右歸丸聯(lián)合常規(guī)基礎(chǔ)治療脾腎陽虛型糖尿病腎臟病G3bA2期35例

趙 康，丘余良，許敏敏，賴晶晶，李麗潔，彭 婷，俞 躍

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院，福建 福州 350108；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004）

隨著生活水平的提高以及生活方式的改變，糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者的數(shù)量呈逐年升高趨勢(shì)，現(xiàn)已成為影響人類健康最主要的疾病之一。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）在2021 年發(fā)表的研究中指出，截至2021 年在20～79 歲的人群中有5.37 億人患有DM［1］。隨著DM 的進(jìn)展，20%～40%的患者可出現(xiàn)由DM 所致的糖尿病腎臟?。╠iabetic kidney disease，DKD），是DM 最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一［2-4］。據(jù)資料顯示，從DKD G3a 期開始有較高比例的患者并發(fā)骨代謝異常，并且其異常比例隨腎功能的下降而增高［5-7］。改善全球腎臟病預(yù)后組織將其稱為糖尿病腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝紊亂（DKDMBD），主要表現(xiàn)為骨痛、骨折、脊柱畸形、血管鈣化等［8-9］。骨轉(zhuǎn)換類型判定的金標(biāo)準(zhǔn)為骨活檢，但因其為有創(chuàng)性檢查，故在臨床中患者接受程度較低，多采用血清檢測(cè)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物評(píng)估骨代謝情況。Ⅰ型膠原氨基端前肽（PⅠNP）和Ⅰ型膠原羧基末端肽（β-CTX）是中華醫(yī)學(xué)會(huì)2022 年發(fā)布的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》［10］中推薦使用的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物。目前臨床治療DKD 主要通過西藥對(duì)癥治療延緩腎功能的下降。中西醫(yī)聯(lián)合治療DKD 是有效方法。脾腎陽虛證是DKD 中醫(yī)證型之一，右歸丸具有溫補(bǔ)腎陽、填精益髓的功效，為常用方藥。本研究基于“腎主骨”及“益火補(bǔ)土”理論，以中醫(yī)辨證為脾腎陽虛證的DKD 患者為研究對(duì)象，觀察右歸丸聯(lián)合常規(guī)基礎(chǔ)治療DKD的療效及其對(duì)血清N端骨鈣素（N-MID）、Ⅰ型膠原氨基端前肽（PⅠNP）、Ⅰ型膠原羧基末端肽（β-CTX）表達(dá)水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)頒布的《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》［11］；DKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照參考文獻(xiàn)［2］。同時(shí)符合上述所有條件，即可診斷為糖尿病腎臟病G3bA2 期。

1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［12］辨為脾腎陽虛證。主癥：① 畏寒肢冷；② 倦怠乏力；③ 氣短懶言；④ 食少納呆；⑤ 腰膝酸軟。次癥：① 腰部冷痛；② 脘腹脹滿；③ 大便不實(shí)；④ 夜尿清長(zhǎng)。舌脈：① 舌淡有齒痕；② 脈沉弱。主癥必備，次癥具備2 項(xiàng)或以上，參照舌脈即可進(jìn)行辨證，中醫(yī)辨證由2 名副主任及以上職稱的中醫(yī)師共同確定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 年齡18～65 周歲；② 意識(shí)清醒，具有理解并進(jìn)行交流能力，能配合治療；③ 近6 個(gè)月內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑；④ 血鈣及血磷正常（Ca2+：2.10～2.50 mmol/L、P3-：0.87～1.45 mmol/L）；⑤ 患者對(duì)本研究知情同意，自愿參與并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 1 型糖尿病及其他繼發(fā)性糖尿病所引起的腎臟疾病；② 合并有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤，嚴(yán)重感染，骨折；③ 合并有其他影響骨代謝，如風(fēng)濕系統(tǒng)疾病、甲亢及腸道吸收不良等；④ 近6 個(gè)月持續(xù)服用影響骨代謝藥物，如噻唑烷二酮類及SGLT2 抑制劑類降糖藥、質(zhì)子泵抑制劑、鈣劑、維生素D、雙磷酸鹽等；⑤ 妊娠及哺乳期婦女；⑥ 精神異常者；⑦ 已知對(duì)本研究中的使用的藥物過敏者。

