達(dá)格列凈對不穩(wěn)定型心絞痛合并T2DM患者PCI后臨床結(jié)局的影響

王高峰,屈朝法,胡春陽

0 引 言

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina,UA)是以胸痛為主要臨床表現(xiàn)的急性冠脈綜合征,對于高危或極高危UA患者來說,早期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是改善患者臨床癥狀、提高預(yù)后質(zhì)量的重要方法[1-2]。Dharma等[3]研究發(fā)現(xiàn),PCI術(shù)后易發(fā)生支架內(nèi)再狹窄,導(dǎo)致心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的發(fā)生。而與單一UA患者相比,合并2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的UA患者其預(yù)后更差。當(dāng)前,臨床針對UA合并T2DM患者的降糖治療方案選擇有限,若強化降糖,可能會增加患者的不良預(yù)后風(fēng)險。達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium glucose cotransporter-2,SGLT2)抑制劑,可通過抑制腎近曲小管SGLT2的表達(dá),發(fā)揮抑制葡萄糖重吸收、促進葡萄糖排泄的作用,顯著降低患者血糖水平[4]。一項SCORED試驗研究顯示,除降糖作用外,SGLT2抑制劑藥物在T2DM合并失代償性心衰患者中還具有心腎保護作用,為UA合并T2DM患者PCI術(shù)后的降糖治療提供了新的可能[5]。本研究旨在探討達(dá)格列凈對UA合并T2DM患者PCI后糖代謝、心功能及再入院率的影響,為臨床UA合并T2DM患者PCI術(shù)后治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2022年1月于阜陽市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科行PCI治療的114例UA合并T2DM患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①臨床檢查符合《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南(2016)》[6]中有關(guān)UA的診斷標(biāo)準(zhǔn),《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》[7]中有關(guān)T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①存在陳舊性心肌梗死者;②既往存在達(dá)格列凈或其他SGLT-2抑制劑服用史者;③既往接受支架植入術(shù)者;④合并其他類型糖尿病或內(nèi)分泌疾病者;⑤合并感染性疾病、免疫性疾病患者、重要器官功能障礙患者;⑥死亡及失訪患者。將患者隨機分為達(dá)格列凈組和對照組,每組57例。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審批號:YL02304005),患者均簽署知情同意書。

1.2 方法所有患者入院后完善相關(guān)檢查,以橈動脈為手術(shù)入徑,采用5F造影導(dǎo)管完成冠狀動脈造影檢查,依據(jù)冠狀動脈造影檢查結(jié)果行PCI術(shù),根據(jù)患者血管狹窄程度行血栓抽吸、球囊及支架置入操作,完成PCI治療。對照組術(shù)后接受雙重抗血小板聚集、抗凝治療,依據(jù)患者病情使用控制血壓、預(yù)防心室重構(gòu)、改善心功能藥物,以二甲雙胍作為基礎(chǔ)降糖方案。達(dá)格列凈組在對照組的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈片(國藥準(zhǔn)字HJ20170119,阿斯利康制藥有限公司),使用劑量為10 mg/d。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般臨床資料比較兩組患者性別、年齡、BMI、T2DM病程、高血壓史、心力衰竭史、房顫史、Gensini評分、用藥史、PCI治療情況(支架數(shù)量、支架內(nèi)徑、支架長度)和治療前實驗室指標(biāo)等一般臨床資料。其中,實驗室指標(biāo)包括:甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)、血肌酐、估算腎小球濾過率(eGFR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。

1.3.2 糖代謝指標(biāo)分別于治療前、治療6個月后取患者靜脈血5 mL,離心后分離血清,采用全自動生化分析儀(西門子全自動生化分析儀,ADVIA2400)檢測空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、生化分析儀(邁瑞生化分析儀BS800)檢測餐后2 h血糖(2 h postprudial plasma glucose,2hPG)水平,采用糖化血紅蛋白分析儀(愛科萊糖化血紅蛋白儀8180)檢測糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)水平。

1.3.3 心功能分別于治療前、治療6個月后采用彩色多普勒超聲儀(GE VIVID E9系列)檢測患者左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter,LVEDd);取患者血清標(biāo)本,采用全自動生化分析儀應(yīng)用酶聯(lián)免疫分析法檢測患者血清N末端B型尿鈉肽前體(N-terminal B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)水平。

1.3.4 MACE發(fā)生情況及再入院率記錄患者治療期間MACE發(fā)生情況,包括:心源性休克、心力衰竭、再發(fā)心肌梗死、惡性心律失常等。記錄患者治療期間再入院情況(因心力衰竭住院或心絞痛住院),再入院率=再入院例數(shù)÷總例數(shù)×100%。

1.3.5 不良反應(yīng)記錄治療期間不良反應(yīng),包括:低血壓、低血糖、泌尿生殖系統(tǒng)感染等。發(fā)生低血糖的患者減少達(dá)格列凈以外的其他降糖藥物劑量。

2 結(jié) 果

2.1 基礎(chǔ)資料兩組一般臨床資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 UA合并T2DM患者一般臨床資料的比較Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups of patients with UA and T2DM

2.2 治療前后兩組糖代謝指標(biāo)比較達(dá)格列凈組FPG、2hPG、HbA1c治療前后的差值高于對照組(P<0.05),治療后FPG、2hPG、HbA1c水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 UA合并T2DM患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較Table 2 Comparison of glucose metabolism indicators between the two groups of patients with UA and T2DM before and after treatment

2.3 治療前后兩組心功能指標(biāo)比較達(dá)格列凈組治療前后LVEF、LVEDd、NT-proBNP的差值高于對照組(P<0.05)。治療后LVEF水平高于對照組(P<0.05),LVEDd、NT-proBNP水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 UA合并T2DM患者治療前后心功能指標(biāo)的比較Table 3 Comparison of cardiac function indicators between the two groups of patients with UA and T2DM before and after

