不同調(diào)脂方案治療他汀不耐受動脈粥樣硬化性腦梗死患者的臨床療效

羅 昕,歐陽歆怡,翁燕紅,劉 洋,朱浩軒,張 莉,華春燕,駱圖南,張萃萍,歐陽曉春

0 引 言

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke, AIS)是由腦動脈血流中斷出現(xiàn)相應(yīng)腦部供血區(qū)域神經(jīng)功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。該病最常見的病因是動脈粥樣硬化及腦血管斑塊形成引起腦血管狹窄或閉塞,以及血液流變學(xué)改變,從而造成腦梗死的發(fā)生[2-3]。中國的研究表明,血清低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)升高是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險因素之一[4]。國內(nèi)外缺血性腦卒中治療指南一致推薦他汀用于預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生與復(fù)發(fā),但是有5%左右的患者使用他汀類藥物過程中出現(xiàn)肝功能異常、肌痛、肌炎和橫紋肌溶解等不同程度的不耐受癥狀,導(dǎo)致患者依從性下降[5-6]。因此,研究他汀不耐受的急性腦梗死患者應(yīng)用何種降脂治療方案,對于提高患者治療依從性及有效預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)具有重要的臨床意義。本研究設(shè)計采用隊列研究方案,通過比較急性缺血性腦梗死患者使用依折麥布、阿托伐他汀鈣及聯(lián)合用藥12周后血脂變化及隨訪期間藥物的不良反應(yīng),來探討不同調(diào)脂方案治療他汀不耐受動脈粥樣硬化性腦梗死患者的降脂療效及安全性,為臨床他汀不耐受的老年急性腦梗死患者提供降脂治療方案選擇與參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2019年1月至2021年12月解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇八醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的動脈粥樣硬化性急性腦梗死且他汀不耐受住院患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2018診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②TOAST分型為大動脈粥樣硬化型腦梗死;③年齡大于18周歲的住院患者;④他汀不耐受[8],指每日他汀治療[嘗試2種及以上不同種類他汀,包括至少1種脂溶性和(或)1種水溶性他汀]不耐受;⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡小于18周歲;②入院后排除急性腦梗死診斷的患者;③臨床資料不完整;④腫瘤、心衰、凝血功能障礙、甲狀腺疾病及肝腎疾病患者;⑤同時應(yīng)用其他類調(diào)脂藥物者;⑥拒絕參加患者。采用完全隨機(jī)分組,將90例患者分為聯(lián)合組(依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀鈣用藥,30例)、依折麥布組(30例)、阿托伐他汀鈣組(30例)。血檢驗(yàn)與影像學(xué)檢查等均經(jīng)患者入院時簽署知情同意書,本研究通過解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇八醫(yī)院倫理委員會審批(批準(zhǔn)號:908yyLL109)。

1.2 方法

1.2.1 治療方案聯(lián)合組給予依折麥布(益適純,杭州默沙東制藥有限公司,批號:J20171023)10 mg/d聯(lián)合阿托伐他汀鈣(立普妥,美國輝瑞制藥有限公司,批號:H20051408)10 mg/次,每周2次口服;依折麥布組給予依折麥布10 mg/d口服;阿托伐他汀鈣組給予阿托伐他汀鈣10 mg/次,每周2次口服。服藥期間3組患者的生活方式與飲食習(xí)慣保持不變,臨床隨訪觀察12周。

1.2.2 觀察指標(biāo)通過醫(yī)院電子病例系統(tǒng)錄入納入研究患者基線資料,包括基本信息(性別、年齡、血壓、心率),生活習(xí)慣,飲食習(xí)慣,既往病史,血常規(guī)指標(biāo),血糖及肝腎功能指標(biāo)。檢測并記錄納入研究患者治療前及治療12周時血脂指標(biāo)(總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、LDL-C)及與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。LDL-C臨床參考值:LDL-C值<1.8 mmol/L視為降脂達(dá)標(biāo),比較各組達(dá)標(biāo)率。記錄隨訪過程患者不良反應(yīng),包括頭暈、頭痛,惡心、嘔吐、大便性狀與次數(shù)改變等胃腸不適,肝區(qū)痛疼癥狀,肌肉酸痛與乏力,皮膚瘙癢與皮疹等癥狀與體征。

