肝硬化失代償期患者多重耐藥菌感染特點及危險因素分析

李文婷 王晶

研究顯示，20%～30%的肝硬化失代償期患者因為感染入院或在住院期間出現(xiàn)感染，而在這些病例中，10%的患者在同一次住院治療中不止發(fā)生一次感染[1～3]。肝硬化患者由于并發(fā)癥，需要頻繁就診治療，容易發(fā)生與醫(yī)院相關(guān)的感染，其中最典型的難以治療的是多重耐藥病原體（MDRO）感染[2，4，5]。多重耐藥菌（MDR）的流行率因國家而異，甚至因醫(yī)院而異。

肝硬化患者如果發(fā)生MDR 感染，其肝功能會迅速惡化，導(dǎo)致病死率增加。肝硬化合并感染患者使用抗生素治療，一方面抗生素的過度使用會導(dǎo)致抗生素耐藥，另一方面肝硬化患者中早期經(jīng)驗性廣譜抗生素的使用可能改善肝硬化患者的結(jié)局[6]。相關(guān)研究[7～10]一致認(rèn)為，治療MDR 應(yīng)該經(jīng)驗性使用抗生素，而指導(dǎo)經(jīng)驗性抗生素用藥的依據(jù)是當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)、感染的嚴(yán)重程度和可能導(dǎo)致MDR 細(xì)菌感染的風(fēng)險因素。因此，了解當(dāng)?shù)豈DR 流行病學(xué)，識別感染MDRO 的危險因素，對預(yù)防及控制感染、改善肝硬化患者預(yù)后具有重要的臨床意義。本研究統(tǒng)計我院肝硬化失代償期患者發(fā)生MDR 的菌群分布并分析耐藥性，同時分析MDR 感染的相關(guān)危險因素，以指導(dǎo)肝硬化合并多重耐藥感染患者的經(jīng)驗性抗生素選擇及感染的預(yù)防。

1 材料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2020 年1 月～2022 年5 月在我院住院的肝硬化失代償期患者86 例，其中肝硬化合并MDR 感染患者44 例（A 組），肝硬化失代償期（重癥肝?。o感染患者42 例（B 組）。A 組中男21 例，女23 例，平均年齡（63.32±13.814）歲。B 組男18 例，女24 例，平均年齡（63.24±10.441）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)2019 版《肝硬化診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]診斷為肝硬化失代償期的患者；②年齡≥18 歲；③合并自發(fā)性腹膜炎/尿路感染/肺炎/血流感染的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整（抗菌藥物敏感性實驗缺失等）的患者；②疑似污染標(biāo)本的患者；③合并真菌感染的患者；④新型冠狀病毒感染患者。

1.2 研究方法收集所選患者的臨床資料，包括年齡、性別、住院原因、住院天數(shù)、并發(fā)癥、有無糖尿病、是否有創(chuàng)操作、過去90d 是否使用抗生素、總膽紅素、PT、白蛋白、腹部彩超結(jié)果及患者意識狀態(tài)，并進(jìn)一步行Child-Pugh 評分；統(tǒng)計MDR 感染部位，細(xì)菌培養(yǎng)的藥敏實驗等臨床資料。根據(jù)MDR 的藥敏實驗分析耐藥菌譜，同時分析MDR 感染的臨床危險因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法對分離出的病原菌數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，分析其構(gòu)成及分布情況、耐藥性，比較兩組患者臨床資料，分析MDR 耐藥原因。應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。其中計量資料符合正態(tài)分布的使用t檢驗，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不符合正態(tài)分布的使用秩和檢驗。計數(shù)資料的對比使用卡方檢驗或Fisher 精確概率法，用頻數(shù)（構(gòu)成比）表示；多變量分析采用Logistic 逐步回歸分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病原菌分布A 組44 例患者中，共分離出65株菌。其中革蘭陰性桿菌（GNB）22 株（33.85%），包括大腸埃希菌15 株（68.18%）、肺炎克雷伯桿菌6株（27.27%）、產(chǎn)酸克雷伯桿菌1 株（4.55%）；革蘭陽性球菌（GPB）43 株（66.15%），包括屎腸球菌31 株（72.09%）、糞腸球菌11 株（25.58%）、金黃色葡萄球菌1 株（2.33%）。

