重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在治療精神分裂癥陰性癥狀中的應(yīng)用

孫蘊(yùn)怡,孟雅婧,邱昌建,陽(yáng)雨露,李青,鄭耀宗,肖洪奇

精神分裂癥陰性癥狀包括思維貧乏、情感淡漠、意志行為退縮等,在精神分裂癥患者中普遍存在,近60%的患者在整個(gè)疾病過(guò)程中都出現(xiàn)陰性癥狀。陰性癥狀往往持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),并且隨時(shí)間的推移而加重,可能導(dǎo)致精神分裂癥患者的不良社會(huì)功能和沉重的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1],對(duì)陰性癥狀的治療是實(shí)現(xiàn)精神分裂癥患者康復(fù)的主要挑戰(zhàn)[2]。目前,精神分裂癥的治療主要以使用抗精神病藥物為主,抗精神病藥物對(duì)陽(yáng)性癥狀的療效已被許多臨床研究所證實(shí),但對(duì)陰性癥狀的療效仍欠佳,且會(huì)導(dǎo)致較多不良反應(yīng)[3]。近年來(lái),重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)已被嘗試用于治療精神分裂癥患者的陰性癥狀。

1 rTMS概述

rTMS是一種安全、無(wú)痛并且副作用小的無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù),已廣泛應(yīng)用于重度抑郁癥、焦慮障礙、精神分裂癥、強(qiáng)迫癥和睡眠障礙等精神障礙的臨床治療。rTMS的原理是應(yīng)用快速變化的磁場(chǎng)在大腦皮層的局部區(qū)域產(chǎn)生電流,改變神經(jīng)元的放電,從而達(dá)到調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性的目的。高頻rTMS (high-frequency rTMS,HF-rTMS)能夠增加皮層興奮性,而低頻rTMS (low-frequency rTMS,LF-rTMS)則能夠抑制皮層興奮性。臨床治療當(dāng)中較多使用的是rTMS模式,除此之外還會(huì)使用θ短陣快速脈沖(theta burst stimulation,TBS)模式。TBS模式包括興奮大腦皮層的間歇性TBS(intemitten TBS,iTBS)和抑制大腦皮層連續(xù)性TBS(continuous TBS,cTBS)。與rTMS模式不同的是,TBS模式能夠縮短臨床治療時(shí)間,目前已有研究證實(shí)它的治療起效速度越快[4-5]。rTMS可以改變大腦的代謝活動(dòng)、神經(jīng)元的可塑性、局部大腦功能以及不同大腦區(qū)域之間的功能連接。rTMS可能是治療精神分裂癥某些癥狀的有效方法,如幻聽(tīng)、陰性癥狀和認(rèn)知障礙[5]。目前的研究集中在抗精神病藥難以有效控制的難治性癥狀,包括陰性癥狀和認(rèn)知功能損傷。國(guó)際臨床神經(jīng)生理學(xué)聯(lián)合會(huì)發(fā)表的rTMS治療指南建議,rTMS可作為治療陰性癥狀的B類推薦,治療幻聽(tīng)癥狀的C類推薦。多項(xiàng)研究表明,高頻rTMS是改善精神分裂癥陰性癥狀的有效治療選擇[5-7]。

2 rTMS治療陰性癥狀的常用靶點(diǎn)