1.5 一般資料 選取2019 年2—12 月來自福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院腎內(nèi)科門診及住院部的DKD 脾腎陽虛證患者74 例。通過隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各37 例。本研究在充分告知患者的基礎(chǔ)上予簽署知情同意書，并經(jīng)福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過（審批號(hào)：2019KS-28-1）。研究期間治療組有2 例患者未能按要求服用中藥；對(duì)照組出現(xiàn)1 例患者在未按要求復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，1 例患者主動(dòng)要求退出試驗(yàn)，以上共4 例脫落，最終完成觀察70 例。2 組患者性別、年齡、病程、血壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2 組一般資料比較（±s）

表1 2 組一般資料比較（±s）

組別對(duì)照組治療組例數(shù)35 35性別男22 23女13 12年齡/歲53.14±6.75 54.66±5.90病程/年5.83±2.42 6.18±2.55血壓/mm Hg收縮壓131.26±7.28 130.43±6.59舒張壓82.31±7.57 79.88±7.24

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對(duì)照組 采用常規(guī)基礎(chǔ)治療，參照《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》［11］和《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》［2］制定，療程8 周。具體如下：① 血壓控制目標(biāo)為130/80 mm Hg，降壓藥物首選纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司，規(guī)格：80 mg/粒），空腹口服，每次1 粒，每日1 次；血壓未達(dá)標(biāo)者，改為每次2粒，每日1次。如血壓仍未達(dá)標(biāo)，加用硝苯地平控釋片（Bayer AG，規(guī)格：30 mg/片）空腹口服，每次1 粒，每日1 次；血壓未達(dá)標(biāo)者，改為每次2 粒，每日1 次。② 根據(jù)患者個(gè)體情況選擇口服降糖藥物（口服降糖藥物均未選用噻唑烷二酮類及SGLT2 抑制劑類藥物）和/或皮下注射胰島素控制血糖，控制空腹血糖目標(biāo)為4.4～7.0 mmol/L，隨機(jī)血糖目標(biāo)為5～10 mmol/L。③ 當(dāng)血低密度脂蛋白（LDL-C）＞3.38 mmol/L 或血甘油三酯（TG）＞2.26 mmol/L 時(shí)啟動(dòng)調(diào)脂治療。首選阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司，規(guī)格：20 mg/片）睡前服用，每日1 片；當(dāng)TG＞5.7 mmol/L 時(shí)可首選貝特類降脂藥，苯扎貝特（浙江亞太藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.2 g/片）餐后服用，每日1 片，每日3 次。治療目標(biāo)如下，LDL-C＜2.6 mmol/L；并發(fā)冠心病者，LDL-C＜1.86 mmol/L，TG＜1.5 mmol/L。

2.1.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予右歸丸湯劑，組成：熟地黃24 g，山藥12 g，山茱萸9 g，枸杞子12 g，鹿角膠12 g，菟絲子12 g，杜仲12 g，當(dāng)歸9 g，肉桂6 g，制附子6 g（先煎30 min）。以上藥物由福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院中藥房代煎，每袋藥液濃煎至100 mL，每日服用2 袋，于早晚餐后半小時(shí)后各溫服1 袋，間隔1 h 后服用餐后西藥，療程8 周。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 腎功能指標(biāo) 2 組治療前后空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血標(biāo)本，采用全自動(dòng)生化免疫一體機(jī)（福州倍肯醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號(hào)：ACCEL-ERATORa36）檢測(cè)血肌酐（Scr）含量，并通過CKD-EPI 公式計(jì)算腎小球?yàn)V過率（eGFR）。

2.2.2 糖代謝指標(biāo) 2 組治療前后抽取空腹靜脈血標(biāo)本，采用全自動(dòng)生化免疫一體機(jī)（福州倍肯醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號(hào)：ACCEL-ERATORa36）檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）。

2.2.3 24 h 尿蛋白定量 2 組治療前后留取當(dāng)日24 h 尿液，次日收集完畢后取樣，采用鄰苯三酚紅鉬法檢測(cè)24 h 尿蛋白定量（24h-UTP）。

2.2.4 骨代謝指標(biāo) 2 組治療前后抽取空腹靜脈血，離心取上清，采用電化學(xué)發(fā)光法以試劑盒檢測(cè)血清N-MID、PⅠNP、β-CTX 含量。

