阿茲夫定治療新型冠狀病毒感染的療效和安全性

劉智強,林 丹,廖林丹,高 燕,陳文婷,胡克章

0 引言

自2019年底至今,新型冠狀病毒(下稱新冠病毒)感染因其高傳染性、隱匿性、特效藥匱乏等特點在全球范圍內(nèi)迅速蔓延,對人類生命安全和健康構(gòu)成了嚴重的威脅[1-2]。隨著病毒的不斷變異,其傳染性和免疫逃逸能力進一步增強,老年及有基礎(chǔ)疾病的患者感染后轉(zhuǎn)化為重癥的風險較高[3]。截至2023年3月15日,全球超過7.5億人感染新冠病毒,并造成超過686萬人死亡[1]。抗病毒治療是新冠病毒感染主要的治療措施之一,盡早進行抗病毒治療可以有效抑制病毒復制,降低患者的病毒載量,控制新冠病毒感染進展,從而降低患者的重癥率、死亡率[2,4-5]。

阿茲夫定是我國自主研發(fā)的口服小分子抗病毒藥物,在細胞內(nèi)代謝成具有活性的阿茲夫定三磷酸鹽,特異性作用于新冠病毒RNA依賴聚合酶(RdRp),從而有效阻斷或終止新冠病毒的復制[6-8]。2022年7月25日,國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準阿茲夫定片用于治療成年患者的普通型新冠病毒感染[9]。國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳、國家中醫(yī)藥管理局辦公室將阿茲夫定片納入新冠病毒感染診療方案[10]。2022年12月,新冠病毒感染患者激增,但是新冠病毒的特效藥物選擇較少,供應不足,因此臨床存在較多將阿茲夫定用于肝腎功能不全、重癥患者以及發(fā)病多日后再使用等問題。本文將內(nèi)江市第一人民醫(yī)院 2022 年 12 月至2023 年 1 月使用阿茲夫定治療新型冠狀病毒感染的病例匯總分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入內(nèi)江市第一人民醫(yī)院2022年12月至2023年1月診斷為新冠病毒感染的患者為研究對象。納入標準:①使用阿茲夫定抗病毒治療;②阿茲夫定用法用量為5 mg,1次/d;③在院使用阿茲夫定治療至少7 d;④年齡≥18歲。排除標準:①序貫使用奈瑪特韋/利托那韋;②新冠病毒感染康復后,因其他疾病需要繼續(xù)住院治療。共納入490例患者。

1.2 重癥高危因素[2,4]既往有心腦血管疾病(含高血壓)、慢性肺部疾病(慢性阻塞性肺疾病、中度至重度哮喘)、糖尿病、肝功能不全(4A、4B、4C)、腎功能不全、腫瘤、免疫功能缺陷,如艾滋病患者、長期使用皮質(zhì)類固醇或其他免疫抑制藥物導致免疫功能減退狀態(tài)、肥胖(BMI≥30 kg/m2)、晚期妊娠和圍產(chǎn)期女性、重度吸煙者(吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)>400)。

490例中,有心腦血管疾病(含高血壓)264例,慢性肺部疾病(慢性阻塞性肺疾病、中度至重度哮喘)67例,糖尿病157例,慢性肝臟(4A、4B、4C) 27例,腎功不全249例,腫瘤等基礎(chǔ)疾病27例,免疫功能缺陷(如艾滋病患者、長期使用皮質(zhì)類固醇或其他免疫抑制藥物導致免疫功能減退狀態(tài))1例,肥胖(BMI≥30 kg/m2) 3例,晚期妊娠和圍產(chǎn)期女性1例,重度吸煙者(吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)>400) 3例。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0軟件分析數(shù)據(jù),對定量資料進行正態(tài)分布及方差齊性檢測,符合正態(tài)分布且方差齊性的多組數(shù)據(jù)采用單因素方差分析,否則采用Kruskal-WallisH檢驗;定性數(shù)據(jù)比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 490例患者均給藥5 mg qd/qn,患者年齡、性別、腎功能、肝功能情況見表1。

表1 患者年齡、性別、腎功能、肝功能情況

2.2 患者治療后療效評價

2.2.1 不同年齡段患者住院日及轉(zhuǎn)歸情況比較 三組不同年齡段患者住院日分布比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),18～59歲組低于80歲以上組(P<0.01)。見表2。三組患者好轉(zhuǎn)率比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),18～59歲組高于80歲以上組(P<0.05)。見表3。

表2 不同年齡段患者住院日比較

表3 不同年齡段的患者轉(zhuǎn)歸情況

2.2.2 不同性別患者住院日、好轉(zhuǎn)情況比較 兩組住院日分布比較,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.016)。但兩組好轉(zhuǎn)率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。女性、男性患者年齡為72(58,83)歲、75(67,82.25)歲,差異有統(tǒng)計學意義(H=4.38,P=0.036);無高危因素患者中,男性構(gòu)成比低于女性[14.2%(37/260)vs.24.8%(57/230),P<0.05];有3個高危因素患者中,男性構(gòu)成比高于女性[25.4%(66/260)vs.17.0%(39/230),P<0.05]。

表4 不同性別的患者住院日比較

2.2.3 不同給藥時機給藥后患者的轉(zhuǎn)歸情況 出現(xiàn)癥狀5 d內(nèi)使用阿茲夫定者與出現(xiàn)癥狀5 d后用藥者比較,住院天數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);5 d內(nèi)用藥組好轉(zhuǎn)率低于5 d后用藥組(P<0.05)。見表5。兩組患者的年齡分布比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);無高危因素患者中,5 d內(nèi)給藥者構(gòu)成比低于5 d后給藥者[9.5%(11/116)vs.22.2%(83/374),P=0.01];有3個高危因素患者中,5 d內(nèi)給藥者構(gòu)成比高于5 d后給藥者[28.4%(33/116)vs.19.3%(72/374),P=0.01]。