2.2 不同感染部位菌群分布在肝硬化合并細(xì)菌感染的患者中，最常見的感染部位是泌尿系45 株（69.23%），其次分別為腹腔11 株（16.92%）、下呼吸道6 株（9.23%）、血液3 株（4.62%）。不同感染部位菌群分布特點見表1。

2.3 GNB 耐藥情況大腸埃希菌對氨曲南、復(fù)方新諾明耐藥率較高，均為86.67%（13/15）；肺炎克雷伯桿菌對環(huán)丙沙星、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢他啶、左氧氟沙星有相同的耐藥率，均為50.00%。見表2。

表1 不同感染部位菌群分布特點

表2 GNB 耐藥情況

2.4 GPB 耐藥情況屎腸球菌對氨芐西林有較高的耐藥率，為90.32%，其次紅霉素為80.65%；糞腸球菌對紅霉素和利福平的耐藥率為81.82%、72.73%。屎腸球菌對利奈唑胺的耐藥率為6.45%，兩者對萬古霉素?zé)o耐藥性，為萬古霉素敏感腸球菌。見表3。

2.5 肝硬化合并MDR 感染的單因素分析兩組的年齡、性別、病因、住院原因、糖尿病、有創(chuàng)操作比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組在住院天數(shù)、Child-Pugh 評分，過去90 天使用抗生素及超過2 個臟器功能障礙比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表3 GPB 耐藥性情況

續(xù)表3

表4 肝硬化失代償期合并MDR 與肝硬化失代償期無感染患者資料對比

2.6 Logistic 逐步回歸分析納入住院天數(shù)、超過2個臟器功能障礙、Child-Pugh 評分及過去90 天使用抗生素構(gòu)建多因素Logistic 逐步回歸方程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，住院天數(shù)增加、超過2 個臟器功能障礙增加MDR 感染風(fēng)險，是肝硬化合并MDR 的危險因素。見表5。

3 討論

MDR 感染是一個全球性且日益嚴(yán)重的健康問題，國外一項研究顯示，在不到8 年的時間里，MDR感染率增加了近10%，提示失代償期肝硬化和急（慢）性肝衰竭患者存在抗生素耐藥的問題[12]。本地區(qū)關(guān)于肝硬化失代償期感染的研究較少，我們選擇了肝硬化失代償期患者包括肝衰竭、終末期肝病患者，對其多重耐藥情況進(jìn)行分析。

肝硬化患者的免疫受損與其網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受損及中性粒細(xì)胞功能障礙有關(guān)。而且肝硬化相關(guān)的免疫功能受損，也使得肝臟對循環(huán)血液系統(tǒng)中炎性介質(zhì)清除減少，從而增加其感染風(fēng)險以及異常免疫反應(yīng)。所以肝硬化患者全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的易感性高于一般人群。其他導(dǎo)致肝硬化失代償期感染高發(fā)的因素包括腸壁通透性增加和隨之而來的病原菌易位、腸道傳輸時間延長、病原菌過度生長[13～15]。

有研究表明早期80%以上肝硬化患者主要為GNB 感染，從2000 年開始GPB 的感染率開始上升，目前幾乎占住院患者的50%[2，16]。住院、侵入性操作增加以及喹諾酮類藥物預(yù)防性使用改變了病原菌分布，并導(dǎo)致GPB（主要是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和腸球菌）感染率增加[2，17，18]。目前國內(nèi)仍以GNB 為主要MDR，近幾年隨著三代頭孢菌素等抗菌藥物的廣泛使用，使病原菌耐藥性增加，在抗菌藥物的選擇壓力下，GPB 尤其腸球菌屬的陽性率逐年增加[19]。

