藥物相關(guān)性青光眼的研究進(jìn)展

鄧婭青, 江海波

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院眼科中心,湖南長(zhǎng)沙 410008

青光眼是臨床中最常見(jiàn)的不可逆性致盲性眼病,以進(jìn)行性視神經(jīng)病變?yōu)樘卣?最終導(dǎo)致視野缺損甚至失明。眼壓升高是青光眼最主要的危險(xiǎn)因素,在青光眼發(fā)展過(guò)程中起重要作用,眼壓高低主要由眼內(nèi)房水的生成、房水的外流以及上鞏膜靜脈壓共同決定[1]。青光眼根據(jù)發(fā)病的緩急程度分為急性和慢性青光眼;根據(jù)前房角的開(kāi)放和關(guān)閉分為開(kāi)角型和閉角型青光眼;根據(jù)病因是否明確分為原發(fā)性和繼發(fā)性青光眼。其中繼發(fā)性青光眼是由于某些眼病或全身疾病,干擾或破壞了正常的房水循環(huán),使房水流出受阻而引起眼壓增高,其病因比較明確。藥物相關(guān)性青光眼屬于繼發(fā)性青光眼中的一種類型,由于局部或全身應(yīng)用某些藥物所致,可表現(xiàn)為開(kāi)角型青光眼(open angle glaucoma,OAG)和閉角型青光眼(angle closure glaucoma,ACG),臨床中發(fā)現(xiàn)的藥物相關(guān)性O(shè)AG以慢性居多,而藥物相關(guān)性ACG絕大多數(shù)是急性閉角型青光眼(acute angle closure glaucoma,AACG)[2]。

1 發(fā)病原因

藥物相關(guān)性青光眼具有明確的病因,至少有1/3的AACG病例與使用處方藥或非處方藥有關(guān),如腎上腺素能藥物、膽堿能藥物、抗膽堿藥物、磺胺類藥物、抗生素類藥物、精神類藥物、抗組胺類藥物、抗凝藥物等,給藥途徑包括局部給藥(如滴眼劑、滴鼻劑以及霧化吸入劑等)和全身給藥(表1)[3-4]。

表1 誘發(fā)AACG的藥物種類及相關(guān)藥物給藥途徑

藥物相關(guān)性O(shè)AG最常見(jiàn)的病因是使用激素類抗炎藥[5]。研究報(bào)道,因長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇升高的眼壓,稱為皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)的高眼壓(steroid-induced ocular hypertension,SIOH),如果未及時(shí)干預(yù),SIOH持續(xù)存在,最終導(dǎo)致皮質(zhì)類固醇性青光眼(steroid-induced glaucoma,SIG)[6]。其他已報(bào)道的可引起眼壓升高藥物有抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)[7]和紫杉醇[8]。

2 臨床特點(diǎn)

藥物相關(guān)性AACG臨床特點(diǎn)與原發(fā)性AACG相似,包括頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、視力模糊、嚴(yán)重眼痛和虹視等癥狀,以及眼壓明顯升高、前房變淺或消失、瞳孔中度擴(kuò)大、瞳孔對(duì)光反射遲鈍、角膜水腫、結(jié)膜充血和(或)睫狀充血等體征[9]。僅根據(jù)癥狀和體征難以鑒別藥物相關(guān)性AACG與原發(fā)性AACG,二者之間鑒別的關(guān)鍵點(diǎn)是有無(wú)相關(guān)藥物服用史,但眼部體征可作為AACG和其他系統(tǒng)疾病的重要鑒別點(diǎn)。此外臨床中觀察到的藥物相關(guān)性AACG通常是雙眼同時(shí)發(fā)病,而原發(fā)性AACG雙眼先后發(fā)病較常見(jiàn)[10]。

SIG的發(fā)病率因皮質(zhì)類固醇的類型、劑量、給藥頻率、給藥時(shí)間、給藥途徑而異[6]。皮質(zhì)類固醇眼球局部給藥誘發(fā)SIOH或SIG的概率要早于、高于全身給藥[11]。SIG的臨床特征與原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)并無(wú)明顯區(qū)別,但可能眼壓水平明顯很高,可在短時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致顯著的視野損害[5],因此,在臨床中SIG與POAG的鑒別診斷存在一定困難。皮質(zhì)類固醇的全身或局部使用都可能導(dǎo)致SIG[5]。皮質(zhì)類固醇的眼球局部給藥途徑包括滴眼、球結(jié)膜下注射、tenon囊下注射、前房注射、玻璃體腔注射、脈絡(luò)膜上腔注射、球周注射以及球后注射等[12]。

玻璃體腔注射抗VEGF藥物引起短暫性眼壓升高較為常見(jiàn),研究發(fā)現(xiàn),66%～100%的患者在注射后立即出現(xiàn)眼壓峰值,注射后15～30 min恢復(fù)到<30 mmHg,在注射后30～60 min恢復(fù)到接近基線水平[13]。

