中藥治療絕經后骨質疏松癥的作用機制研究進展

王 潔 禹 蕾 岳 紅

絕經后骨質疏松癥（postmenopausal osteoporosis,PMOP）是由于絕經后體內雌激素水平急劇下降，導致骨量減少、骨組織微結構損壞而產生的以骨脆性增加為特征的全身性疾病[1]。PMOP 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，25%～30%絕經后婦女患骨質疏松癥[2]。PMOP 的發(fā)病機制與肝、脾、腎密切相關，尤以腎虛為重，《絕經后骨質疏松癥（骨痿）中醫(yī)藥診療指南（2019 年版）》[3]中有3 個基本證型，分別是肝腎陰虛證和腎虛血瘀證、脾腎陽虛證，臨床治療常以補腎益精為基本原則，中藥能有效提高患者骨密度（bone mineral density, BMD），緩解骨痛等癥狀，且兼具藥效理想、安全性高、副作用小等優(yōu)勢。本文通過查閱文獻，將中藥治療PMOP 文獻進行總結?，F(xiàn)概述如下。

1 PMOP 的病因病機

腎精通過天癸決定骨骼的強弱，天癸竭導致的雌激素下降是引起骨質疏松的主要原因，《素問?痿論》記載：“腎主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”。傳統(tǒng)醫(yī)學里，并沒有PMOP這一病名，根據(jù)其臨床癥狀和體征表現(xiàn)，應屬“骨痿”“骨痹”范疇。女性絕經與腎之精血虧虛有直接關系，腎藏精，精生髓，髓生血；精化氣，腎氣虧，天癸竭，則地道不通而絕經。腎精所化之腎氣的盛衰主宰著天癸的至與竭，主宰著月經的潮與止。因此，女性在絕經之后，由于天癸枯竭，從而導致腎精虧虛加重[4]。腎虛則精虧，生髓養(yǎng)骨功能下降，導致骨髓空虛，BMD 降低，骨強度減弱。多數(shù)專家學者認為天癸竭、腎精虧虛與PMOP 發(fā)生有關，用培元益癸、填補腎精的方法治療PMOP 具有很好療效，此外激素替代療法與補腎益精治法一致[5]。

2 單味補腎藥

2.1 骨碎補

《開寶本草》曰：“骨碎補主破血，止血，補傷折。”其續(xù)筋接骨、補腎益精的功效被歷代醫(yī)家廣泛地用于治療各種骨傷科疾病。骨碎補的主要有效成分為三萜類及木脂素、黃酮類等。上官文姬等[6]的研究表明，骨碎補總黃酮可明顯抑制去卵巢骨質疏松癥大鼠血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、前列腺素E2（PGE2）和5 羥色胺的表達，抑制大鼠BMD 下降，減少骨流失，顯著提高大鼠的痛閾。在PMOP 發(fā)展加重的進程中，大鼠血清脂聯(lián)素（ADP）、瘦素水平均明顯降低，吳睿哲等[7]通過分子對接及實驗驗證，骨碎補總黃酮防治PMOP 可能通過降低ADP 表達，改善雌二醇（E2）分泌，延緩BMD 的降低。王杰等[8]基于實驗驗證結合網絡藥理學探究骨碎補防治PMOP 的作用機制，研究表明骨碎補防治PMOP 具有多成分、多靶點的特點，可通過MAPK1、TGF-β1、MAPK3、TNF 等靶點和HIF-1、PI3K-Akt、Pathwaysincancer、TNF 等信號通路達到改善骨量的目的，同時通過改善PMOP 大鼠E2水平，抑制破骨細胞活性，改善成骨細胞功能，提高BMD。

2.2 巴戟天

巴戟天具有補腎陽、祛風濕、強筋骨之功效，用于遺精早泄、腎虛腰痛、小腹冷痛等病證。黃朱宋等[9]研究巴戟天醇提物對卵巢切除肥胖大鼠脂代謝及骨代謝的影響，表明巴戟天醇提物可使卵巢切除肥胖大鼠低密度脂蛋白膽固醇、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP5b）、膽固醇、RANKL、三酰甘油和骨鈣素下降，上調血清瘦素（LEP）及LEP 受體的表達，改善骨代謝及脂代謝水平異常。代謝組學已廣泛應用于中藥成分及中藥作用機制的研究，劉文靜等[10]基于液相色譜與質譜聯(lián)用技術的代謝組學研究發(fā)現(xiàn)，巴戟天通過調節(jié)嘧啶代謝及膽汁酸代謝、類固醇激素生物合成、不飽和脂肪酸的生物合成等多種代謝通路改善PMOP。劉亦恒等[11]的研究表明，巴戟天多糖可顯著提高去卵巢大鼠骨組織鈣、磷和BMD 水平，通過下調RANKL mRNA 表達，上調骨保護素（OPG）mRNA 的表達，使RANKL/OPG 值下降，進而對去卵巢所致的大鼠PMOP 起到良好的防治作用。

