子宮頸癌患者后裝放療所致陰道放射性損傷風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與驗(yàn)證

邱美珍 王婧 張明珠

子宮頸癌，世界范圍內(nèi)女性常見(jiàn)惡性腫瘤之一，被認(rèn)為是女性全球第四大流行癌癥[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年有（50～60）萬(wàn)例的子宮頸癌確診患者及逾30 萬(wàn)例子宮頸癌患者死亡，已然成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[3]。由于子宮頸癌于其早期具有癥狀隱匿的特點(diǎn)，患者確診時(shí)多因疾病發(fā)展而錯(cuò)失根治性手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，故放射治療成為子宮頸癌的主要治療方式[4]，可以降低子宮頸癌復(fù)發(fā)率、提高總體生存率，且能增加手術(shù)機(jī)會(huì)，降低術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥，具有重要意義[5]。但在臨床實(shí)踐中，放療也會(huì)給予患者正常組織與器官不同程度的損傷[6-7]。故本次研究擬通過(guò)子宮頸癌后裝放療患者的陰道放射性損傷風(fēng)險(xiǎn)研究，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，用于臨床護(hù)理上篩選陰道放射性損傷高風(fēng)險(xiǎn)患者，以便于針對(duì)性護(hù)理方案的開(kāi)展與實(shí)施，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科于2021 年4 月—2023 年6 月收治的行后裝放療的子宮頸癌患者360 例為研究對(duì)象，按照7∶3 的分配比例分為建模組252 例和驗(yàn)證組108 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)檢查確診；（2）臨床資料保存完整；（3）初次確診接受治療；（4）行后裝放療治療；（5）治療結(jié)果評(píng)定為完全緩解。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、肺、腎等主要器官嚴(yán)重功能障礙；（2）合并其他腫瘤疾?。唬?）嚴(yán)重骨髓抑制；（4）預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜3 個(gè)月；（5）有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（6）妊娠期或哺乳期婦女。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

收集患者臨床資料，根據(jù)患者是否發(fā)生陰道放射性損傷對(duì)建模組進(jìn)行分組（損傷組、未損傷組），對(duì)收集資料行因素分析篩選獨(dú)立影響因素，并配合驗(yàn)證組收集資料，以獨(dú)立危險(xiǎn)因素為基礎(chǔ)，通過(guò)R 4.2.1 建立列線圖預(yù)測(cè)模型。采用校準(zhǔn)曲線對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型的一致性進(jìn)行分析，模型對(duì)應(yīng)曲線與校準(zhǔn)圖中對(duì)角線貼合度跟模型預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際情況一致性程度正相關(guān)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0 軟件對(duì)患者資料進(jìn)行處理，對(duì)符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；對(duì)計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用二元logistic 回歸分析獨(dú)立影響因素；并采用受試者操作特征（ROC）曲線分析預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果均以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響子宮頸癌患者后裝放療所致陰道放射性損傷風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析

陰道放射性損傷評(píng)定：參照美國(guó)癌癥研究所（NCI）的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0 版分為4 個(gè)等級(jí)，患者出現(xiàn)任一等級(jí)損傷即歸為損傷組[8]。建模組252 例經(jīng)后裝放療后治療結(jié)果評(píng)定為完全緩解的患者共發(fā)生陰道放射性損傷156 例（61.90%）。行單因素分析結(jié)果提示，兩組患者年齡、腫瘤病理分期、腫瘤浸潤(rùn)深度、腫瘤大小與后裝放療劑量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 影響子宮頸癌患者后裝放療所致陰道放射性損傷風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析

2.2 影響子宮頸癌患者后裝放療所致陰道放射性損傷風(fēng)險(xiǎn)的多因素分析

以單因素分析結(jié)果中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的相關(guān)因素為自變量，患者是否發(fā)生陰道放射性損傷為應(yīng)變量，對(duì)影響子宮頸癌患者后裝放療所致陰道放射性損傷的相關(guān)因素行多因素二元logistic 回歸分析，變量賦值見(jiàn)表2。分析結(jié)果提示，患者腫瘤病理分期晚、腫瘤大小大、后裝放療劑量大均是影響子宮頸癌患者后裝放療所致陰道放射性損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 變量賦值情況

2.3 列線圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與評(píng)價(jià)

驗(yàn)證組患者后裝放療所致陰道放射性損傷69 例，正常39 例。以建模組患者信息為訓(xùn)練集，驗(yàn)證組患者信息為驗(yàn)證集，運(yùn)用R 語(yǔ)言rms 包構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)列線圖，見(jiàn)圖1。列線圖預(yù)測(cè)模型行ROC 曲線驗(yàn)證提示，訓(xùn)練集、驗(yàn)證集曲線的線下面積（area under the cure，AUC）分別為0.753、0.754，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4，圖2、3。行校正曲線檢驗(yàn)，訓(xùn)練集、驗(yàn)證集均有良好擬合度較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖4、5。