1.2.3 檢測方法為觀察患者藥物對肝腎功能的影響,4周時檢測血液肝腎功能指標(biāo),治療前及隨訪12周時檢測血脂四項(xiàng)。納入研究患者早晨經(jīng)肘靜脈采取空腹血4 mL并離心采集血清2 mL,使用BC-2800邁瑞全自動血液細(xì)胞分析儀檢測血常規(guī);URIT-8031分立式全自動生化分析儀檢測血脂、腎功能、肝功能、血糖等。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料特征納入研究的90例中,男43例(47.78%),女47例(52.22%);年齡67～96歲,平均年齡(75.98±6.27)歲。聯(lián)合組、依折麥布組及阿托伐他汀鈣組3組間基本信息、生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣、吸煙、飲酒、既往疾病史、入院后B超檢查脂肪肝情況、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、血紅蛋白、白細(xì)胞計數(shù)、血小板、空腹血糖、血清肌酐及血尿素氮等指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),見表1。

表1 各組他汀不耐受動脈粥樣硬化性腦梗死患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of ischemic stroke patients with statin intolerance in each group

2.2 按治療方案分組患者降脂治療前后血脂水平比較納入研究患者依從性較好,未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),無患者因藥物不良反應(yīng)退出試驗(yàn)。治療前3組間比較:聯(lián)合組、依折麥布組及阿托伐他汀鈣組3組間總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、LDL-C及達(dá)標(biāo)率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療12周后3組間比較:LDL-C水平、達(dá)標(biāo)率及降幅比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05),聯(lián)合組LDL-C水平降幅最大,達(dá)標(biāo)率最高;總膽固醇、三酰甘油及高密度脂蛋白膽固醇比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療前后同組比較:與治療前比較,治療12周后聯(lián)合組LDL-C水平及達(dá)標(biāo)率的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01),而依折麥布組及阿托伐他汀鈣組自身前后比較,總膽固醇及LDL-C水平均下降,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 各組他汀不耐受動脈粥樣硬化性腦梗死患者治療前后血脂水平比較Table 2 Comparison of blood lipid levels of ischemic stroke patients with statin intolerance in each group before and after treatment

2.3 ROC分析治療前后LDL-C差異ROC分析結(jié)果顯示:聯(lián)合組ROC曲線面積AUC(95%CI)為0.758 (0.633～0.884)、P<0.01,依折麥布組及阿托伐他汀鈣組ROC曲線面積AUC(95%CI)分別為0.615(0.473～0.758)、P=0.124及0.588(0.441～0.736)、P=0.236,提示聯(lián)合組治療有效,見圖1。

圖1 各組他汀不耐受動脈粥樣硬化性腦梗死患者治療方案降脂有效性ROC差異比較Figure 1 Comparison of ROC differences in lipid-lowering efficacy of treatment plans on ischemic stroke patients with statin intolerance in each group

2.4 治療方案安全性比較治療隨訪過程中3組均未發(fā)生明顯頭痛、惡心、嘔吐、大便性狀與次數(shù)改變、肝區(qū)痛疼等不良反應(yīng)。聯(lián)合組有2例患者及阿托伐他汀鈣組有1例患者治療隨訪4周時出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高,但是未超過臨床正常值的上限3倍以上,因此無停藥指證,堅持用藥治療12周后,復(fù)查患者轉(zhuǎn)氨酶結(jié)果顯示正常范圍;依折麥布組1例患者治療2周時出現(xiàn)頭暈癥狀,持續(xù)2 d后自然緩解。3組患者均未出現(xiàn)肌痛癥狀及肌酸激酶升高檢測結(jié)果,無肝腎功能異常發(fā)現(xiàn)。