2.3 淫羊藿

淫羊藿是常用的補腎壯骨中藥，在臨床中用于治療妊娠和性腺功能障礙、骨骼疾病。淫羊藿抗骨質疏松癥的主要有效成分是以淫羊藿苷為代表的黃酮類化合物，徐眾華等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿總黃酮通過上調股骨中骨形態(tài)發(fā)生蛋白、Runt 相關轉錄因子2、成骨細胞特異性轉錄因子mRNA 和蛋白表達，提高血清Ⅰ型原膠原N 端前肽（P1NP）、鈣離子、骨鈣水平，增加骨小梁數(shù)量、BMD 和改善股骨微結構，從而防治PMOP，修復骨構建失衡。耿帥等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，骨細胞中雌激素受體與淫羊藿苷結合而調節(jié)骨重建，由于淫羊藿苷的化學結構式與哺乳動物雌激素的化學結構式相似，其可通過降低TRAP5b 水平而抑制骨吸收。董重陽等[14]的研究表明，淫羊藿提取物可能通過下調股骨β2腎上腺素能受體和PGE2的表達，進一步促進骨形成，增加骨量，提高去卵巢大鼠BMD 及骨形態(tài)學指標，起到骨保護作用。

3 中醫(yī)補腎經典方劑

3.1 左歸丸

左歸丸是滋補腎精的經典方劑，以強筋骨、滋腎陰、填精髓為治療大法，方中以熟地黃為君藥，甘溫滋補，滋腎填精；菟絲子、龜板膠等補肝腎，強筋骨，陽中求陰；佐枸杞子益精血，山茱萸補益肝腎；全方具有填精生髓，滋陰補腎的功效。謝寶華等[15]的研究表明，左歸丸能誘導Treg 亞群分化，下調Th17 亞群特異性核轉錄因子蛋白表達，上調Treg 亞群特異性核轉錄因子蛋白表達，誘導Th17 亞群向Treg 亞群偏移，從而減少骨丟失。魏圣青[16]的研究表明，左歸丸可明顯改善患者血清1,25-二羥基維生素D3（1,25-(OH)2D3）、堿性磷酸酶（ALP）、骨鈣素（BGP）水平，顯著改善患者雙髖、右側股骨頸、腰椎L2～4的BMD。另有研究表明，左歸丸治療PMOP機制可能與降低血清組織蛋白酶K 以及TRACP-5b水平有關[17]。劉藝等[18]的研究表明，左歸丸可降低卵泡刺激素/黃體生成素、卵泡刺激素水平，提高E2、BMD 水平，從而有效減緩雌激素水平的降低，進而降低PMOP 發(fā)生概率。

3.2 六味地黃丸

六味地黃丸方中重用山萸肉、熟地黃、山藥，三藥相配滋養(yǎng)肝脾腎，配伍牡丹皮、澤瀉、茯苓三藥，清虛熱、滲濕濁，六味合用，寓泄于補，補中有泄，三補三瀉，相輔相成。宮蕊等[19]通過分析六味地黃丸干預PMOP 患者的基因表達譜發(fā)現(xiàn)，參與六味地黃丸干預PMOP 分子調控機制的關鍵基因有FBXW7、RDX、ATF2，潛在調控基因有ESR1、FGFR2、MED1、WNT4。王雷和李盛華[20]基于臨床試驗結合網絡藥理學探析六味地黃丸治療PMOP 的作用機制，研究表明其作用機制在于應用槲皮素、山柰酚、兒茶素等活性成分，以抑瘤素M 及IL6、干擾素調節(jié)因子-1 為主要靶點，通過Wnt 及NF-κ、BJAk-STAT 等信號通路發(fā)揮改善PMOP 的作用。于雪冰等[21]的研究表明，六味地黃丸可能通過調節(jié)JAK/STAT 信號通路，上調相關基因IRF1、OSM mRNA 的表達，下調IFNG、PRLR、YY1 mRNA 的表達，顯著降低血清白細胞介素-8、白細胞介素-6水平，有效促進BGP 合成，改善BDM。

3.3 二至丸

二至丸具有補腎精、溫腎陽、調理沖任之功效，主要治療骨質疏松癥、圍絕經期綜合征、腎炎等相關疾病。韓龍等[22]的研究表明，二至丸可使PMOP模型大鼠血清胰島素明顯降低，通過上調Sirt1、PGC-1α、Glut4 水平，提高大鼠BMD 以及脂肪組織糖代謝水平。姜宜妮等[23]的研究表明，雌激素通過促進OPG 分泌，競爭性地與RANKL 結合，抑制RANK與雌激素結合從而抑制破骨細胞的成熟分化。二至丸具有雌激素樣作用，其作用機制可能是通過OPG/RANK/RANKL 信號軸促進成骨細胞形成，抑制破骨細胞活性，從而改善骨質疏松，用于PMOP治療。曾文泓等[24]的研究表明，二至丸可明顯降低血清PINP、BGP、Ⅰ型膠原羧基端肽β 特殊序列、骨堿性磷酸酶水平，促進骨小梁形成，抑制骨吸收，調控機體骨代謝。

