祛風(fēng)止動方聯(lián)合利培酮治療抽動障礙的隨機對照臨床研究

趙 欣，朱鵬程，吳 敏

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院中醫(yī)科（中國上海 200092）

抽動障礙（tic disorder）是一種起病于兒童和青少年時期的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，以突然、快速、反復(fù)、不自主的運動或發(fā)聲抽動為特征［1］，通常與各種精神和（或）行為障礙共病，比如注意缺陷多動障礙（attention deficit and hyperactivity disorder, ADHD）、強迫障礙（obsessive-compulsive disease, OCD）、焦慮、抑郁、沖動控制問題、睡眠障礙等［2］。2~21 歲是抽動障礙的好發(fā)年齡，以5~10 歲最多見，男性明顯多于女性［3］；20%~30%的患者病情遷延發(fā)展至成年［4］。中國6~16 歲兒童的抽動障礙患病率約為2.5%，其中短暫性抽動1.2%、慢性抽動0.9%、Tourette 綜合征0.4%［5］。

由于病因不明，西醫(yī)（現(xiàn)代醫(yī)學(xué)）對抽動障礙主要以藥物對癥治療為主，目前多選用利培酮、阿立哌唑等抗精神病類藥物作為一線用藥，氟哌啶醇等藥物逐漸成為二線用藥。西藥能緩解大多數(shù)患兒的抽動癥狀，但不能治愈；對于部分難治性抽動障礙患兒的治療效果不佳，停藥后易復(fù)發(fā)；不良反應(yīng)明顯（記憶減退、嗜睡、注意力不集中、錐體外系癥狀等），嚴重影響患兒的學(xué)習(xí)和生活［6］。中藥能改善抽動障礙患兒的抽動癥狀且不良反應(yīng)輕微，但是治療周期較長。因此，針對抽動障礙患兒的治療，如何將中西醫(yī)進行合理有效的融合，是急需攻克的難點。本研究采用隨機對照試驗的方法驗證祛風(fēng)止動方聯(lián)合利培酮治療抽動障礙的實用性和有效性，為制訂中西醫(yī)結(jié)合診療方案奠定基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院中醫(yī)兒科聯(lián)合院內(nèi)兒童神經(jīng)內(nèi)科、兒童心理科開展的病例對照研究。病例來源于在2016 年1 月—2017 年1 月在以上科室門診就診的抽動障礙患兒。本研究經(jīng)新華醫(yī)院倫理委員會批準（XHEC-C-2016-004-2）。所有入選病例均已獲得其監(jiān)護人同意并簽署知情同意書。

1.1.1 入選標準 ① 7~18 歲的中、重度抽動障礙患者；② 3~6 歲的重度抽動障礙患者；③ 入選前3 周內(nèi)未接受其他方法治療者；④ 自愿參與本研究，由監(jiān)護人簽署知情同意書，依從性良好；⑤ 經(jīng)中醫(yī)辨證，患者符合外風(fēng)襲肺、肝風(fēng)內(nèi)動證型（前期研究表明“祛風(fēng)止動方”主要適用于外風(fēng)襲肺、肝風(fēng)內(nèi)動證型）。

1.1.2 排除標準 ① 不符合抽動障礙診斷標準者；② 年齡<3 或>18 歲者；③ 有習(xí)慣性抽搐、肌陣攣性癲癇、風(fēng)濕性舞蹈病、肝豆狀核變性、腦外傷、腦炎后遺癥及其他錐體外系疾病者；④ 合并心血管、肝、腎、血液等器官或組織嚴重疾病者；⑤ 合并ADHD、抑郁癥、焦慮癥等精神疾病者；⑥ 不能配合治療、未滿規(guī)定觀察而中斷治療、資料不全者；⑦ 未簽署知情同意書。

1.1.3 脫落和剔除標準 試驗過程中患者出現(xiàn)以下情況時視為病例脫落：① 出現(xiàn)過敏反應(yīng)、嚴重不良事件、并發(fā)癥，研究者判斷應(yīng)停止試驗者；②試驗過程中發(fā)生其他嚴重疾病，不再適合參與本試驗者；③ 受試者依從性差，自行退出試驗者；④試驗過程中受試者出現(xiàn)與試驗無關(guān)的意外情況，如死亡、病危等，無法繼續(xù)試驗者；⑤ 受試者在試驗期間出現(xiàn)失聯(lián)等情況，無法完成隨訪及結(jié)局者。

