]。對于不能接受根治性手術(shù)的患者，化療或放化療聯(lián)合通常作為首選治療方法，能夠在一定程度上改善患者癥狀，延長生存期。但由于晚期患者腫瘤負荷較重，且放化療的相關(guān)并發(fā)癥較多，放射性肺炎、繼發(fā)性支氣管狹窄、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)嚴重降低了患者生活質(zhì)量，影響患者預(yù)后，且總體療效并不理想[4]。支氣管動脈化療栓塞術(shù)（BACE）作為肺癌治療的微創(chuàng)介入方法，通過導(dǎo)管將化療藥物直接注入腫瘤，可以延長化療藥物特異性作用于腫瘤部位的時間，降低全身毒副反應(yīng)[5]。BACE 還會導(dǎo)致腫瘤供血動脈血流受阻，使腫瘤缺血壞死，從而顯著提高臨床療效[6]。然而，目前關(guān)于BACE 和常規(guī)化療對NSCLC 患者治療效果的對比研究較少。因此，本研究回顧性分析在我院介入科接受BACE 治療的原發(fā)性NSCLC患者的臨床資料，以探究BACE 治療NSCLC 的臨床效果和安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2021 年5 月～2022 年5 月我院收治的、組織學(xué)證實為NSCLC 的患者92 例作為研究對象，TNM 分期ⅢA～Ⅳ期，患者年齡45.9～77.4 歲，平均（61.89±2.83）歲。根據(jù)治療方法不同分為觀察組和對照組，各46 例。納入標準：①經(jīng)組織病理學(xué)證實的NSCLC 患者；②TNM 分期ⅢA～Ⅳ期，不能耐受或拒絕手術(shù)者；③預(yù)期生存期>3 個月的患者；④無化療禁忌證者；⑤無其他原發(fā)性惡性腫瘤及并發(fā)癥者；⑥美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOG PS）評分≤2 分的患者。排除標準：①1 個月內(nèi)使用其他化療或放療方案；②廣泛且無法控制的肺外轉(zhuǎn)移病灶；③惡病質(zhì)或心、肺、肝、腎衰竭；④嚴重感染或嚴重血小板減少等化療禁忌證；⑤有嚴重出血傾向、碘過敏等血管造影禁忌證；⑥術(shù)中血管造影檢測到支氣管動脈和脊髓動脈共干或兩者之間有吻合無法避開者。本研究患者或家屬接受治療前均簽署治療知情通知書，且經(jīng)過我院倫理委員會批準。對兩組性別、年齡、TNM 分期、ECOG 評分和病理類型基線資料進行對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料對比[n（%）]

1.2 治療方法對照組接受常規(guī)靜脈化療，根據(jù)不同病理類型選取合適方案。腺癌（ADC）患者給予培美曲塞（500mg/m2）+順鉑（75mg/m2）方案；鱗狀細胞癌（SCC）患者采用吉西他濱（1 000mg/m2）+順鉑（75mg/m2）方案。觀察組接受BACE 治療，患者接受術(shù)前指導(dǎo)后，局麻下采用Seldinger 技術(shù)穿刺右側(cè)股動脈。通過動脈血管鞘引入導(dǎo)管至主動脈弓，找到支氣管動脈開口后行血管造影以確定腫瘤的血液供應(yīng)，未見腫瘤染色者可進一步行肋間動脈及胸廓內(nèi)動脈造影明確有無異位血供，確定腫瘤的供血動脈后，引入微導(dǎo)管超選插管技術(shù)對腫瘤供血動脈進行超選，導(dǎo)管位置固定后灌注稀釋后的化療藥物，化療方案與對照組相同。灌注結(jié)束后，根據(jù)腫瘤大小和血供豐富程度選擇適當(dāng)大小的栓塞微球顆粒（直徑100～500μm），與適量的造影劑混合栓塞供血動脈，直至腫瘤供血動脈閉塞并出現(xiàn)造影劑潴留時停止栓塞。每3 周為1 個治療周期，每個治療周期結(jié)束后進行計算機對比增強斷層掃描（CT）以觀察腫瘤病灶大小及活性。如果供應(yīng)血管和腫瘤強化消失，則不需要其他醫(yī)療干預(yù)。如果腫瘤仍有強化，則重復(fù)上述介入治療，并在4 個周期的治療后評估療效。在接下來的6 個月中，患者每個月隨訪1 次，隨訪內(nèi)容包括影像學(xué)檢查（增強CT）以及實驗室血清學(xué)指標檢查。6 個月后，患者每隔3 個月隨訪1 次。