3 危險(xiǎn)因素

藥物相關(guān)性AACG的危險(xiǎn)因素有:解剖因素、閉角型青光眼病史或家族史、遠(yuǎn)視、亞裔、女性,高齡、長(zhǎng)期服用相關(guān)藥物等[4,14],其中解剖高危因素包括淺前房、短眼軸、高褶虹膜、晶狀體變厚、晶狀體前移等[9]。臨床中應(yīng)用超聲生物顯微鏡、前節(jié)光學(xué)相干斷層掃描和眼部B超等檢查可及時(shí)有效發(fā)現(xiàn)解剖高危因素[9],因此在使用可誘發(fā)AACG的藥物之前對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)的眼科檢查,對(duì)存在解剖高危因素的患者應(yīng)慎用相關(guān)藥物并全程監(jiān)測(cè)。

SIG的主要危險(xiǎn)因素包括皮質(zhì)類固醇高反應(yīng)者(使用皮質(zhì)類固醇后一般眼壓升高>10 mmHg且伴有臨床表現(xiàn)[5])、POAG病史、年齡;其他危險(xiǎn)因素有結(jié)締組織疾病、高度近視、I型糖尿病和房角后退性青光眼等,但一般與性別和種族無(wú)關(guān)[15]。個(gè)體對(duì)皮質(zhì)類固醇的反應(yīng)性不同可能與皮質(zhì)類固醇受體GRa和GRb表達(dá)差異有關(guān)。正常人中大約有4%～6%屬于“皮質(zhì)類固醇高反應(yīng)者”,而這一比例在POAG患者中高達(dá)90%[5]。大部分情況下老年人和兒童在使用皮質(zhì)類固醇后比年輕人更容易誘發(fā)SIG[16]。POAG病史也是玻璃體腔注射抗VEGF藥后眼壓升高的一個(gè)危險(xiǎn)因素[17]。

4 發(fā)病機(jī)制

AACG的產(chǎn)生是由于各種機(jī)制導(dǎo)致短時(shí)間內(nèi)房角部分甚至全部關(guān)閉,房水從小梁網(wǎng)外流途徑受阻,最終導(dǎo)致眼壓升高,引起視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層和視神經(jīng)不可逆損傷。藥物相關(guān)性AACG使房角關(guān)閉的機(jī)制可分為瞳孔阻滯主型和晶狀體-虹膜隔前移主型2類[9],詳見(jiàn)圖1。

圖1 藥物相關(guān)性AACG主要作用機(jī)制、相關(guān)藥物以及治療方法

瞳孔阻滯為主型表現(xiàn)為瞳孔散大使虹膜更加靠近晶狀體,房水無(wú)法進(jìn)入前房而聚集在后房,前后房的房水平衡被打破,后房壓力變高,周邊虹膜堵塞小梁網(wǎng),最終導(dǎo)致房角關(guān)閉。通過(guò)瞳孔阻滯機(jī)制誘發(fā)AACG的藥物有腎上腺素能藥物、抗膽堿能藥物、抗組胺藥物。腎上腺素能藥物根據(jù)作用受體的不同亞型,分為α受體腎上腺素能藥物和β受體腎上腺素能藥物,α受體腎上腺素能藥物可以散大瞳孔,β2受體腎上腺素能藥物除了散大瞳孔外,還可以使房水生成變多。抗膽堿能藥物除了可以散大瞳孔外,還可以使睫狀肌麻痹。抗組胺藥物由于具有一定的膽堿能作用,也可以產(chǎn)生散瞳作用。晶狀體-虹膜隔前移為主型表現(xiàn)為睫狀肌收縮、水腫、前旋,從而導(dǎo)致晶狀體懸韌帶松弛、晶狀體變凸、房角關(guān)閉。膽堿能藥物會(huì)引起睫狀肌收縮,使晶狀體-虹膜隔向前移位[16]?；前奉愃幬锟墒菇逘铙w脫離和睫狀體水腫、前旋,使晶狀體-虹膜隔向前移位,磺胺類藥物誘發(fā)AACG的機(jī)制不包括瞳孔阻滯?？鼓幬飼?huì)導(dǎo)致出血性脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜脫離使晶狀體-虹膜隔向前移位。抗抑郁藥可通過(guò)虹膜括約肌松弛導(dǎo)致瞳孔散大、脈絡(luò)膜積液導(dǎo)致晶狀體-虹膜隔前移、房水分泌增加等多種機(jī)制誘發(fā)AACG[14]。

