斑塊狀銀屑病生物制劑治療后出現(xiàn)Th2型免疫表型轉(zhuǎn)換的機(jī)制

朱恩怡,張三泉,張錫寶

銀屑病是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性疾病,斑塊狀銀屑病是其中最常見的一種類型,其發(fā)病主要由體內(nèi)的Th1/Th17細(xì)胞驅(qū)動(dòng)。隨著對(duì)斑塊狀銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,靶向其關(guān)鍵致病信號(hào)通路上細(xì)胞因子的生物制劑正逐漸成為重度斑塊狀銀屑病的首選治療方案之一,并顯示出十分優(yōu)良的療效。目前國(guó)內(nèi)外已獲批的用于治療斑塊狀銀屑病的生物制劑主要有TNF-α抑制劑(阿達(dá)木單抗、依那西普單抗、英夫利昔單抗、賽妥珠單抗等)、IL-12/23抑制劑(烏司奴單抗)、IL-23抑制劑(古塞奇尤單抗、替拉珠單抗等)、IL-17A抑制劑(司庫(kù)奇尤單抗、依奇珠單抗)及IL-17A受體抑制劑(布羅利尤單抗)等。然而隨著生物制劑在銀屑病治療中的廣泛應(yīng)用,不斷有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分銀屑病患者在使用生物制劑治療后出現(xiàn)了濕疹、特應(yīng)性皮炎或蕁麻疹等疾?。?-3］。按免疫學(xué)的觀點(diǎn):Th1與Th2型免疫反應(yīng)通常是相互拮抗的,即以Th1型炎癥為主的銀屑病與Th2型炎癥為主的濕疹、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹等疾病通常不會(huì)在同一個(gè)患者身上出現(xiàn)［4-5］。銀屑病生物制劑治療后出現(xiàn)濕疹、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹等疾病這一現(xiàn)象稱為“免疫表型轉(zhuǎn)換”。關(guān)于“免疫表型轉(zhuǎn)換”的機(jī)制目前尚未完全明確,本文就近十年國(guó)內(nèi)外有關(guān)“免疫表型轉(zhuǎn)換”的機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 遺傳易感性

過去大多數(shù)遺傳學(xué)研究認(rèn)為銀屑病與特應(yīng)性皮炎、濕疹、蕁麻疹等Th2型炎癥性疾病是一對(duì)“相互對(duì)立”的疾病,它們分屬于不同的疾病譜,具有對(duì)立的發(fā)病機(jī)制和相反的等位基因［4-5］,因此通常不會(huì)在同一患者身上同時(shí)出現(xiàn)。然而近年來研究發(fā)現(xiàn),這兩類“對(duì)立”的疾病具有共同的致病基因。Zhou等［6］發(fā)現(xiàn)銀屑病和特應(yīng)性皮炎的小鼠模型均表達(dá)高水平的CXCL8、STAT1、MMP9和PTPRC基因。絲聚蛋白基因與皮膚屏障功能有關(guān),是特應(yīng)性皮炎的易感基因［7］,另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)絲聚蛋白基因突變也與銀屑病相關(guān)［8］。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)rs192705221和rs72925168基因位點(diǎn)與銀屑病生物制劑治療后出現(xiàn)矛盾性濕疹相關(guān)［9］。隨著研究的不斷深入,我們逐漸認(rèn)識(shí)到銀屑病與Th2型炎癥性疾病并非是完全“對(duì)立”的兩類疾病,生物制劑治療銀屑病后發(fā)生濕疹、特應(yīng)性皮炎的患者可能具有兩種疾病的易感基因,當(dāng)其中一種疾病被抑制時(shí),另一種疾病表型的抑制就被解除并表現(xiàn)出來［9］。

