影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌圖像分割、鑒別診斷和預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)展

李寅喬，張娟，賈寧陽(yáng)

1 上海理工大學(xué)健康科學(xué)與工程學(xué)院，上海200093；2 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院放射科

肝細(xì)胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大病因［1-2］。在過去的幾十年中，超聲波、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)型計(jì)算機(jī)斷層成像（PET）等醫(yī)學(xué)影像技術(shù)對(duì)肝細(xì)胞癌的早期篩查、診斷和治療反應(yīng)評(píng)估起到了重要的作用［3］。根據(jù)肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（LI-RADS），典型的HCC的特征包括血供過多和獨(dú)特的洗脫方式，即在增強(qiáng)CT或MRI中“快進(jìn)快出”的成像方式［4］。但LIRADS標(biāo)準(zhǔn)識(shí)別HCC的靈敏度僅為86%，特異性為85%。通過影像圖像得到的診斷和治療反應(yīng)結(jié)果受多種因素的影響，僅憑醫(yī)生視覺來(lái)精準(zhǔn)識(shí)別和分析肝臟醫(yī)學(xué)影像圖像中的信息并不太容易。人工智能可以自動(dòng)識(shí)別復(fù)雜的圖像信息，并可以對(duì)圖像信息進(jìn)行定量評(píng)估；可以幫助醫(yī)生更準(zhǔn)確地進(jìn)行影像學(xué)診斷，大大減輕醫(yī)生的工作量。影像組學(xué)是醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域中常用的方法，包括傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法和深度學(xué)習(xí)算法。影像組學(xué)通過計(jì)算機(jī)的算法可以對(duì)醫(yī)學(xué)圖像進(jìn)一步深度挖掘。首先對(duì)影像檢查圖像進(jìn)行分割，從勾畫的感興趣區(qū)域中提取高通量特征，將有意義的或與任務(wù)相關(guān)的特征通過計(jì)算機(jī)程序量化后再進(jìn)一步分析和建立模型。這些特征可以更好地從多維度、深層次描述病灶的生物信息，如病灶大小、密度、形狀、紋理特征等［5］。傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型主要有支持向量機(jī)（SVM）、決策樹、隨機(jī)森林、貝葉斯算法、K-近鄰（K-NN）等，深度學(xué)習(xí)算法模型主要有神經(jīng)卷積網(wǎng)絡(luò)、殘差網(wǎng)絡(luò)、級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)等?，F(xiàn)就影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌圖像分割、鑒別診斷和預(yù)后方面的研究進(jìn)展總結(jié)如下。

1 影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌圖像分割中的應(yīng)用

分割任務(wù)是將感興趣區(qū)的器官或結(jié)構(gòu)在圖像中標(biāo)識(shí)出來(lái)。目前，雖然專家手動(dòng)分割仍被認(rèn)為是判定器官或結(jié)構(gòu)有無(wú)異常的金標(biāo)準(zhǔn)，但這一任務(wù)非常耗時(shí)，而且對(duì)閱片人員的專業(yè)水平和應(yīng)用軟件技能沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，從而導(dǎo)致判定的正確性存在局限。人工智能全自動(dòng)分割則優(yōu)越性明顯，先進(jìn)的計(jì)算機(jī)技術(shù)可以減少人為誤差，提高診斷效率和檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化水平。在最近的研究中，影像組學(xué)通過計(jì)算機(jī)算法對(duì)醫(yī)學(xué)圖像的處理更偏向于深度學(xué)習(xí)，尤其是神經(jīng)卷積網(wǎng)絡(luò)在解決計(jì)算機(jī)視覺任務(wù)時(shí)優(yōu)于以前的傳統(tǒng)方法［6］。