1.3 觀察指標①臨床療效：根據(jù)實體瘤反應(yīng)評價標準（RECIST）1.1 版評估治療效果，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD），計算兩組患者的客觀有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）。②炎癥因子：留取患者治療前及治療后1 周內(nèi)空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測兩組患者的血清粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-8（IL-8）指標水平變化。③生活質(zhì)量評價：采用SF-36 量表計算兩組患者治療前后的生理機能、情感功能、社會功能以及一般健康狀況得分。④不良反應(yīng)發(fā)生率：統(tǒng)計兩組患者治療后發(fā)燒、胸痛、骨髓抑制以及惡心嘔吐的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用表示，組間比較行t檢驗，計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較對照組中，CR 3 例，PR 23例，SD 12 例，PD 8 例；觀察組中，CR 6 例，PR 29例，SD 9 例，PD 2 例。兩組ORR 和DCR 比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組炎癥因子水平比較兩組患者治療前炎癥因子水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組炎癥因子水平均下降，且觀察組患者GM-CSF、TNF-α、IL-2、IL-8 水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組生活質(zhì)量比較在完成治療周期后隨訪患者生活質(zhì)量變化，觀察組SF-36 評分的生理機能、情感功能、社會功能以及一般健康狀況得分均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表2 兩組患者臨床療效對比[n（%）]

表3 兩組患者炎癥因子水平對比（）

表3 兩組患者炎癥因子水平對比（）

表4 兩組患者SF-36 指標對比（分，）

表4 兩組患者SF-36 指標對比（分，）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組化療引起的惡心嘔吐、厭食、發(fā)熱等不良癥狀，口服藥物均得到緩解。兩組均未發(fā)生脊髓損傷等嚴重不良反應(yīng)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04%（6/46），低于對照組的30.43%（14/46），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比[n（%）]

3 討論

肺癌根據(jù)組織病理學(xué)的不同可以分為NSCLC和小細胞肺癌，其中NSCLC 發(fā)病率占80%以上[1]，作為嚴重的腫瘤疾病，肺癌早期起病隱匿，不易篩查診斷。待出現(xiàn)明顯的臨床癥狀就診時多數(shù)患者已失去根治性手術(shù)治療機會。近年來，除了傳統(tǒng)的放化療，靶向及免疫的系統(tǒng)治療作為晚期患者的非手術(shù)療法也逐漸在臨床得到應(yīng)用，然而，全身放化療治療毒副作用較多，多數(shù)患者無法耐受，靶向及免疫治療費用昂貴，臨床推廣也受到限制。BACE作為近年來新興的局部介入治療方法，以其微創(chuàng)、有效、易耐受、并發(fā)癥少等優(yōu)點，逐漸在肺癌的治療中引起重視。由于肺癌是起源于支氣管黏膜、腺體、氣管等部位的惡性腫瘤，一般會浸潤到支氣管腔內(nèi)或周圍，而支氣管黏膜的血液供應(yīng)主要依靠支氣管動脈。這種解剖關(guān)系的存在，為肺癌的BACE 治療奠定了基礎(chǔ)[7]，BACE 通過將化療藥物經(jīng)導(dǎo)管沿腫瘤供血動脈直接注入病灶內(nèi)部，與淺表靜脈化療相比，一方面降低了化療藥物與外周血漿蛋白的結(jié)合率，保證了腫瘤區(qū)游離藥物濃度，從而提高治療效果[8]；另一方面，腫瘤供血動脈的栓塞也會使瘤區(qū)化療藥物的作用時間延長。腫瘤的血液供應(yīng)阻斷后，還可以使腫瘤病灶在化療藥物的細胞毒性作用之外發(fā)生缺血性壞死。尤其對于伴有咯血的肺癌患者，既能控制原發(fā)病灶的進展，又能達到止血目的[9]。有研究顯示，BACE 的局部治療效果可以達到全身靜脈化療的2～6 倍[10]。本研究中，觀察組的短期DCR高達95.65%，ORR 達76.09%，均顯著高于對照組的82.61%和56.52%，這與Cao 等[11]的研究結(jié)果一致，證實了BACE 治療肺癌的短期療效顯著。此外，有前瞻性研究表明，對于支氣管動脈供血的肺轉(zhuǎn)移瘤，BACE 同樣有著較高的DCR，全身毒性反應(yīng)更小，這可能與肺癌化療栓塞后腫瘤內(nèi)藥物更長時間釋放導(dǎo)致腫瘤大面積壞死，且局部高藥物濃度可以克服化療的耐藥性有關(guān)[12]。