2 免疫失衡

2.1Th1/Th2免疫失衡 Th1和Th2細(xì)胞是Th細(xì)胞分化的兩極,它們可相互抑制彼此的激活和增殖,并表達(dá)不同的細(xì)胞因子［10］。銀屑病與濕疹、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹等都是Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡引起的疾病,其中Th1細(xì)胞及其下游細(xì)胞因子在銀屑病的發(fā)病中起關(guān)鍵作用,Th2細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子則在濕疹、特應(yīng)性皮炎的發(fā)病中作用更突出［11］。目前國(guó)內(nèi)外已有多個(gè)關(guān)于“斑塊狀銀屑病生物制劑治療后出現(xiàn)濕疹、特應(yīng)性皮炎或蕁麻疹”的病例報(bào)告［1-3,12］,其發(fā)生率為0.8%～12.1%不等［13］,各種類型的生物制劑均有涉及,其中報(bào)道較多的是TNF-α抑制劑和IL-17A抑制劑使用后相關(guān)的濕疹、特應(yīng)性皮炎。TNF-α抑制劑是第一個(gè)用于治療斑塊狀銀屑病的生物制劑,其相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)已被廣泛研究。Quaglino等［14］發(fā)現(xiàn)銀屑病患者在使用依那西普單抗治療后Th1/Th17細(xì)胞亞群顯著下調(diào),而Th2細(xì)胞亞群顯著上調(diào)。血清嗜酸性粒細(xì)胞及IgE升高是Th2型炎癥性疾病的特征之一,研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者使用生物制劑治療可導(dǎo)致血清嗜酸性粒細(xì)胞及IgE升高［2,15］。Chicharro等［16］報(bào)道了1例斑塊狀銀屑病的患者使用司庫(kù)奇尤單抗治療后出現(xiàn)濕疹,皮損處檢測(cè)到高水平的IL-4、IL-5及IL-13等Th2型細(xì)胞因子。IL-23抑制劑可阻斷其下游的Th17信號(hào)通路,發(fā)揮部分IL-17抑制作用［17］,但其引起濕疹、特應(yīng)性皮炎的報(bào)道較少,可能是由于該類藥物獲批用于治療銀屑病的時(shí)間較短。大多數(shù)學(xué)者都認(rèn)為斑塊狀銀屑病生物制劑治療后出現(xiàn)濕疹、特應(yīng)性皮炎的機(jī)制與Th1/Th2免疫失衡有關(guān)［1,2,12-13,16］。當(dāng)使用生物制劑治療銀屑病時(shí),Th1通路上的細(xì)胞因子受到抑制,Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)被阻斷并處于較低水平,這時(shí)原本占優(yōu)勢(shì)的Th1細(xì)胞對(duì)Th2細(xì)胞的抑制減弱,Th2細(xì)胞活化增加并逐漸處于優(yōu)勢(shì),使得機(jī)體內(nèi)的免疫平衡逐漸向Th2方向傾斜,進(jìn)而導(dǎo)致Th2細(xì)胞介導(dǎo)的疾病如濕疹、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹等發(fā)生［1,10,16］。各種類型的生物制劑引起Th1/Th2免疫失衡的具體機(jī)制尚未完全清楚,有待進(jìn)一步研究。此外,銀屑病患者的特應(yīng)性病史是其使用生物制劑治療后出現(xiàn)濕疹、特應(yīng)性皮炎的唯一已知危險(xiǎn)因素［16］。Esmailzadeh等［18］對(duì)92例患者進(jìn)行了大約1.5年的前瞻性研究,發(fā)現(xiàn)有特應(yīng)性病史的患者在使用英夫利昔單抗治療后發(fā)生濕疹的可能性是對(duì)照組的3.6倍。具有特應(yīng)性病史的患者其基線Th2細(xì)胞水平很可能較沒有特應(yīng)性病史者更高,因此在使用生物制劑治療后Th2型免疫更容易獲得優(yōu)勢(shì),導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生。

2.2IL-17亞型之間失衡 除了Th1/Th2免疫失衡,IL-17亞型之間的失衡也可能會(huì)導(dǎo)致“免疫表型轉(zhuǎn)換”的發(fā)生［13,19］。與Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17A和IL-17F不同,IL-17C是一種主要由角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子,它在特應(yīng)性皮炎中過表達(dá)［20］;MOR106是一種靶向IL-17C的抗體,Vandeghinste等［21］使用MOR106成功減輕了小鼠模型中特應(yīng)性皮炎的進(jìn)展。這些均表明IL-17C與特應(yīng)性皮炎的發(fā)病有關(guān)。而治療斑塊狀銀屑病的IL-17A抑制劑,在阻斷IL-17A的同時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致其他IL-17亞型,如IL-17C的過表達(dá),從而促使特應(yīng)性皮炎的發(fā)生［19］。布羅利尤單抗是IL-17受體抑制劑,能同時(shí)抑制IL-17A、IL-17C、IL-17E、IL-17F和IL-17A/F［22］,由于其同時(shí)拮抗IL-17A和IL-17C的作用,因此,布羅利尤單抗被認(rèn)為對(duì)銀屑病和濕疹、特應(yīng)性皮炎均有治療效果,有報(bào)道布羅利尤單抗成功治療銀屑病合并濕疹的患者［23］,但也有報(bào)道布羅利尤單抗治療銀屑病患者出現(xiàn)濕疹［24］,其機(jī)制尚未清楚,有待進(jìn)一步研究。