1.1 影像組學(xué)與肝細(xì)胞癌CT圖像分割 目前，自動(dòng)分割技術(shù)已廣泛應(yīng)用于肝細(xì)胞癌CT圖像。OUHMICH等［7］使用基于U-Net架構(gòu)的級(jí)聯(lián)神經(jīng)卷積網(wǎng)絡(luò)對(duì)健康和癌變的肝組織進(jìn)行分割，以區(qū)分正常的肝實(shí)質(zhì)組織、活動(dòng)性肝癌和壞死的腫瘤組織。內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)驗(yàn)證顯示，同時(shí)處理所有任務(wù)多個(gè)級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)比單個(gè)網(wǎng)絡(luò)具有更高的預(yù)測(cè)精度。通過CT門靜脈期圖像僅可以區(qū)分正常組織和腫瘤組織，多期圖像結(jié)合可以進(jìn)一步區(qū)分活動(dòng)性和壞死的腫瘤組織，多期圖像結(jié)合的級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)分割肝實(shí)質(zhì)、壞死組織和腫瘤組織的Dice系數(shù)分別為90.5% 、75.8% 和59.6%。同時(shí)，WARDHAN等［8］利用神經(jīng)卷積網(wǎng)絡(luò)，在偽三維模型內(nèi)進(jìn)行評(píng)估，通過調(diào)整參數(shù)配置（如圖像疊層數(shù)、圖像對(duì)比度、網(wǎng)絡(luò)層數(shù)）來(lái)提高神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在肝臟和腫瘤自動(dòng)分割中的性能。

1.2 影像組學(xué)與肝細(xì)胞癌MRI圖像分割 目前，大多數(shù)肝臟自動(dòng)分割集中在CT圖像。近年來(lái)，HANSCH等［9］提出采用3D U-Net架構(gòu)網(wǎng)絡(luò)在增強(qiáng)MRI圖像上進(jìn)行自動(dòng)分割訓(xùn)練，顯示對(duì)于病灶的檢出，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI比動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT具有更高的靈敏度。與2D架構(gòu)相比，3D架構(gòu)提高了分割性能，3D、2D平均Dice系數(shù)分別為70%、65%。此項(xiàng)研究表明，基于增強(qiáng)MRI深度學(xué)習(xí)模型正確檢測(cè)到的肝臟病變可以被自動(dòng)分割，且準(zhǔn)確率較高。

2 影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌鑒別診斷中的應(yīng)用

HCC的主要影像學(xué)表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”，即在增強(qiáng)CT或MRI掃描中動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化且靜脈期或者延遲期的密度或信號(hào)明顯下降。對(duì)于血供較多良性腫瘤的診斷還需進(jìn)一步與惡性病變相鑒別，但最終還是以病理活檢診斷為金標(biāo)準(zhǔn)。病理活檢不但存在有創(chuàng)性的缺點(diǎn)，也易造成癌細(xì)胞擴(kuò)散的危險(xiǎn)，因此基于影像組學(xué)的計(jì)算機(jī)輔助診斷越來(lái)越受臨床醫(yī)生的關(guān)注。

2.1 影像組學(xué)基于超聲圖像的HCC鑒別診斷 超聲檢查是肝臟病變篩查的首選方法，檢測(cè)快速且價(jià)格相對(duì)便宜。BHARTI等［10］提出了一種基于CNN的集成學(xué)習(xí)模型，將一組精選的紋理特征（包括肝臟表面回聲紋理和高階特征灰度差異矩陣、灰度共生矩陣）作為輸入層，通過集成分類學(xué)習(xí)模型辨別四種類型的肝臟超聲圖像，即正常肝臟、慢性肝病、肝硬化和HCC。此集成分類學(xué)習(xí)模型是集合了K-NN 、SVM和隨機(jī)森林等機(jī)器學(xué)習(xí)模型，其診斷準(zhǔn)確率達(dá)到96.6%，優(yōu)于任意單一的分類模型。