胃腸道出血是肝硬化患者出現(xiàn)腸球菌感染的常見危險因素[20，21]。先前使用過廣譜抗生素、留置中心靜脈導(dǎo)管、腹部手術(shù)史和近期膽道感染均為腸球菌感染的危險因素[22]。在本研究中，MDR 以GPB為主，占比為66.15%，GNB 占33.85%。GPB 常見的病原菌依次為屎腸球菌、糞腸球菌、金黃色葡萄球菌，分別占 72.09%、25.58%、2.33%。分析原因：首先，一部分肝性腦病患者及重癥患者會留置導(dǎo)尿管，使尿路感染發(fā)病率上升，從而導(dǎo)致腸球菌感染率上升，腸球菌耐藥率增加；其次，有研究報道自身免疫性肝病或者原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的發(fā)病率較高，與其他肝硬化患者相比，PBC 患者的抗菌藥物暴露量可能更多，因為尿路感染風(fēng)險更高，因此MDRO 感染風(fēng)險更高[23～26]。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者合并MDR 常見的感染部位，即泌尿系的感染率呈迅速上升趨勢，腹腔排在第2 位，腸球菌成為多重耐藥的第一大菌群。然而國內(nèi)的研究中肝硬化常見感染部位為腹腔感染，常見的病原菌有大腸埃希菌等，如陳燕等[27]研究提示，肝硬化合并腸桿菌科細(xì)菌感染患者病原菌主要為大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌。在本研究中的MDR GNB 以大腸埃希菌為主，占68.18%，其對復(fù)方新諾明高度耐藥，而常見的GPB 對氨芐西林高度耐藥。

因為存在病原菌移位，故經(jīng)典的病原體包括大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌等GNB，所以第三代頭孢菌素是經(jīng)驗性選擇的傳統(tǒng)性治療藥物。然而，GPB（腸球菌、葡萄球菌等）對頭孢菌素的耐藥性增加使得臨床對肝硬化患者感染的治療觀念發(fā)生轉(zhuǎn)變。對于經(jīng)驗性第三代頭孢菌素治療失敗的腹腔感染，要考慮到腸球菌致腹腔感染原因為腸球菌對頭孢菌素具有固有耐藥性[28]。

適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性抗感染治療可增加肝硬化失代償期患者的生存率，因此及早識別有MDRO 風(fēng)險的患者對于優(yōu)化經(jīng)驗性治療選擇至關(guān)重要。本研究通過對肝硬化失代償期患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)肝硬化失代償期合并MDR 感染和無感染患者在住院天數(shù)、Child-Pugh 評分及超過2 個臟器功能障礙方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。通過Logistic 逐步回歸分析顯示，住院天數(shù)、超過2 個臟器功能障礙是肝硬化合并MDR感染的危險因素。所以盡量減少肝硬化失代償期患者住院時間、保證重要臟器的功能也可預(yù)防肝硬化失代償期患者發(fā)生MDR 感染。

肝硬化失代償期感染的控制和管理需要長期進(jìn)行，需要不斷發(fā)現(xiàn)問題并尋找解決方案，因為肝硬化患者本身免疫情況與其他群體是有差異的。流行病學(xué)監(jiān)測（住院期間通過直腸和鼻拭子定期評估MDRO 的潛在攜帶者）[29，30]，快速微生物檢測（檢測MDRO 和MALDI-TOF MS 特異性基因靶點的微陣列或多重PCR 技術(shù)）[31，32]都可以密切地監(jiān)測肝硬化患者M(jìn)DR 感染的發(fā)生情況。

當(dāng)連續(xù)或長時間輸注抗生素時，抗菌活性更高[33]。對失代償期肝硬化患者的研究證明，終末期肝病模型（MELD）評分較高的患者美羅培南清除率顯著降低，若合并急性或慢性肝衰竭時會影響藥物濃度[34]。在這種情況下，可以考慮進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（TDM），以確保在治療MDRO 感染時使抗生素充分暴露，通過選擇正確的藥物和給藥時間進(jìn)行經(jīng)驗性治療，以及根據(jù)微生物數(shù)據(jù)采取快速降級策略[35]來應(yīng)對MDR 感染。

目前，肝硬化失代償期患者菌群及疾病轉(zhuǎn)歸發(fā)生著變化，MDR 感染越來越多，且值得關(guān)注的是腸球菌的多重耐藥感染率明顯上升，在未來幾年可能會顯著增加。臨床中要優(yōu)化感染患者治療病程，重視肝硬化患者病原菌感染的（升高的）風(fēng)險，以達(dá)到改善失代償期肝硬化合并MDR 感染患者的預(yù)后。本研究可能與國內(nèi)研究結(jié)果有一定的差異，分析原因可能為單中心研究、納入標(biāo)本量較少有關(guān)，有待于多中心、擴(kuò)大標(biāo)本量以進(jìn)一步研究。