硝酸酯類藥物致不良反應(yīng)/事件的帕累托分析

李 鑫,張敬一,孫 雪

0 引言

硝酸酯類藥物具有擴(kuò)血管作用,通過持續(xù)增加冠脈流量達(dá)到抑制冠脈痙攣的作用;同時具有抗血栓形成的作用,可抑制血小板聚集和黏附,是臨床上常用且重要的治療心絞痛的藥物。代表藥物有硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、尼可地爾。隨著臨床上硝酸酯類藥物的廣泛應(yīng)用,其引起的不良反應(yīng)/事件(ADR/ADE)也在日益增加,由于硝酸酯類藥物具有擴(kuò)血管作用,所以常會發(fā)生頭痛、頭暈等不良反應(yīng)[1-2]。

本文對北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院ADR監(jiān)測中心2011至2021年上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的243例硝酸酯類藥物不良反應(yīng)報告進(jìn)行回顧性分析,總結(jié)ADR/ADE發(fā)生規(guī)律,為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究資料 選取2011年1月至2021年1月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的所有ADR/ADE。納入標(biāo)準(zhǔn):①可疑藥物為硝酸酯類藥物;②關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”、“很可能”和“可能”的合格報告。排除標(biāo)準(zhǔn):重要內(nèi)容缺項(xiàng)或表述不明確的報告,包括ADR/ADE名稱處為空白、ADR/ADE發(fā)作時間或持續(xù)時間記錄不完整等。

1.2 研究方法 應(yīng)用EXCEL 2010軟件,對243例ADR/ADE按照患者性別、年齡、用藥情況、累及器官/系統(tǒng)、ADR/ADE發(fā)生及持續(xù)時間等情況進(jìn)行匯總整理,并對數(shù)據(jù)進(jìn)行帕累托法分析。

使用帕累托法[3-4]將影響因素分為3類:A類為關(guān)鍵的少數(shù),是主要因素,其影響程度的累計(jì)構(gòu)成比為0～80%;B類為一般因素,其影響程度的累計(jì)構(gòu)成比為80%～90%;C類為次要因素,其影響程度的累計(jì)構(gòu)成比為90%～100%。B類和C類構(gòu)成了次要的多數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡與性別分布 243例ADR/ADE報告中,男156例,女87例。61～70歲占33.74%,51～60歲占23.87%,71～80歲占19.75%。見表1、圖1。

2.2 引起ADR/ADE的藥品分布 243例ADR/ADE報告中,涉及的硝酸酯類藥物共4種,其中硝酸異山梨酯最多,占66.67%,其次為單硝酸異山梨酯,占25.51%。見表2、圖2。

圖2 引起ADR/ADE的藥物分布的帕累托分析

表2 引起ADR/ADE的藥物分布

2.3 引起ADR/ADE的給藥途徑 243例ADR/ADE報告中,涉及藥物的給藥途徑有靜脈滴注和口服給藥,其中靜脈滴注為主要因素,186例,占76.54%;口服給藥為次要因素,57例,占23.46%。

2.4 ADR/ADE發(fā)生時間及持續(xù)時間 243例ADR/ADE報告中,使用硝酸酯類藥物后1 h內(nèi)出現(xiàn)ADR/ADE的例數(shù)最多,占41.56%,具體情況見表3、圖3;持續(xù)時間超過5 h的例數(shù)最多,占44.86%。見表4、圖4。

圖3 ADR/ADE發(fā)生時間的帕累托分析

圖4 ADR/ADE的持續(xù)時間的帕累托分析

表3 ADR/ADE的發(fā)生時間

表4 ADR/ADE的持續(xù)時間

2.5 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 對243例ADR/ADE報告進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì),結(jié)果顯示,神經(jīng)系統(tǒng)損害例數(shù)最多,占77.86%。見圖5、表5。