慢性炎癥和機體免疫反應(yīng)有助于肺癌的發(fā)生和發(fā)展[13]。炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵信號分子，是由外周免疫細胞或腫瘤細胞產(chǎn)生的細胞因子，其參與機體正常的免疫穩(wěn)態(tài)，是伴隨腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的炎癥過程的一部分[14]。人體內(nèi)重要的細胞因子包括IL-2、IL-8、TNF-α 和GM-CSF等。其中GM-CSF 可以根據(jù)濃度及周圍環(huán)境發(fā)揮促炎和抗炎作用，當(dāng)由腫瘤細胞自身分泌時，GMCSF 可以通過促進骨髓抑制細胞的發(fā)育導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸[15]。TNF-α 介導(dǎo)機體自身免疫反應(yīng)，其持續(xù)釋放可能加重機體病理損傷，促進腫瘤增殖。腫瘤患者體內(nèi)高水平的 TNF-α 與較高的術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險相關(guān)[16]。IL-2 能夠激活人體自然殺傷細胞，參與機體免疫記憶和自身免疫性疾病的發(fā)生[17]。IL-8 是多種免疫細胞的化學(xué)引誘劑，也是血管生成的誘導(dǎo)劑[18]。有研究顯示，上述細胞因子水平的高低與肺癌患者的診斷及預(yù)后相關(guān)，高水平的細胞因子往往代表著更嚴重的病情，與肺癌患者的不良預(yù)后呈正相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，BACE 術(shù)后患者的細胞因子水平較治療前顯著下降，患者腫瘤進展得到良好控制，說明BACE 或許可以減少NSCLC 患者細胞因子的分泌，調(diào)節(jié)患者的腫瘤微環(huán)境，改善病情及預(yù)后。

對于NSCLC 患者，生活質(zhì)量與生存時間同樣重要，是臨床治療中不可忽視的重要因素[19]。患者在確診肺癌晚期后，除面對死亡的恐懼而產(chǎn)生較大的精神心理負擔(dān)外，一些腫瘤本身引起的癥狀以及治療的副作用，如疼痛、惡心嘔吐等同樣影響患者的生活質(zhì)量。在本研究中我們觀察到，與接受靜脈化療的患者相比，接受BACE 治療的患者在生理機能、情感功能、社會功能以及一般健康狀況上得分均較高，總體生活質(zhì)量有所提高，而在不良反應(yīng)發(fā)生率上，觀察組患者的惡心嘔吐、骨髓抑制、發(fā)燒等不良反應(yīng)發(fā)生率低于靜脈化療組，表明與化療相比，BACE 在改善NSCLC 患者癥狀方面優(yōu)于靜脈化療，且具有良好的安全性。但值得注意的是，BACE是微創(chuàng)侵入性手術(shù)，在術(shù)中要注意造影過程中有無脊髓動脈等異位交通血管存在，防止異位栓塞導(dǎo)致截癱等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生[20]，術(shù)者精確的操作技術(shù)是患者安全及療效的保障。

綜上所述，BACE 相對于靜脈化療在治療NSCLC 患者中表現(xiàn)出更可靠的治療效果，能夠改善患者的生活質(zhì)量，而且不良反應(yīng)少、安全性高，值得在臨床中推廣應(yīng)用。但本研究尚存在一定局限性，由于樣本量少且是單中心研究，后續(xù)仍待更大樣本、更多中心的進一步驗證以為臨床治療提供更好的決策依據(jù)。