2.1 背外側(cè)前額葉皮層 有結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究顯示前額區(qū)域的體積,包括眶額、內(nèi)側(cè)和外側(cè)前額葉皮質(zhì),與陰性癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[8],使用正電子發(fā)射掃描(positron emission tomography,PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯像(single photon emission computed tomography,SPECT)掃描后功能影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn),精神分裂癥的陰性癥狀與靜止或激活期間的額葉和前額葉代謝減少相關(guān)[9],尤其是背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)[10-11]。目前,通過(guò)高頻刺激左側(cè)DLPFC來(lái)改善精神分裂癥患者的陰性癥狀的研究較多。任燕萍等[12]使用抗精神病藥聯(lián)合80%靜息運(yùn)動(dòng)閾值(resting motor threshold, RMT)的共10次20Hz高頻經(jīng)顱磁刺激,發(fā)現(xiàn)可以有效且安全地治療精神分裂癥難治性陰性癥狀。研究表明,使用10～20Hz的高頻脈沖刺激和100～110% RMT的刺激強(qiáng)度,治療時(shí)長(zhǎng)大于3周,治療對(duì)象年齡小于39歲且病程小于13年可能會(huì)取得更好的療效[13]。相較于其它頻率的高頻刺激,10 Hz的高頻刺激用于治療陰性癥狀更為普遍且治療效果更佳,土文珍等[13]研究發(fā)現(xiàn)與5 Hz和15 Hz的rTMS高頻治療相比,10 Hz的高頻治療能夠更有效地改善陰性癥狀和認(rèn)知功能,該研究也發(fā)現(xiàn)如果患者的年齡越大、病程越長(zhǎng),那么rTMS治療其陰性癥狀的效果越弱。高頻刺激左側(cè)DLPFC還能夠改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能,Na等[14]使用110%RMT強(qiáng)度的為期2周共10次的10Hz左側(cè)DLPFC高頻經(jīng)顱磁刺激來(lái)治療慢性精神分裂癥患者的陰性癥狀,發(fā)現(xiàn)除陰性癥狀外,被試的即時(shí)記憶和延遲記憶也有改善,該研究強(qiáng)調(diào)了rTMS治療在改善陰性癥狀的同時(shí)可以在一定程度上促進(jìn)認(rèn)知康復(fù)。有研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)背外側(cè)前額葉區(qū)與精神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知功能的相關(guān)性最高,通過(guò)高頻rTMS治療,可以提高該部位的腦血流量,增強(qiáng)其皮層興奮性,從而使相應(yīng)的陰性癥狀及認(rèn)知損傷得到改善[15-18]。為提高rTMS的治療效果,有研究嘗試通過(guò)增加刺激強(qiáng)度、脈沖總量或延長(zhǎng)治療時(shí)間來(lái)對(duì)現(xiàn)有刺激方案增強(qiáng)優(yōu)化[19]。李松華等[20]研究使用刺激強(qiáng)度為120% RMT的10Hz高頻治療,刺激量為每日6000脈沖,發(fā)現(xiàn)治療2周后真刺激組的陽(yáng)性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)總分、陰性癥狀評(píng)分和陰性癥狀量表(scale for assessment of negative symptoms,SANS)總分均比基線期顯著降低,尤其是情感淡漠、思維貧乏和興趣減退等維度的評(píng)分。該研究顯示高刺激強(qiáng)度、高脈沖總量的加速rTMS能迅速改善精神分裂癥患者陰性癥狀,且在治療過(guò)程中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。Singh等[21]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)左側(cè)DLPFC進(jìn)行20次強(qiáng)度為100%RMT、單次脈沖刺激為2000的20 Hz刺激頻率的經(jīng)顱磁治療可以改善陰性癥狀,但需要注意的是,使用100%RMT和共計(jì)40000脈沖的大劑量經(jīng)顱磁治療中,應(yīng)該在基線期行腦電檢查以避免誘發(fā)癲癇。陸晶晶等[22]維持患者原有用藥并使用強(qiáng)度為85%MT的為期5周、每周5次的10Hz高頻刺激,發(fā)現(xiàn)此種聯(lián)合治療可以改善患者的陰性癥狀、認(rèn)知功能和調(diào)節(jié)患者腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)。既往研究發(fā)現(xiàn)iTBS治療較常規(guī)rTMS治療起效更快[23-24]。Bation等[24]研究顯示經(jīng)顱磁治療可以恢復(fù)患者涉及愉悅和自我表征的功能以及與中腦皮質(zhì)多巴胺傳遞相關(guān)區(qū)域的連通性。毛靜宇等[25]研究發(fā)現(xiàn)使用80%RMT的iTBS模式在4周內(nèi)對(duì)以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者進(jìn)行每周5次共20次的左側(cè)DLPFC治療,不僅能夠改善患者的陰性癥狀,還能夠改善其社會(huì)功能。