3 皮膚局部微生物感染

濕疹、特應(yīng)性皮炎普遍存在金黃色葡萄球菌的皮膚定植［25］,其絲氨酸蛋白酶可導(dǎo)致皮膚屏障破壞,并參與濕疹、特應(yīng)性皮炎中Th2型炎癥的發(fā)展,因此金黃色葡萄球菌被認(rèn)為是濕疹、特應(yīng)性皮炎發(fā)病過程的關(guān)鍵因素［26］。Munera-Campos等［27］報(bào)道1例斑塊狀銀屑病的患者使用依奇珠單抗治療后出現(xiàn)濕疹,皮損處培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌。Hattori 等［28］對(duì)1例銀屑病使用IL-17抑制劑治療后出現(xiàn)特應(yīng)性皮炎的患者進(jìn)行皮膚微生物種群分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在IL-17抑制劑治療后皮膚微生物種群的組成發(fā)生顯著的變化,參與特應(yīng)性皮炎發(fā)病的葡萄球菌、鏈球菌和棒狀桿菌數(shù)量增加。

IL-17作為銀屑病發(fā)病過程的關(guān)鍵細(xì)胞因子,同時(shí)也是一種保護(hù)性因素,它可以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞來源的抗菌肽的表達(dá),對(duì)抵御真菌和細(xì)菌感染具有重要作用［29］,并且IL-17A具有維持和保護(hù)皮膚屏障的作用［30］。IL-17抑制劑阻斷IL-17,抑制抗菌肽的表達(dá),使得皮膚屏障功能下降,從而增加包括金黃色葡萄球菌在內(nèi)的細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn),提高濕疹、特應(yīng)性皮炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

4 生物制劑特定的分子結(jié)構(gòu)

研究發(fā)現(xiàn)用于治療斑塊狀銀屑病的TNF-α抑制劑中,與阿達(dá)木單抗及依那西普單抗相比,英夫利昔單抗報(bào)道的用藥相關(guān)性濕疹更多［31-32］。Dumont-Berset等［31］報(bào)道了1例使用英夫利昔單抗后出現(xiàn)濕疹的患者,在換用依那西普單抗后卻沒有再發(fā)濕疹。同屬TNF-α抑制劑,理論上二者具有相同的作用機(jī)制,引起濕疹等不良反應(yīng)的情況也應(yīng)該相仿。依那西普單抗和阿達(dá)木單抗是全人源單克隆抗體,而英夫利昔單抗是一種人-鼠嵌合性單克隆抗體,后者可能更容易引起機(jī)體的免疫反應(yīng)過度,加重免疫失衡并引發(fā)濕疹。Caldarola等［19］同樣發(fā)現(xiàn)了一些患者在使用某種IL-17A抑制劑治療銀屑病后出現(xiàn)濕疹,但換用另一種IL-17A抑制劑治療后卻沒有再發(fā)濕疹。銀屑病生物制劑治療后出現(xiàn)濕疹/特應(yīng)性皮炎的情況是否與生物制劑的特定分子結(jié)構(gòu)相關(guān)尚無明確定論,仍需進(jìn)一步研究探索。

5 結(jié)語(yǔ)

斑塊狀銀屑病生物制劑治療后出現(xiàn)Th2型免疫表型轉(zhuǎn)換的機(jī)制目前尚未完全明確,可能與遺傳易感性、Th1/Th2免疫失衡、IL-17A抑制導(dǎo)致IL-17C過表達(dá)、抗菌肽表達(dá)下降導(dǎo)致金黃色葡萄球菌感染、皮膚屏障功能破壞、某些生物制劑特定的分子結(jié)構(gòu)等均相關(guān)。斑塊狀銀屑病使用生物制劑治療后出現(xiàn)Th2型免疫表型轉(zhuǎn)換將對(duì)銀屑病管理造成顯著不良影響,在臨床工作中醫(yī)生應(yīng)盡可能了解哪些患者在使用生物制劑后發(fā)生相關(guān)性濕疹、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹的風(fēng)險(xiǎn)較高,并為其選擇最佳的治療方案,盡量避免或減少Th2型免疫表型轉(zhuǎn)換的發(fā)生,以及盡早識(shí)別并進(jìn)行相對(duì)應(yīng)的治療。