3 討 論

本研究采用隊列研究設(shè)計,隨訪比較了大動脈粥樣硬化型急性缺血性腦梗死患者使用依折麥布、阿托伐他汀鈣及聯(lián)合用藥12周后血脂變化及隨訪期間藥物的不良反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn):依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療12周后,納入研究腦梗死患者血清LDL-C水平最低、降幅最大、達(dá)標(biāo)率最高,總體安全性高。因此,依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療可以有效降低LDL-C、提高患者使用他汀鈣的依從性。

流行病學(xué)調(diào)查研究已經(jīng)證實(shí)血脂異常是腦血管疾病的危險因素,血清LDL-C水平升高顯著增加缺血性腦卒中的發(fā)病危險[9]。血脂異常是脂質(zhì)代謝出現(xiàn)障礙的代謝性疾病,誘發(fā)腦梗死及其他動脈粥樣硬化性疾病[10-11]。降脂治療可以有效防止血脂異常發(fā)展為腦動脈粥樣硬化及斑塊形成,減少腦血管狹窄及閉塞,從而減少缺血性腦梗死的發(fā)生風(fēng)險[12]。血脂是指循環(huán)血漿中的膽固醇、三酰甘油和類脂如磷脂等的總稱,與臨床密切相關(guān)的是膽固醇和三酰甘油[10]。人體內(nèi)的膽固醇主要以游離膽固醇及膽固醇酯的形式存在,LDL-C由肝合成后轉(zhuǎn)運(yùn)至外周血液循環(huán),LDL-C顆粒中含膽固醇酯40%及游離膽固醇10%,其他如三酰甘油6%、磷脂20%及蛋白質(zhì)24%,是外周血液循環(huán)中膽固醇含量最多的脂蛋白[13]。LDL-C是由肝合成和肝外的LDL-C受體代謝分解,血液循環(huán)的膽固醇約60%是在LDL-C內(nèi)[14-15]。LDL-C黏附血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入血管壁內(nèi),內(nèi)皮下滯留的LDL-C被修飾成氧化型LDL(Ox-LDL),巨噬細(xì)胞在吞噬Ox-LDL后會形成泡沫細(xì)胞,隨著泡沫細(xì)胞增多并融合形成動脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心體[16]。國內(nèi)外有研究認(rèn)為動脈粥樣硬化是慢性炎癥反應(yīng)機(jī)制,而LDL-C可能是慢性炎癥啟動和維持的危險因素,影響血流動力學(xué)改變[17]。LDL-C升高率在男性和女性都隨年齡增高,50～69歲組到高峰,70歲以后略有降低[18]。本研究患者年齡范圍為67～96歲,平均年齡75歲,平均LDL-C水平大于2.1 mmol/L,大部分患者血脂水平均偏高,特別是總膽固醇與LDL-C水平偏高,顯示出腦動脈粥樣硬化及腦梗死發(fā)生風(fēng)險的增加。

降脂治療在預(yù)防心腦血管疾病中發(fā)揮重大作用[19-20]。一項(xiàng)納入了5804例年齡70～82歲老年人群的前瞻性研究顯示:有心血管病危險因子的老年患者,隨機(jī)給予他汀40 mg/d或安慰劑后隨訪3.2年,結(jié)果顯示與安慰劑比較,普伐阿托伐他汀鈣組LDL-C降低34%,復(fù)合臨床終點(diǎn)事件降低15%,結(jié)果顯示良好的降脂治療療效[21]。另一項(xiàng)納入了2838例40～75歲2型糖尿病患者的前瞻性研究顯示:隨機(jī)雙盲給予阿托伐他汀10 mg/d或安慰劑,隨訪4年結(jié)果治療組LDL-C水平下降40%,卒中減少48%,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,總死亡率減少27%,耐受良好,結(jié)論提示阿托伐他汀治療糖尿病患者獲益顯著[22]?？傮w而言,他汀類藥物治療在降低動脈粥樣硬化和缺血性卒中的發(fā)生方面具有重大臨床意義。本研究隨訪了12周,觀察到降脂治療后3組均有總膽固醇及LDL-C水平的下降,顯示出降脂治療的療效,隨著隨訪時間的延長,后續(xù)我們將隨訪觀察缺血性腦卒中發(fā)生或復(fù)發(fā)等臨床事件,以更好地評估不同降脂治療方案的遠(yuǎn)期療效。