圖5 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)的帕累托分析

表5 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

2.6 ADR/ADE類型及轉(zhuǎn)歸 243例ADR/ADE類型均為已知的一般的ADR/ADE,未見新的ADR/ADE,在國內(nèi)外的報道中均有體現(xiàn)。轉(zhuǎn)歸:痊愈161例(66.26%),好轉(zhuǎn)77例(31.69%),持續(xù)3例(1.23%),未好轉(zhuǎn)2例(0.82%)。

3 討論

通過帕累托分析法,可以反映出關(guān)鍵少數(shù)和次要多數(shù)的關(guān)系,有利于找出主要因素,分析其主要矛盾。

3.1 關(guān)注中老年患者ADR/ADE 研究顯示,61～70歲(33.74%)例數(shù)最多,51～60歲(23.87%)、71～80歲(19.75%)例數(shù)也較多,為主要因素。其原因可能與50歲以上為冠心病高發(fā)年齡段,應(yīng)用硝酸酯類藥物較多有關(guān)。隨著年齡的增加,老年患者各組織器官呈生理性衰退,體內(nèi)各系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)日漸失調(diào)[5]。由于機(jī)體藥代動力學(xué)的改變,使體內(nèi)藥物代謝、排泄減慢,藥物清除速率降低,產(chǎn)生藥物蓄積,更易誘發(fā)不良反應(yīng)[6-7]。其次,老年患者基礎(chǔ)疾病多,聯(lián)合用藥品種繁多,發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險更高。老年患者記憶力減退、對安全用藥知識的缺乏、用藥依從性差、自行停藥或增減藥物劑量是常見不良反應(yīng)發(fā)生的因素[8-9]。

3.2 藥品分布 發(fā)生ADR/ADE的硝酸酯類藥物共4種,包括硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、硝酸甘油和尼可地爾。其中硝酸異山梨酯最多(66.67%),其次為單硝酸異山梨酯(25.15%)。

硝酸酯類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高于尼可地爾可能與臨床使用硝酸酯類藥物量高于尼可地爾相關(guān)。歐洲心臟病學(xué)會發(fā)布的指南中,對于冠狀動脈疾病的治療,硝酸酯類藥物是首選的一線擴(kuò)冠藥物[10]。其作用機(jī)制:硝酸酯類藥物經(jīng)一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷途徑,介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞舒張[11]。硝酸酯類藥物進(jìn)入血管平滑肌后,一氧化氮刺激鳥苷酸環(huán)化酶,使環(huán)磷酸鳥苷濃度增加,激活環(huán)磷酸鳥苷依賴性蛋白激酶I,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低,血管平滑肌舒張,主要舒張大中動脈平滑肌。起效快、血藥濃度上升快是其優(yōu)勢,但易導(dǎo)致頭痛、心動過速等不良反應(yīng)。同時,硝酸酯類藥物在大量、連續(xù)使用后易發(fā)生耐藥[12]。《冠心病合理用藥指南》(第2版)指出,尼可地爾是緩解心絞痛和心肌缺血的重要治療藥物,主要作為冠狀微血管性心絞痛和混合型心絞痛的首選[13-15],在其他慢性穩(wěn)定性心絞痛方面多數(shù)作為二線用藥。臨床上常在使用硝酸酯類藥物療效不佳、出現(xiàn)耐藥或不能耐受時再選擇尼可地爾,且以口服為主[16]。尼可他爾作為二線的補(bǔ)充治療,一定程度上可規(guī)避硝酸酯類的不良反應(yīng)。

雖然硝酸酯類藥物致頭痛的不良反應(yīng)常見,但服用1～2周后可逐漸緩解。相比硝酸酯類,尼可地爾可引起嚴(yán)重潰瘍的副作用限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用,尤其多數(shù)冠心病患者需合并使用阿司匹林,會進(jìn)一步增加胃腸道潰瘍、胃穿孔等風(fēng)險。