2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［12］制定：① 臨床控制：24h-UTP 正常；HbA1c 恢復(fù)正常；② 顯效：24h-UTP 減少≥40%；血糖下降超過治療前的40%，HbA1c下降至6.2%以下，或下降超過治療前的30%；③ 有效：24h-UTP 減少＜40%，但不及顯效標(biāo)準(zhǔn)；血糖下降超過治療前的20%，但不及顯效標(biāo)準(zhǔn)，HbA1c 下降超過治療前的10%，但不及顯效標(biāo)準(zhǔn)；④ 無效：臨床表現(xiàn)與上述實(shí)驗(yàn)室檢查均無改善或加重者。

2.4 中醫(yī)證候積分 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［12］，對(duì)主癥和次癥按照無、輕、中、重分別計(jì)為0、2、4、6 分和0、1、2、3 分，并計(jì)算癥狀積分之和。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料若服從正態(tài)分布，數(shù)據(jù)以（±s）表示，若不服從正態(tài)分布則用［M（P25，P75）］表示。組內(nèi)比較時(shí)采用配對(duì)t檢驗(yàn)；組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 安全性評(píng)價(jià) ① 生命體征：體溫（T）、心率（P）、呼吸（R）、血壓（BP）；② 輔助檢查：血常規(guī)、糞便常規(guī)、電解質(zhì)、肝功能、心電圖。治療前后檢查并記錄。

3 結(jié) 果

3.1 2組治療前后腎功能比較 見表2。

表2 2 組治療前后腎功能比較［（±s）或M（P25，P75）］

表2 2 組治療前后腎功能比較［（±s）或M（P25，P75）］

組別對(duì)照組例數(shù)35治療組35時(shí)間治療前治療后治療前治療后Scr/（μmol/L）172.40（140.10，179.40）173.10（143.60，179.80）168.70（145.10，178.10）168.30（144.60，180.30）eGFR/［mL/（min·1.73m2）］37.06±3.65 36.99±4.02 37.04±3.50 37.01±4.04

3.2 2組治療前后HbAlc、24h-UTP 比較 見表3。

表3 2 組治療前后HbAlc、24h-UTP 比較（±s）

表3 2 組治療前后HbAlc、24h-UTP 比較（±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對(duì)照組比較，2） P＜0.05。

組別對(duì)照組例數(shù)35治療組24h-UTP/（g/24h）0.31±0.05 0.28±0.041）0.30±0.03 0.24±0.021）2）35時(shí)間治療前治療后治療前治療后HbAlc/%8.40±0.90 7.74±0.741）8.30±0.88 7.32±0.801）2）

3.3 2組治療前后骨代謝指標(biāo)比較 見表4。

表4 2 組骨代謝指標(biāo)治療前后的比較（±s） ng/mL

表4 2 組骨代謝指標(biāo)治療前后的比較（±s） ng/mL

注：與治療前比較，1） P＜0.01；與對(duì)照組比較，2） P＜0.05。

β-CTX 0.79±0.14 0.79±0.14 0.79±0.17 0.78±0.17組別對(duì)照組例數(shù)35治療組35時(shí)間治療前治療后治療前治療后N-MID 30.23±9.17 30.30±9.72 32.30±8.58 35.11±9.321）2）PⅠNP 67.12±12.34 67.59±12.00 65.73±11.83 74.45±12.841）2）

3.4 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表5。

表5 2 組中醫(yī)證候積分治療前后比較（±s）

表5 2 組中醫(yī)證候積分治療前后比較（±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.01；與對(duì)照組比較，2） P＜0.01。

中醫(yī)證候積分/分20.20±4.30 13.78±5.121）21.37±3.85 10.09±4.841）2）組別對(duì)照組例數(shù)35治療組35時(shí)間治療前治療后治療前治療后

3.5 2組臨床療效比較 見表6。

表6 2 組臨床療效比較

3.6 安全性評(píng)價(jià) 2 組在治療前后血常規(guī)、糞便常規(guī)、電解質(zhì)、肝功能、心電圖等均無異常變化（P＞0.05）。

4 討 論

DKD 屬中醫(yī)“消腎”“水腫”“尿濁”等范疇。有研究指出，在糖尿病腎臟病G3 期，脾腎陽虛證為其主要證型，且G3a 與G3b 相比亦具有一定的差異性，3a 期以氣陰兩虛和脾腎陽虛為主，而3b 期更側(cè)重于脾腎陽虛和陰陽兩虛［13］。而隨著腎臟功能的下降，血磷排出障礙，導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂及甲狀旁腺功能亢進(jìn)，從而激活破骨細(xì)胞，引起骨代謝異常，出現(xiàn)骨痛、病理性骨折等。