4 補腎中成藥

4.1 青娥丸

青娥丸是治療腎虛腰痛的代表方，首載于《太平惠民和劑局方》。現(xiàn)代藥理學研究表明，其防治骨質疏松癥的機制主要為調節(jié)雌激素代謝，促進骨鈣吸收，調節(jié)鈣、磷代謝平衡，抑制破骨細胞活性等。范曉茜等[25]基于系統(tǒng)藥理學和分子對接探討青娥丸治療PMOP 的作用，青娥丸有4 味中藥，歸經分類上多見于走腎經，具有多成分、多靶點的作用特點，并通過參與多種生物過程，調控cGMP-PKG 信號通路、鈣信號通路、雌激素信號途徑等多條信號通路，調節(jié)多個組織器官以干預PMOP 發(fā)揮其藥理作用，改善因雌激素減少而導致的骨量丟失情況。李轉芳等[26]的臨床研究表明，青娥丸可明顯提高PMOP 患者腰椎L2～4和股骨BMD 值，改善PMOP 患者疼痛及腰膝酸軟等癥狀。

4.2 仙靈骨葆膠囊

仙靈骨葆膠囊中淫羊藿補腎陽、強筋骨，補骨脂壯陽補腎固精，地黃滋陰補腎、養(yǎng)血補血，續(xù)斷行血脈、壯骨強筋，丹參通經止痛、行血祛瘀，知母滋陰潤燥。周建鴻[27]的研究表明，仙靈骨葆膠囊可明顯改善患者N 端中段骨鈣素及BGP、血清鈣等指標水平，提高患者BMD 水平，有效降低骨痛程度，改善患者的臨床癥狀與體征，從而降低PMOP 骨折發(fā)生率。劉美芳等[28]的研究表明，仙靈骨葆膠囊可明顯改善患者ALP、鈣、磷等血清代謝指標，提高BMD 水平，減少不良反應發(fā)生。

4.3 金天格膠囊

金天格膠囊為中成藥制劑，具有補腎填精、鎮(zhèn)靜止痛、強筋健骨的功效，主要成分為人工虎骨粉，孔海英和左亞林[29]的研究表明，金天格膠囊可增加患者BMD 水平，提高療效，改善生命質量。曹強等[30]的臨床研究表明，金天格膠囊可使股骨頸、大轉子等主要部位的BMD 值顯著升高；而且骨特異性堿性磷酸酶（BALP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）-5b、Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)（CTX）、Ⅰ型原膠原N-端前肽（P1NP）、炎癥因子包括血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-17 水平均明顯提高，治療PMOP 具有良好的療效和安全性。

5 中醫(yī)自擬補腎方

目前，臨床對自擬方治療PMOP 大多以補腎為原則，吳燕等[31]的研究表明，溫腎固疏湯通過上調血清類固醇激素受體輔激活子3、Bcl-2、轉錄元件輔激活蛋白水平，調節(jié)骨代謝，提高BMD，安全性較好。寧金月等[32]的研究表明，中藥壯腎補骨方可明顯提高患者血清性激素E2、孕酮、BALP 水平，降低骨代謝指標N 端骨鈣素、β-CTX 水平，通過調控骨代謝因子、提高性激素水平來改善骨代謝的平衡狀態(tài)。補腎活血方是在六味地黃丸的基礎上創(chuàng)制的，劉保新等[33]運用自擬補腎活血方治療PMOP 患者，結果表明補腎活血方可降低血清Ⅰ型膠原降解產物、甲狀旁腺素、N 端中段骨鈣素水平，抑制骨轉換，有效降低血清RANKL 與OPG 的表達及其比值，抑制骨質流失，機制可能與OPG/RANK/RANKL通路有關。

6 小結

中醫(yī)認為PMOP 的發(fā)病主要與腎相關，臨床上多以補腎為主，而且近年來臨床研究表明，從腎論治PMOP 取得了顯著療效。但目前存在大量的臨床研究缺乏長期隨訪、難以確定其安全性及長期療效，實驗數(shù)據(jù)可重復性較差等問題。在以后的研究中，可應用蛋白質組學等新技術探討其作用靶點、作用機制及不良反應，加強基礎實驗及臨床研究的結合，發(fā)揮中醫(yī)藥治療PMOP 的獨特優(yōu)勢，為中藥開辟廣闊的應用前景。