表5 不同給藥時機患者轉(zhuǎn)歸情況

2.2.4 不同數(shù)量高危因素患者的住院日、轉(zhuǎn)歸情況比較 不同數(shù)量高危因素組住院日分布比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。其中,無高危因素組與2、3、4個高危因素組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),1個高危因素組與3、4個高危因素組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。無高危因素組患者好轉(zhuǎn)率高于2、3、4個高危因素組(P<0.01)。見表7。

表6 不同數(shù)量高危因素組患者的住院日比較

表7 不同數(shù)量高危因素組患者的轉(zhuǎn)歸情況

2.3 患者用藥后的安全性評價 將肝功能不全、腎功能不全、所有患者的不良反應按名稱類型分類計數(shù),見表8。統(tǒng)計方法為1人出現(xiàn)1種不良反應計為1人次。490個病例出現(xiàn)不良反應185例次,涉及12個類別,其中發(fā)生較多的是肝、腎功能不全。肝功能不全患者不良反應發(fā)生率為42.31%,腎功能不全患者不良反應發(fā)生率為27.42%,肝腎功能正?；颊卟涣挤磻l(fā)生率為39.18%;總體不良反應發(fā)生率為37.96%;肝腎功能不全患者不良反應發(fā)生率未顯著高于肝腎功能正常患者。將患者分為18～59歲、60～79歲、80歲以上3個年齡段,其不良反應發(fā)生率無顯著差異。另外,有高危因素者的不良反應發(fā)生率與無高危因素者比較差異無統(tǒng)計學意義(12.71%vs.17.65%,P>0.05)。

表8 患者不良反應發(fā)生情況

3 討論

成年人相比老年人住院時間更短,好轉(zhuǎn)率更高。年齡是影響新冠病毒感染預后的主要因素之一,這可能與高齡新冠病毒感染患者的非結(jié)構(gòu)/附屬蛋白的高反應性增加有關(guān)[11]。性別是影響新冠病毒感染預后的主要因素,男性感染和重癥的風險高于女性,可能與基因易感性、性激素、免疫系統(tǒng)反應等因素有關(guān)[12]。本研究中,不同性別住院日有顯著差異,但是經(jīng)過治療后,男性和女性的好轉(zhuǎn)率比較差異無統(tǒng)計學意義,可能與樣本量不足、男女之間年齡和重癥高危因素有顯著差異有關(guān)。

阿茲夫定用于抗新冠病毒感染時應當盡早使用,最佳治療時機是出現(xiàn)感染癥狀前5 d[2],但由于當時藥品供應和醫(yī)院床位緊張,所以一般情況較差的長期住院患者可能更早使用阿茲夫定治療,導致本研究中顯示更晚使用阿茲夫定治療,好轉(zhuǎn)率反而較高。

使用阿茲夫定后,有2個及以上高危因素的患者住院時間較無高危因素患者延長,好轉(zhuǎn)率更低。如:并發(fā)心腦血管疾病者更易轉(zhuǎn)化為重癥,且需要更多綜合治療[13],其原因可能是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體失調(diào)、不可控制的免疫反應和炎癥等[14]。高血壓可能會增加新冠病毒感染的治療難度,同時抗高血壓藥腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑可能會影響新冠病毒感染的康復病程[15-17]。糖尿病患者在感染新冠病毒后也更難治療,可能與糖尿病患者常伴肥胖、高血壓、慢性腎病和相對免疫功能障礙有關(guān),也可能與糖尿病患者的白細胞介素水平升高、內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[18-20]。

阿茲夫定已知的不良反應有頭暈、肝功異常、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、中性粒細胞絕對值降低、血尿酸升高等,發(fā)生率為1%～10%;也可見血糖升高、淋巴細胞計數(shù)降低、腹痛、消化不良、背痛、頭痛等,發(fā)生率為0.1%～1.0%[2,5,21]。另外,有阿茲夫定導致竇性心動過速的報道[22]。本文中不良反應發(fā)生率基本與文獻一致,此外,發(fā)現(xiàn)凝血功能異常甚至出血、NT-pBNP結(jié)果異常、血脂異常、牙齦腫痛等既往未見報道的不良反應,有待進一步研究進行相關(guān)性驗證。

說明書建議阿茲夫定慎用于老年人[23-24],臨床上可在征求患者意見后將阿茲夫定用于老年患者,本研究顯示,老年患者不良反應發(fā)生率并未顯著增加。因此,需要進一步探討老年患者使用阿茲夫定的安全性。阿茲夫定主要以原型經(jīng)腎臟排泄[5],慎用于中重度腎功能不全的患者[23],本研究中,腎功能不全患者占49.39%(248/490),中重度腎功能不全占9.59%(47/490)。但是腎功能不全患者不良反應發(fā)生率卻并未顯著高于肝腎功能正?；颊?。有文獻推薦阿茲夫定可以原劑量用于3級腎功能不全,在密切觀察下用于5級腎功能不全患者,且并未提及會發(fā)生更嚴重、更頻繁的不良反應[25]。

4 結(jié)論

年齡、性別、重癥高危因素均可影響新冠病毒感染患者的預后,中青年患者、重癥高危因素少的患者好轉(zhuǎn)率更高、住院日更短,女性相比男性住院日更短。本研究中,給藥時機對患者預后影響不大,仍建議新冠病毒感染患者盡早開始阿茲夫定的治療。在臨床治療過程中,阿茲夫定的不良反應主要表現(xiàn)為肝腎功能異常、電解質(zhì)異常等,用藥過程中應重點監(jiān)測。