中醫(yī)認(rèn)為腎藏精，精生髓，骨髓充實(shí)，骨骼強(qiáng)壯，故“腎主骨”。右歸丸具有溫補(bǔ)腎陽，填精益髓之功效，為金匱腎氣丸去三瀉（茯苓、澤瀉、牡丹皮）加溫腎益精之鹿角膠、菟絲子、杜仲、枸杞子、當(dāng)歸組成。方中附子、肉桂溫壯元陽，補(bǔ)命門之火；鹿角膠補(bǔ)腎溫陽，益精養(yǎng)血；三藥相輔相成，培補(bǔ)腎中元?dú)?，共為君藥。熟地黃、枸杞子滋腎填精，與肉桂、附子、鹿角膠相伍有“陰中求陽”之功，同為臣藥。菟絲子、杜仲溫補(bǔ)肝腎、強(qiáng)壯腰膝；山茱萸、山藥補(bǔ)脾，以養(yǎng)后天。當(dāng)歸養(yǎng)血和血，助鹿角膠以補(bǔ)益精血，以使精血互化，倶為佐藥。諸藥合用，補(bǔ)腎之中兼顧養(yǎng)肝益脾，使腎精得充而虛損易復(fù)；溫陽之中參以滋陰填精，則陽得陰助而生化無窮，立法在于“益火之原，以培右腎之元陽”。

本研究通過觀察2 組患者的骨代謝指標(biāo)及腎功能指標(biāo)的變化，進(jìn)一步探討右歸丸的臨床療效及作用機(jī)制。結(jié)果顯示治療組臨床有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），表明右歸丸治療脾腎陽虛型DKD G3bA2 期患者具有較好的臨床療效。治療后2 組患者HbAlc、24h-UTP 均較前下降，治療后治療組HbAlc、24h-UTP 明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），表明右歸丸可以改善糖尿病腎臟病患者的血糖控制水平，降低尿蛋白。并且治療組治療后臨床癥狀的改善更為明顯，更有利于改善患者的生活質(zhì)量。

骨鈣素（osteocalcin，OC）是由成骨細(xì)胞分泌的骨代謝調(diào)節(jié)蛋白，具有多種表達(dá)形式，約1/3 為完整骨鈣素（即全段骨鈣素），1/3 為N-MID，1/3 為氨基酸短肽，其中檢測(cè)N-MID 的方法最能代表體內(nèi)OC 的水平［14］。主要用來評(píng)價(jià)骨代謝狀態(tài)，骨更新的速率越快，OC 的水平越高［15］。PⅠNP 為前膠原的N 端肽，前膠原是由成骨細(xì)胞合成并分泌，然后被蛋白分解酶切去兩端的肽鍵，形成PⅠNP 及Ⅰ型膠原羧基端前肽（procollagen typeⅠC-terminal propeptide，PⅠCP），二者生成的比例為1∶1，故測(cè)定PⅠNP可以反映成骨細(xì)胞活性。骨基質(zhì)中唯一的膠原成分為Ⅰ型膠原，其降解時(shí)可以釋放CTX，β-CTX 為Ⅰ型膠原羧基末端肽的異構(gòu)體之一，其水平的高低可以特異性的反映破骨細(xì)胞活性。本次研究結(jié)果顯示，對(duì)照組治療后血清N-MID、PⅠNP 有所升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組治療后血清N-MID、PⅠNP 較治療前升高（P＜0.05）。2 組治療后血清N-MID、PⅠNP 組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2 組治療后β-CTX 水平未見明顯改變（P＞0.05）。本次研究中，對(duì)照組骨代謝指標(biāo)較治療前未見明顯改變，治療組在聯(lián)合右歸丸治療后，代表成骨細(xì)胞活性的指標(biāo)升高，而破骨細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)未見明顯異常，可能是由于右歸丸激活成骨細(xì)胞所致，而對(duì)破骨細(xì)胞無明顯影響。結(jié)果表明在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合右歸丸可以增加成骨細(xì)胞活性，改善DKD 患者的骨代謝，可能對(duì)患者骨痛及病理性骨折等癥狀起到改善作用。

綜上所述，右歸丸治療脾腎陽虛糖尿病腎臟病G3bA2 期患者具有較好的臨床療效，可以改善患者血糖控制水平，降低蛋白尿，可能通過增加成骨細(xì)胞活性，從而發(fā)揮改善DKD 患者的骨代謝的作用，其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。