目前,他汀類降脂藥物的人群使用尚未得到充分推廣,因?yàn)樵S多具有危險因素應(yīng)該使用降脂藥物的患者未啟用他汀治療或者因?yàn)樗〔荒褪芡Ｓ弥委煛Ｒ虼?臨床積極推廣使用他汀類藥物同時,應(yīng)該合理選擇他汀類藥物及治療方案,以達(dá)到有效治療及提高治療依從性[23]。由于他汀類藥物作用肯定、不良反應(yīng)少、可降低總死亡率等特點(diǎn),一直是國內(nèi)外腦血管病治療指南推薦一線降脂藥物,當(dāng)單獨(dú)使用他汀不耐受時,考慮使用聯(lián)合方案或者換用其他降脂途徑藥物[24-25]。聯(lián)合降脂方案由他汀類藥物與另一種不同降脂代謝途徑藥物組成[26]。臨床試驗(yàn)觀察了依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用的降脂效果和安全性,使用依折麥布(10 mg/d)聯(lián)合阿托伐他汀(或辛伐他汀)(10 mg/d)治療,有效性方面顯示降低LDL-C的作用與單獨(dú)使用阿托伐他汀或辛伐他汀(80 mg/d)相當(dāng),降脂達(dá)標(biāo)率由單用他汀的19%提高到合用的72%。依折麥布與其他他汀類藥物合用也顯示同樣的臨床效果,安全性方面合用并不增加他汀類藥物的臨床不良反應(yīng)[27]。本研究顯示依折麥布與低劑量他汀聯(lián)合治療使降脂療效顯著提高,未增加不良反應(yīng)的風(fēng)險。因此,在大劑量使用他汀類藥物仍不能達(dá)標(biāo)時或不耐受時,依折麥布聯(lián)合他汀類藥物也不失為當(dāng)前的推薦方案。

老年人罹患腦血管病的危險度高于一般成年人,老年人群調(diào)脂治療的獲益可能更大,但是老年人群?；加卸喾N慢性疾病,存在不同程度肝腎功能減退及多種藥物的代謝動力學(xué)改變,易于發(fā)生藥物相互作用和不良反應(yīng)[28]。因此,針對老年人群,降脂藥物種類與劑量的選擇需要個體化,在監(jiān)測肝腎功能和肌酸激酶的條件下合理調(diào)整藥物,在出現(xiàn)肌無力、肌痛等癥狀時需與老年性骨、關(guān)節(jié)和肌肉疾病鑒別,建議及時復(fù)查血清肌酸激酶水平[29]。

本研究的局限性為單中心隊列研究,樣本量相對小,納入研究老年腦梗死患者平均年齡偏大,血脂變化影響因素多,尚未結(jié)合治療藥物、生活方式及基礎(chǔ)疾病等進(jìn)行多因素統(tǒng)計分析,因此,上述研究結(jié)果尚有待大樣本量、隨訪研究以及多因素分析來論證。

綜上所述,對于他汀不耐受的老年急性腦梗死患者,臨床采用間斷阿托伐他汀鈣聯(lián)合依折麥布的治療方案,可以有效降低血脂特別是LDL-C水平,提高他汀使用的依從性,上述發(fā)現(xiàn)對于老年急性腦梗死患者降脂治療選擇具有一定的意義。