2.2 小腦蚓部 有研究表明,小腦,尤其是蚓部及其結(jié)構(gòu)和功能的異常與認(rèn)知、情緒和陽(yáng)性癥狀密切相關(guān)[26]。精神分裂癥的小腦蚓部的灰白質(zhì)比例發(fā)生改變[27]。Rusch 等[28]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥小腦-丘腦-大腦皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能受損與N-乙酰天冬氨酸水平低下和小腦萎縮有關(guān),這一神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)受損會(huì)引起認(rèn)知和情感障礙等癥狀。小腦與右側(cè)前額葉皮層的功能連接和陰性癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),有研究表明使用iTBS調(diào)節(jié)小腦可改善精神分裂癥的陰性癥狀并逆轉(zhuǎn)這種功能連接的受損[29]。2012年Demirtas等[30]首次在一項(xiàng)開(kāi)放式研究中使用8字型線圈對(duì)8名難治性精神分裂癥患者的小腦蚓部進(jìn)行10次磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)導(dǎo)航下的iTBS治療,研究結(jié)果顯示,此方法可以調(diào)節(jié)患者的陰性癥狀、情緒和認(rèn)知癥狀,并且是安全且耐受性良好的。神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)是在MRI成像技術(shù)指導(dǎo)下,獲取患者的頭部特定序列的影像信息后,再結(jié)合具體的定位方法進(jìn)行定位,該技術(shù)可以立體定位所需刺激的靶點(diǎn),達(dá)到精準(zhǔn)刺激的目的。Garg 等[31]招募了40名被試,真刺激組和偽刺激組各20人,該實(shí)驗(yàn)使用雙錐形線圈對(duì)小腦蚓部進(jìn)行強(qiáng)度為100%RMT的為期兩周的共10次iTBS治療,結(jié)果顯示這種治療方式能夠作為一種有效的輔助治療以緩解精神分裂癥患者的陰性和抑郁癥狀。雙錐型線圈是由兩個(gè)圓形線圈呈95度角所構(gòu)成,此種角度設(shè)計(jì)和較大的線圈尺寸使得它能夠穿透顱骨3～4cm,在臨床中適用于小腦的干預(yù)。Lina等[32]在一項(xiàng)真?zhèn)未碳そM各32人的多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)使用每天1次,每次600個(gè)脈沖的80%RMT的iTBS對(duì)小腦蚓部進(jìn)行為期兩周的治療,可以改善患者的陰性癥狀,且在隨訪中發(fā)現(xiàn)在第24周時(shí)陰性癥狀的改善最為明顯。然而Preeti等[33]卻得出相反結(jié)論,該研究使用8字型線圈進(jìn)行了持續(xù)5d強(qiáng)度為80%RMT的每天2次的小腦加速iTBS治療,發(fā)現(xiàn)盡管此種干預(yù)是安全且耐受的但對(duì)臨床癥狀改善無(wú)明顯效果,這可能是研究被試數(shù)較少、治療持續(xù)時(shí)間較短、腦區(qū)定位方法不夠精準(zhǔn)和使用的非雙錐型線圈等原因?qū)е隆?/p>

2.3 背內(nèi)側(cè)前額葉皮層 除左側(cè)DLPFC外,有研究表明背內(nèi)側(cè)前額葉皮層(dorsomedial prefrontal cortex,DMPFC)也與精神分裂癥的陰性癥狀密切相關(guān)[34],DMPFC是中腦-邊緣多巴胺能系統(tǒng)的重要環(huán)節(jié),被稱為獎(jiǎng)賞回路[35],可能影響精神分裂癥患者快感缺失和動(dòng)機(jī)缺乏等癥狀[36]。Gan等[37]研究發(fā)現(xiàn)使用雙錐型線圈對(duì)DMPFC進(jìn)行10Hz高頻干預(yù)后精神分裂癥患者的陰性癥狀明顯減少,尤其是情感淡漠和快感缺失等癥狀有所緩解。此外,該研究顯示陰性癥狀的改善至少可以維持4周,該治療方案未導(dǎo)致認(rèn)知障礙或rTMS的嚴(yán)重不良反應(yīng)。也有研究得出了相反結(jié)論,在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中[38],發(fā)現(xiàn)使用8字型線圈,選擇iTBS模式對(duì)DMPFC進(jìn)行每天2次,每次1200個(gè)脈沖的干預(yù),研究最終顯示被試的陰性癥狀沒(méi)有得到改善,其結(jié)果可能受到被試過(guò)少的影響。