2.4 兩組MACE發(fā)生情況及再入院率比較達(dá)格列凈組再入院率低于對照組(P=0.026)。見表4。

表4 入組UA合并T2DM患者MACE發(fā)生情況及再入院率比較[n(%)]Table 4 Comparison of the incidence of MACE and readmission rate between the two groups of patients with UA and T2DM n(%)

2.5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療期間,兩組均出現(xiàn)低血壓、低血糖、泌尿生殖系統(tǒng)感染等不良反應(yīng),但不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.254)。見表5。

表5 UA合并T2DM患者兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of patients with UA and T2DM n(%)

3 討 論

PCI術(shù)是高危UA患者的臨床首選治療方案,在提高血供重建成功率和救治成功率方面具有重要意義。合并T2DM是增加心腦血管疾病預(yù)后不良的獨立危險因素,與非T2DM相比,T2DM患者動脈粥樣斑塊呈彌散性且常累及多支血管,且長期高血糖狀態(tài)會導(dǎo)致血流動力學(xué)改變,直接削弱PCI對患者的獲益,增加早期并發(fā)癥及遠(yuǎn)期心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險,降低患者生存質(zhì)量[8-9]。一項有關(guān)T2DM患者PCI術(shù)后臨床結(jié)果的薈萃分析研究發(fā)現(xiàn),T2DM患者PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險是非T2DM患者的2～4倍,而支架內(nèi)再狹窄是PCI治療失敗常見原因之一[10]。如何改善UA合并T2DM患者PCI術(shù)后長期預(yù)后,一直是臨床關(guān)注的重點。

達(dá)格列凈是近年來新興的口服降糖藥,其降糖機制主要與抑制SGLT2表達(dá)、阻止葡萄糖重吸收有關(guān),具有療效好、耐受性高等優(yōu)點,在改善急性冠狀動脈綜合征患者預(yù)后方面,也具有一定效果。本研究分析了達(dá)格列凈在UA合并T2DM患者PCI后的應(yīng)用價值,研究結(jié)果顯示,治療后達(dá)格列凈組FPG、2hPG、HbA1c水平均低于對照組,提示達(dá)格列凈具有良好的降糖作用,可顯著改善UA合并T2DM患者PCI后的血糖水平。劉翩等[11]分析了達(dá)格列凈治療T2DM合并心力衰竭的臨床療效,也發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈在血糖控制方面,效果優(yōu)于基礎(chǔ)降糖藥物,認(rèn)為達(dá)格列凈的非胰島素依賴機制可阻止胰島功能減退,進一步發(fā)揮降糖作用。既往研究認(rèn)為,長期高糖狀態(tài)會誘導(dǎo)血管內(nèi)皮的炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng),增加心臟毒性風(fēng)險,達(dá)格列凈可誘導(dǎo)胰高血糖素分泌、促使游離脂肪酸氧化,在減少心肌吸收葡萄糖的同時,改善心肌血流動力學(xué),從而降低心臟負(fù)擔(dān)[12]。本研究結(jié)果顯示,治療后達(dá)格列凈組心功能水平更高,提示達(dá)格列凈有利于UA合并T2DM患者PCI后心功能的改善。分析原因可能是:①達(dá)格列凈可抑制P38 MAPK信號通路相關(guān)激酶的磷酸化,降低炎性因子表達(dá),從而減輕心肌組織損傷與心室重構(gòu),使患者心功能得到改善[13]。②達(dá)格列凈可誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)化為酮類,從線粒體水平上改善心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能,減少心肌耗氧,提高心功能[14]。此外,達(dá)格列凈的雙重利鈉作用會在一定程度上降低血壓與LDL-C水平,通過控制急性冠狀動脈綜合征的高危因素,達(dá)到使患者PCI獲益的作用。國外一項名為EMPA-TROPISM的臨床試驗研究顯示,SGLT2抑制劑藥物可有效改善無糖尿病射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者的左室功能和生活質(zhì)量[15]。

本研究中達(dá)格列凈組PCI后再入院率更低。可能機制包括:控制血糖、控制血壓、控制體重和控制炎癥,無論是單藥治療還是聯(lián)合治療,達(dá)格列凈均能通過上述作用機制,減輕心臟負(fù)荷,實現(xiàn)心血管獲益。此外,一項動物實驗研究表明,達(dá)格列凈可抑制主動脈交感神經(jīng)張力與NO-cGMP-PKG信號通路的激活,逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu),促進心功能的恢復(fù)[16]。但也有研究發(fā)現(xiàn),達(dá)格列凈能降低冠心病合并T2DM患者的心血管死亡風(fēng)險,但對患者非致死性心肌梗死、腦卒中和再入院風(fēng)險無明顯影響[17]。考慮與該研究分析了包括UA在內(nèi)的多種冠心病,而本研究對象僅為UA有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn),兩組患者的MACE發(fā)生率及不良反應(yīng)總發(fā)生率相當(dāng),提示達(dá)格列凈在UA合并T2DM患者PCI后的應(yīng)用中具有良好的安全性,不會增加MACE風(fēng)險與不良反應(yīng)風(fēng)險,有利于臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述,UA合并T2DM患者于PCI術(shù)后接受達(dá)格列凈治療,能更好地改善糖代謝水平與心功能,降低再入院率,且安全性較好。本研究僅對治療期間MACE、不良反應(yīng)等進行評估,隨訪時間較短,后續(xù)研究中需延長隨訪時間,同時進行多中心研究,以驗證研究結(jié)論。