2.2 影像組學(xué)基于CT圖像的HCC鑒別診斷 相比超聲檢查，CT檢查可進(jìn)一步明確肝臟結(jié)節(jié)病變。YASAKA等［11］回顧性研究了肝臟腫塊CT平掃期、動(dòng)脈期、延遲期共3個(gè)時(shí)期的圖像，基于神經(jīng)卷積網(wǎng)絡(luò)模型（由6個(gè)卷積層、3個(gè)最大池化層和3個(gè)完全連接的層組成）將肝臟腫塊分為5類。即A類：典型肝細(xì)胞癌；B類：典型肝細(xì)胞癌以外的惡性腫瘤；C類：不確定性腫塊；D類：血管瘤；E類：囊腫。使用55 536個(gè)圖像進(jìn)行訓(xùn)練，區(qū)分類別A～B和C～E的受試者工作特征曲線下面積的中位數(shù)為0.92，對(duì)肝臟腫塊鑒別診斷的中位準(zhǔn)確率為84%，其準(zhǔn)確率優(yōu)于同期兩位放射醫(yī)師的診斷（72.2%和65.6%）。NAYAK等［12］設(shè)計(jì)了一個(gè)計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)，基于肝臟三維半自動(dòng)分割方法采用多時(shí)期CT圖像建立了SVM模型辨別診斷肝硬化和肝細(xì)胞癌，其準(zhǔn)確率分別為86%和81%。隨后，MOKRANE等［13］研究了一種深度學(xué)習(xí)模型，辨別肝結(jié)節(jié)是否為肝細(xì)胞癌以及對(duì)比增強(qiáng)對(duì)特征提取的影響。該研究回顧性分析了178例肝硬化和肝結(jié)節(jié)患者，經(jīng)病理活檢證實(shí)77%為肝細(xì)胞癌。在三期增強(qiáng)CT中每一期勾畫結(jié)節(jié)并提取了12組定量影像學(xué)特征，構(gòu)建了多種學(xué)習(xí)模型（SVM、K-NN、隨機(jī)森林），每個(gè)特征包括單期掃描的特征或雙期掃描之間圖像的變化，將肝結(jié)節(jié)分類為肝癌型或非肝癌型。最終模型的曲線下面積為0.66、敏感性為0.70、特異性為0.54，且特征提取不受對(duì)比度增強(qiáng)的影響。

2.3 影像組學(xué)基于MRI圖像的HCC鑒別診斷 與CT相比，MRI可以更全面評(píng)估肝臟病變并提高鑒別檢出率。HAMM等［14］將神經(jīng)卷積網(wǎng)絡(luò)與MRI圖像結(jié)合設(shè)計(jì)了由3個(gè)卷積層、2個(gè)最大池層和2個(gè)完全連接層組成的神經(jīng)卷積網(wǎng)絡(luò)模型辨別肝細(xì)胞癌病灶，并與2位經(jīng)過委員會(huì)認(rèn)證的放射科醫(yī)師辨別病灶的準(zhǔn)確性進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，模型的準(zhǔn)確率為92%、敏感性為92%、特異性為98%；2位放射科醫(yī)生辨別病灶的平均準(zhǔn)確率82.5%，敏感性為82.5%、特異性為96.5%?；谄綊摺⒃鰪?qiáng)的MRI圖像和臨床數(shù)據(jù)開發(fā)了一種神經(jīng)卷積網(wǎng)絡(luò)，其分辨惡性腫瘤能力能夠達(dá)到與三位有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師相當(dāng)?shù)乃?。與單獨(dú)的影像特征相比，臨床數(shù)據(jù)和危險(xiǎn)因素的納入，大大提高了肝癌、轉(zhuǎn)移性腫瘤和其他原發(fā)性惡性腫瘤診斷及分類的總體準(zhǔn)確性。

3 影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

手術(shù)切除、肝臟移植治療和射頻消融被認(rèn)為是治療早期肝癌的有效方法。手術(shù)切除是單發(fā)腫瘤患者保留肝功能的黃金標(biāo)準(zhǔn)，肝臟移植是針對(duì)功能較差的早期肝癌患者的最佳選擇［15］。采用某種手段治療肝細(xì)胞癌前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者臨床療效及其預(yù)后十分重要，這樣可以減少對(duì)患者的傷害、避免不必要的干預(yù)，同時(shí)對(duì)選擇最佳治療方案和降低醫(yī)療費(fèi)用也大有裨益。