3 深部經(jīng)顱磁刺激

近年來(lái)興起的深部經(jīng)顱磁刺激技術(shù)是基于普通rTMS發(fā)展和改進(jìn)而來(lái)的,其不僅能調(diào)節(jié)皮層興奮性,還能調(diào)控更深的神經(jīng)回路活動(dòng)[39]。精神科的rTMS治療普遍使用8字線圈,刺激深度為穿透顱骨2～4cm,無(wú)法刺激到許多較深的腦區(qū),因此有研究者發(fā)明了刺激深度可達(dá)顱骨下6cm的深部經(jīng)顱磁刺激(deep transcranial magnetic stimulation,dTMS)[40],dTMS使用的H型線圈能夠在不提高電場(chǎng)強(qiáng)度的同時(shí)有效地刺激深部腦區(qū),并且不會(huì)產(chǎn)生不適感[41]。目前,dTMS在治療藥物抵抗的抑郁癥和強(qiáng)迫癥上已被證實(shí)有良好的效果[42]。深部高頻經(jīng)顱磁刺激也被證明可以一定程度地減少精神分裂癥患者過(guò)度的額葉γ振蕩活動(dòng)[43],從而改善其陰性癥狀。Rabany等[44]研究發(fā)現(xiàn)使用H1線圈進(jìn)行每天20次刺激強(qiáng)度為120%RMT、刺激頻率為20Hz的dTMS治療,與基線期相比,患者的陰性癥狀顯著降低,真假刺激組之間無(wú)顯著差異。Sergio等[45]研究發(fā)現(xiàn)使用H2線圈在雙側(cè)前額葉皮層(prefrontal cortex,PFC)進(jìn)行18HZ的dTMS治療能夠改善陰性癥狀,該研究排除了患者的抑郁癥狀對(duì)研究結(jié)果的影響。

4 小結(jié)

rTMS是近十幾年來(lái)發(fā)展迅速的一種無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù),在傳統(tǒng)治療方式中,高頻刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉靶點(diǎn)是干預(yù)精神分裂癥的陰性癥狀的主要選擇。然而近年來(lái),小腦蚓部、左側(cè)背外側(cè)前額葉和背內(nèi)側(cè)前額葉的iTBS模式治療等相關(guān)研究增多。相較于常規(guī)的rTMS,對(duì)iTBS模式的研究較少,它帶來(lái)的臨床癥狀的改變?nèi)绾?值得進(jìn)一步的研究與探討[46]。

需要指出的是,目前缺少大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究,現(xiàn)有研究的刺激強(qiáng)度通常為80%～120%RMT,刺激頻率通常為5～20Hz,其中10Hz和20Hz較為常見(jiàn),治療持續(xù)時(shí)間通常為5～25d,刺激脈沖總數(shù)通常為單次600～2000個(gè)脈沖,此外,加速療法每次治療的刺激總數(shù)可能高達(dá)6000個(gè)脈沖。未來(lái)還需要對(duì)新的靶點(diǎn)和新的刺激模式進(jìn)行大規(guī)模長(zhǎng)期研究,規(guī)范治療設(shè)置,精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)。針對(duì)高頻率、大劑量的經(jīng)顱磁治療方案,研究者更應(yīng)注意研究的安全性,應(yīng)該在基線期進(jìn)行腦電檢查以避免誘發(fā)癲癇,同時(shí)密切關(guān)注使用藥物后被試的閾值改變以避免引起被試頭暈、頭痛和面部疼痛等副作用。隨著dTMS技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步,對(duì)陰性癥狀治療效果不佳的人群可以嘗試使用dTMS進(jìn)行進(jìn)一步研究。未來(lái)的研究還可能會(huì)聚焦于rTMS治療對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的更長(zhǎng)時(shí)間和更有效的激活,其治療起效的時(shí)間和維持時(shí)長(zhǎng)也將是未來(lái)的研究方向。