3.3 給藥途徑的影響 靜脈滴注是各種給藥途徑中發(fā)生ADR/ADE的主要因素,且發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他給藥方式,與任天舒等[17]的文獻(xiàn)報道結(jié)果一致。靜脈滴注時,藥物無吸收過程直接進(jìn)入血液,在體內(nèi)迅速分布,起效快;同時注射劑本身的熱源、內(nèi)毒素、不溶性微粒、pH值、穩(wěn)定性和輸液滴速都是引發(fā)ADR/ADE的因素[18-19]。臨床應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際用藥需求,遵循世界衛(wèi)生組織倡導(dǎo)的“能口服給藥的,不選用注射給藥;能肌注給藥的,不選擇靜脈給藥”的原則,合理選用給藥途徑[19]。尤其基礎(chǔ)疾病多的老年患者,不應(yīng)一味追求藥效直接給予靜脈滴注,應(yīng)優(yōu)先選擇口服制劑。

3.4 發(fā)生與持續(xù)時間 本研究發(fā)現(xiàn),硝酸酯類藥物所致的ADR/ADE發(fā)生時間在1 h內(nèi)的占41.56%,為主要因素,原因是藥物起效迅速,且給藥初期未從小劑量開始。如單硝酸異山梨酯口服后10 min便分布在各器官,30 min即可達(dá)到峰值,導(dǎo)致患者無法耐受,出現(xiàn)頭痛等癥狀[20]。發(fā)生ADR/ADE后持續(xù)時間大于5 h(44.86%)和小于1 h(32.92%)為主要因素,其原因首先與藥物半衰期長有關(guān),如硝酸異山梨酯的半衰期為4～5 h,導(dǎo)致患者在藥物代謝過程中持續(xù)出現(xiàn)不適癥狀;其次與患者主觀感受、耐受程度有關(guān),臨床上多數(shù)患者發(fā)生頭痛、惡心等癥狀較輕,容易忽略[13,21]。

3.5 ADR/ADE主要臨床表現(xiàn) 研究表明,硝酸酯類藥物所致的ADR/ADE在全身各器官均有分布,其中神經(jīng)系統(tǒng)[頭暈、頭痛(搏動性頭痛)、頭脹等]為主要部位[22-24],這與硝酸酯類藥物的作用機(jī)制有關(guān)。硝酸酯類藥物通過松弛血管平滑肌,繼而引起外周動脈和靜脈擴(kuò)張,還可擴(kuò)張冠狀動脈。輕中度頭暈、頭痛癥狀可通過停藥、減慢滴速或改為口服制劑緩解[25-26];嚴(yán)重、無法自行緩解者,在排除其他原因的頭痛后,可使用布洛芬、洛索洛芬鈉治療。

3.6 研究的局限性 與經(jīng)典硝酸酯類藥物(硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、硝酸甘油)相比,尼可地爾片和注射用尼可地爾在我院引進(jìn)時間較晚,導(dǎo)致尼可地爾報告的樣本量偏小。同時,類似頭痛、頭暈、過敏樣反應(yīng)臨床較常見,也會造成醫(yī)務(wù)人員的忽略,少報、漏報也是藥物ADR/ADE樣本量小的主要原因[27]。今后應(yīng)繼續(xù)關(guān)注相關(guān)藥物的ADR/ADE情況,對全院醫(yī)務(wù)人員提出倡議、加強(qiáng)培訓(xùn),以提高醫(yī)務(wù)人員對于藥物不良事件的認(rèn)知,做好ADR/ADE監(jiān)測工作,共同提高臨床合理用藥能力。

4 總結(jié)

老年人基礎(chǔ)疾病多,聯(lián)合用藥品種繁多,多藥聯(lián)合時應(yīng)注意藥物相互作用,為減少不良反應(yīng)及減少耐藥的發(fā)生,應(yīng)從小劑量開始,根據(jù)患者的耐受情況再進(jìn)行方案調(diào)整。如擴(kuò)血管藥物有一定降壓作用,如果患者已服用降壓藥,聯(lián)合用藥時注意監(jiān)測血壓變化。為提高患者依從性,建議需長期維持治療的冠心病、心絞痛患者使用口服緩釋制劑。同時,醫(yī)務(wù)人員應(yīng)主動關(guān)注藥品不良反應(yīng),做好應(yīng)急預(yù)案。