3.1 影像組學(xué)對(duì)手術(shù)切除HCC患者的預(yù)后評(píng)估 在眾多治療方案中，手術(shù)切除術(shù)仍是HCC的首選治療方案。一項(xiàng)多中心研究基于CT圖像分析，建立影像組學(xué)模型來(lái)預(yù)測(cè)肝癌切除的術(shù)后復(fù)發(fā)率。從病灶及其周圍組織選擇和提取訓(xùn)練特征，設(shè)計(jì)了兩種基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的影像組學(xué)模型。第1種是術(shù)前模型，基于影像組學(xué)特征和手術(shù)前可用的參數(shù)（如血清AFP、白蛋白水平、膽紅素分級(jí)、肝硬化程度），第2種是術(shù)后模型，包括術(shù)前模型中的數(shù)據(jù)和病理結(jié)果（如合并衛(wèi)星結(jié)節(jié)）。與其他非影像組學(xué)的腫瘤模型和當(dāng)前廣泛使用的分期系統(tǒng)相比，兩種模型均顯示出更高的預(yù)后預(yù)測(cè)性能。此外，這些模型還提供了3個(gè)不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)模式以及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素，可能影響手術(shù)策略和藥物療法的使用。ZHANG等［16］基于術(shù)前增強(qiáng)MRI圖像，使用肝膽特異性對(duì)比劑建立MRI影像組學(xué)模型以預(yù)測(cè)手術(shù)切除HCC患者的總生存率。對(duì)腫瘤及其周圍組織和非腫瘤實(shí)質(zhì)進(jìn)行定量分析，獲得了3個(gè)不同感興趣區(qū)域（腫瘤、病灶周圍和非腫瘤實(shí)質(zhì)）的3個(gè)影像組學(xué)評(píng)分；將3個(gè)不同感興趣區(qū)域影像組學(xué)評(píng)分與臨床、影像學(xué)預(yù)測(cè)因子結(jié)合，其綜合評(píng)分C指數(shù)為0.84，為手術(shù)治療預(yù)后判定提供了性能最佳的最終模型。

3.2 影像組學(xué)對(duì)經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（TACE）治療HCC患者的預(yù)后評(píng)估 TACE為中期HCC不可切除腫瘤患者的治療方法之一，然而局部HCC對(duì)該治療方法的反應(yīng)是多變的，不必要的TACE程序可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，因此預(yù)測(cè)TACE術(shù)后反應(yīng)對(duì)制定治療方案是非常有幫助的。PENG等［17］使用來(lái)自三個(gè)不同中心的總計(jì)789例患者的CT圖像訓(xùn)練殘差卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ResNet50）來(lái)預(yù)測(cè)TACE術(shù)后的反應(yīng)。該模型對(duì)于完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積分別為0.97、0.96、0.95和0.96，在驗(yàn)證集中也表現(xiàn)出較高的性能。在另一項(xiàng)研究（TACE前腫瘤信號(hào)強(qiáng)度）中，基線MRI和臨床特征的組合用于訓(xùn)練兩個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型（邏輯回歸和隨機(jī)森林），以將患者分類為TACE應(yīng)答者或無(wú)應(yīng)答者，最佳總體準(zhǔn)確度為78%（靈敏度為62.5%，特異度為82.1%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為50%，陰性預(yù)測(cè)值為88.5%）。影像組學(xué)模型不僅可以預(yù)測(cè)治療后的反應(yīng)，還可以預(yù)測(cè)治療后的生存期，幫助臨床醫(yī)生選擇最優(yōu)治療方案。PARK等［18］收集750例接受TACE治療的單個(gè)小HCC患者術(shù)前CT/MRI圖像，結(jié)合3個(gè)影像組學(xué)特征（腫瘤邊緣、腫瘤位置、增強(qiáng)模式）和2個(gè)臨床變量（年齡、血清白蛋白水平）建立預(yù)測(cè)模型，回顧性研究接受TACE治療的孤立小HCC患者的生存情況。結(jié)果顯示，該模型預(yù)測(cè)為低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)組在驗(yàn)證集中的中位總生存期分別為 137.5個(gè)月、76.1個(gè)月和 44.0個(gè)月，驗(yàn)證集的總生存期、局部腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期和無(wú)進(jìn)展生存期預(yù)測(cè)模型的時(shí)間依賴性ROC曲線顯示了可以接受的曲線下面積。

3.3 影像組學(xué)對(duì)射頻消融治療HCC患者的預(yù)后評(píng)估 射頻消融術(shù)是小肝癌（直徑<3 cm）常用的治療方法，是在超聲或CT等引導(dǎo)下，使高頻針刺入肝臟腫瘤，其具有創(chuàng)口小、并發(fā)癥少、操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低等優(yōu)勢(shì)。有學(xué)者回顧性研究了132例接受射頻消融的HCC患者，選取20個(gè)影像特征和4個(gè)臨床特征分別建立影像組學(xué)模型、臨床模型和聯(lián)合模型，基于增強(qiáng)MRI圖像建立影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)HCC患者射頻消融術(shù)后的復(fù)發(fā)情況，結(jié)果顯示聯(lián)合模型效果最優(yōu)。通過提取治療前MRI圖像的紋理特征，從動(dòng)脈期和平衡期提取107個(gè)一階特征和二階特征，可預(yù)測(cè)HCC患者對(duì)射頻消融治療的反應(yīng)。顯示依賴性不均一化和依賴方差辨別性能最高，且該研究有助于識(shí)別對(duì)射頻消融治療有完全緩解的HCC患者。