圖1 陰道放射性損傷風(fēng)險(xiǎn)列線圖

圖2 訓(xùn)練集ROC曲線

圖3 驗(yàn)證集ROC曲線

圖4 訓(xùn)練集校準(zhǔn)曲線

圖5 驗(yàn)證集校準(zhǔn)曲線

表4 列線圖預(yù)測(cè)模型行ROC曲線驗(yàn)證

3 討論

子宮頸癌患者早期無(wú)明顯病癥，一般在疾病發(fā)展至晚期會(huì)出現(xiàn)陰道流血等異常癥狀[9]。目前對(duì)于中晚期子宮頸癌患者的治療以盆腔外照射聯(lián)合腔內(nèi)后裝放療的方法為主，實(shí)現(xiàn)向腫瘤組織提供高劑量放射的同時(shí)，很大程度上避免臨近組織的劑量暴露以致放射性損傷的發(fā)生[10-11]。但由于體外照射聯(lián)合腔內(nèi)后裝放療的治療方式以陰道為靶器官，在一定程度上也增加了陰道放射性損傷的風(fēng)險(xiǎn)[12]。陰道放射性損傷可引起陰道干燥、潰瘍、黏膜萎縮等一系列嚴(yán)重影響患者生理功能的癥狀，尤其對(duì)于年輕患者而言可導(dǎo)致生活中性交困難、疼痛乃至出血等因素使患者生活質(zhì)量降低[13]。

相關(guān)研究報(bào)道，子宮頸癌患者行放療后陰道放射性損傷集中于Ⅰ、Ⅱ度，又以陰道狹窄為主要損傷類(lèi)型[14]。本次研究中，收集患者信息提示，有62.50%（225/360）的患者存在不同程度的陰道放射性損傷，較同類(lèi)研究結(jié)果高[15]。分析原因認(rèn)為，本次研究采取單中心回顧性隊(duì)列研究，存在樣本區(qū)域性、強(qiáng)代表性等特點(diǎn)的緣故。

行因素分析結(jié)果提示，患者腫瘤病理分期晚、腫瘤大小大、后裝放療劑量大均是影響子宮頸癌患者后裝放療所致陰道放射性損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在一定程度上，腫瘤的臨床病理分期可反映手術(shù)與放療的成功率，病理分期晚可直接增加治療難度，同時(shí)延長(zhǎng)了放療體外照射和增加后裝放療劑量增加陰道放射性損傷的風(fēng)險(xiǎn)[16-18]。腫瘤最大橫徑反映了瘤體生長(zhǎng)與分化的速度與腫瘤惡性程度，同時(shí)靶向放療的腫瘤區(qū)域?qū)Ψ暖熒渚€會(huì)更加敏感，可加大陰道放射性損傷的風(fēng)險(xiǎn)[19]。后裝放療劑量根據(jù)患者情況存在差異，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，直腸-陰道參考點(diǎn)劑量與陰道狹窄不良反應(yīng)正相關(guān)[20]。分析原因認(rèn)為，放療劑量達(dá)一定水平后，增加了微血管病變與毛細(xì)血管損傷的概率，在微循環(huán)障礙的影響的影響下，導(dǎo)致了陰道黏膜繼發(fā)性萎縮的出現(xiàn)。同時(shí)較高的后裝放療劑量可改變纖維結(jié)締組織，使陰道出現(xiàn)縮短和收緊情況，并進(jìn)一步引發(fā)陰道干燥、出血、閉鎖、疼痛等一系列不良預(yù)后[21]。

以多因素分析結(jié)果中獨(dú)立危險(xiǎn)因素為基礎(chǔ)構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，行ROC 曲線驗(yàn)證及校正曲線檢驗(yàn)結(jié)果提示，模型具有較高驗(yàn)證價(jià)值，臨床可根據(jù)患者后裝放療期信息指標(biāo)的參考，通過(guò)列線圖預(yù)測(cè)模型篩選陰道放射性損傷高風(fēng)險(xiǎn)患者，以便針對(duì)性護(hù)理方案的開(kāi)展與實(shí)施，以期提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述，子宮頸癌患者腫瘤病理分期晚、腫瘤大小大與后裝放療劑量高為影響子宮頸癌患者后裝放療所致陰道放射性損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以此為基礎(chǔ)建立預(yù)測(cè)模型對(duì)患者后裝放療是否發(fā)生放射性損傷具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值。