SIG發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是皮質(zhì)類固醇使房水從小梁網(wǎng)外流阻力增加導(dǎo)致眼壓升高[18]。小梁網(wǎng)是房水外流的重要通道,小梁網(wǎng)細(xì)胞外基質(zhì)的健康活躍狀態(tài)是小梁網(wǎng)發(fā)揮正常功能的基礎(chǔ),皮質(zhì)類固醇使小梁網(wǎng)細(xì)胞和小梁網(wǎng)細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生改變,小梁網(wǎng)重塑,結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常[19]。皮質(zhì)類固醇通過(guò)與細(xì)胞中的皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合調(diào)控基因表達(dá),在分子水平上誘導(dǎo)小梁網(wǎng)細(xì)胞外基質(zhì)沉積增加。皮質(zhì)類固醇穩(wěn)定溶酶體膜,抑制溶酶體酶的釋放,使其對(duì)糖胺聚糖的降解減少,小梁網(wǎng)組織中糖胺聚糖沉積增加。皮質(zhì)類固醇通過(guò)增加黏多糖的水結(jié)合能力和降低小梁網(wǎng)的吞噬活性,導(dǎo)致小梁網(wǎng)膠原鏈的腫脹,最終導(dǎo)致細(xì)胞碎片的堆積、流出通道的堵塞。

抗VEGF藥物引起持續(xù)性眼壓升高的機(jī)制尚不明確,可能是多因素的,與抗VEGF藥物以及注射液中的其他成分對(duì)小梁網(wǎng)具有毒性作用、引起小梁網(wǎng)炎癥反應(yīng)、機(jī)械性阻塞小梁網(wǎng)以及反復(fù)注射引起小梁網(wǎng)損傷等有關(guān)[20]。多稀紫杉醇與紫杉醇誘發(fā)OAG的機(jī)制目前尚不清楚。

5 治療預(yù)后

藥物相關(guān)性AACG預(yù)防大于治療。有高危因素的患者盡量避免使用可誘發(fā)AACG的藥物。無(wú)論是何種機(jī)制誘發(fā)的藥物相關(guān)性AACG,明確診斷后首先應(yīng)該停止使用相關(guān)藥物。對(duì)于瞳孔阻滯為主型的AACG,應(yīng)該以緩解瞳孔阻滯和降低眼壓為治療目標(biāo),釔鋁石榴子石晶體(yttrium aluminum garnet crystal,YAG)激光虹膜周切術(shù)可使后房房水通過(guò)激光孔進(jìn)入前房,緩解瞳孔阻滯。降眼壓治療可全身使用乙酰唑胺、甘露醇和局部使用縮瞳劑、房水生成抑制劑等。對(duì)于晶狀體-虹膜隔前移為主型的AACG不宜使用YAG激光虹膜周切術(shù)、縮瞳劑[14],而全身使用糖皮質(zhì)激素、甘露醇和局部使用糖皮質(zhì)激素滴眼液、房水生成抑制劑、睫狀肌麻痹劑等有效。睫狀肌麻痹劑可以松弛睫狀肌,將晶狀體-虹膜隔向后拉,打開(kāi)房角,使房水引流增加。

臨床醫(yī)生在使用皮質(zhì)類固醇時(shí)應(yīng)該詢問(wèn)患者是否有POAG病史或者POAG家族遺傳史,對(duì)于存在危險(xiǎn)因素或需要長(zhǎng)期大劑量使用皮質(zhì)類固醇的患者應(yīng)當(dāng)告知相關(guān)并發(fā)癥并及時(shí)密切監(jiān)測(cè)眼壓。眼壓監(jiān)測(cè)的頻率取決于皮質(zhì)類固醇的給藥途徑,對(duì)于行玻璃體腔內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇的患者,要密切觀測(cè)注射后患者的眼壓變化[21]。皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)的SIG在及時(shí)停藥后尤其是使用時(shí)間在1年以內(nèi)通常是可逆的。用非甾體類抗炎藥替代皮質(zhì)類固醇或者降低皮質(zhì)類固醇的劑量可降低SIG發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于使用皮質(zhì)類固醇后出現(xiàn)的持續(xù)性SIOH,應(yīng)該使用降眼壓藥物,對(duì)于藥物控制不佳的高眼壓,需要手術(shù)來(lái)降低眼壓,微創(chuàng)青光眼手術(shù)可有效控制SIOH。具體手術(shù)方式包括激光小梁成形術(shù)、小梁切除術(shù)、小梁切開(kāi)術(shù)、青光眼引流閥植入術(shù)、Schlemm管成形術(shù)等。

抗VEGF藥物延長(zhǎng)注射間隔、預(yù)防性使用降眼壓藥物、前房穿刺術(shù)可能會(huì)對(duì)預(yù)后有幫助,目前仍需進(jìn)一步研究來(lái)證明[22]。

藥物相關(guān)性青光眼具有明確的病因,預(yù)防意義大于治療。可引起青光眼的藥物種類繁多,臨床醫(yī)師都應(yīng)警惕藥物相關(guān)性青光眼的發(fā)生。當(dāng)患者由于病情需要長(zhǎng)期使用某種可引起青光眼的藥物時(shí),醫(yī)師在患者用藥前應(yīng)提前告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn),用藥后密切關(guān)注患者反應(yīng),必要時(shí)讓患者眼科門診定期復(fù)查。