3.4 影像組學(xué)對(duì)放射治療HCC患者的預(yù)后評(píng)估 放射治療是利用同位素α、β、γ射線和各類X射線治療機(jī)或加速器產(chǎn)生的放射線治療腫瘤的一種方法。立體定向體外放射治療是一種新興的治療方式，對(duì)HCC具有良好的效果［19］。有學(xué)者回顧性收集137例非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性巴塞羅那臨床肝癌C期患者，從治療前CT圖像選取7個(gè)重要影像組學(xué)特征構(gòu)建影像組學(xué)模型，建立了基于CT圖像的影像組學(xué)模型來(lái)預(yù)測(cè)接受立體定向體外放射治療的HCC患者總生存期。結(jié)果顯示臨床特征和影像組學(xué)特征相結(jié)合的聯(lián)合模型優(yōu)于任何一個(gè)單一模型，治療后6、12 和 18 個(gè)月的生存預(yù)測(cè)ROC曲線下面積分別為0.76、0.79、0.84。

3.5 影像組學(xué)對(duì)靶向和免疫治療HCC患者的預(yù)后評(píng)估 由于肝癌前期癥狀隱匿，大多數(shù)患者首次確診為晚期，易出現(xiàn)其他組織轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，不能依靠肝臟移植、肝臟切除術(shù)、TACE術(shù)等治療方法，靶向治療和免疫治療已成為研究熱點(diǎn)。靶向治療時(shí)直接抑制腫瘤細(xì)胞的增值和新生血管的生長(zhǎng)，其中索拉非尼、倫伐替尼、多納非尼已獲批應(yīng)用于臨床治療。除此之外，腫瘤的免疫逃逸也是HCC發(fā)生、發(fā)展的另一個(gè)重要因素。免疫治療則是激活免疫系統(tǒng)，利用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期HCC，如納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗、帕博利珠單抗。LIAO等［20］基于增強(qiáng)CT圖像的影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)磷脂酰肌醇3激酶信號(hào)通路的體細(xì)胞突變，此信號(hào)是調(diào)節(jié)HCC侵襲性的關(guān)鍵因素之一，且基因組改變與索拉非尼反應(yīng)相關(guān)。該研究納入132例HCC患者采用二代測(cè)序技術(shù)分析基因突變類型及信號(hào)通路的改變，還從瘤內(nèi)及瘤周提取影像組學(xué)特征進(jìn)行分析。結(jié)果表明基于CT的影像組學(xué)模型可以描述HCC中磷脂酰肌醇3激酶信號(hào)通路的改變，并有助于確定是否應(yīng)用索拉非尼治療。除此之外，WANG等［21］應(yīng)用MRI圖像的T1WI、T2WI、DWI、動(dòng)脈期、靜脈期、延遲期和肝膽期建立細(xì)胞角蛋白19表達(dá)的預(yù)測(cè)模型，分析227例HCC患者的術(shù)前多序列MRI圖像，從中提取647個(gè)影像組學(xué)特征，最終動(dòng)脈期和肝膽期結(jié)合效果最佳，訓(xùn)練集和測(cè)試集的ROC曲線下面積分別為0.951和0.822，顯示影像組學(xué)模型對(duì)HCC腫瘤區(qū)域角蛋白19表達(dá)具有良好的預(yù)測(cè)能力。

近年來(lái)，人工智能和影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌顯像中的應(yīng)用呈現(xiàn)指數(shù)增長(zhǎng)，但在臨床應(yīng)用還有一些限制，例如圖像采集參數(shù)、分段方法、研究的可重復(fù)性和可比性均缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。此外，這一領(lǐng)域的大多數(shù)研究都是回顧性設(shè)計(jì)，導(dǎo)致了患者群體中有潛在的選擇偏差。但是，人工智能尤其是深度學(xué)習(xí)在肝臟成像任務(wù)中還是極有前途的輔助手段，在最初的檢測(cè)和評(píng)估肝臟病變、臨床治療和預(yù)測(cè)肝臟治療反應(yīng)方面潛力巨大，人工智能輔助醫(yī)療服務(wù)將是未來(lái)醫(yī)療發(fā)展的大趨勢(shì)。