試驗過程中患者出現(xiàn)以下情況可予以剔除：① 未按規(guī)定方法用藥或未按規(guī)定時間進行隨訪者；② 試驗期間采用了其他可能影響本研究結(jié)果的藥物或治療方法者；③ 因故不能完成全部檢驗觀察項目，影響信息資料完整性和療效判斷者。

1.1.4 樣本量估算 本研究樣本含量估計采用完全隨機設(shè)計3 個樣本均數(shù)比較的樣本含量估計。設(shè)定檢驗水平α=0.05，檢驗效能1-β=0.90，p1=30%，p2=36%，p3=40%，s=0.20。查閱《醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)》（3 版）附表18 而得Ψ值2.52，計算得n=100.27100。

表1 治療過程總有效率YGTSS比較的廣義估計方程結(jié)果

因本研究采用區(qū)組隨機分組，樣本量可減少1/3，同時考慮20%的可能脫落病例，綜合統(tǒng)計學(xué)設(shè)計等因素，確定本研究每組所需要的樣本量為100 例，合計樣本量為300 例。

1.2 分組與治療

1.2.1 分組 根據(jù)歐洲地區(qū)及加拿大抽動障礙診療指南［6-7］，結(jié)合我國臨床研究［8］，經(jīng)系統(tǒng)綜述、meta 分析確定診療方案中的西藥為利培酮，通過專家論證制訂中西醫(yī)結(jié)合治療方案（祛風(fēng)止動方+利培酮）。采用完全隨機化區(qū)組設(shè)計的分組方案，將入選患者分為中藥組（祛風(fēng)止動方）、中西醫(yī)結(jié)合組（祛風(fēng)止動方+利培酮）和西藥組（利培酮）。各組中度與重度患者比例均設(shè)置為21。

1.2.2 治療方案 ① 祛風(fēng)止動方顆粒：由江陰制藥廠配制包裝（7.49 克/袋；批號1603342）。3~6 歲患兒每次服用半包，7~14 歲患兒每次服用1 包，2 次/d。②利培酮片：由西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)（1 mg/片，20 片/盒，批號160128105）。初始服用劑量為0.5 mg，1 次/d；隨訪時如耶魯綜合抽動嚴重程度量表（Yale global tic severity scale，YGTSS）減分率≥30%，則維持該劑量不變；如YGTSS 減分率<30%，則加量0.5 mg，每日最大劑量不超過2 mg。3 組治療均維持24 周。

1.3 療效及安全性評定

1.3.1 隨訪 于治療后2、4、8、12、24 周時分別進行隨訪，進行療效及安全性評估。隨訪形式為門診現(xiàn)場隨訪，并記錄到相應(yīng)病例記錄表中。

1.3.2 療效評定 本研究使用YGTSS 和中醫(yī)證候量表對臨床療效進行評價。減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。YGTSS 減分率， ≥80% 為臨床痊愈，50%~79% 為顯效，30%~49%為有效，<30%為無效。中醫(yī)證候量表減分率，>95%為臨床痊愈， 70%~94%為顯效，30%~69%為有效，<30%為無效?？傆行蔣GTSS/中醫(yī)證候=（臨床痊愈人數(shù)+顯效人數(shù)+有效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.3.3 安全性評定 使用不良事件記錄表記錄試驗過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，檢驗水準α取0.05，雙側(cè)檢驗，給出點估計和95%可信區(qū)間（95%CI）。① 定量資料：若數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布且方差齊，采用例數(shù)（n）、x±s表示；組間比較采用多個獨立樣本均數(shù)比較的F檢驗及SNK 多重比較；治療前后多個時間點測量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量資料的方差分析和多元方差分析。若數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布，采用例數(shù)（n）、中位數(shù)（M），最小值（min）和最大值（max）表示；組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗及Nemenyi 法多重比較。治療前后多個時間點測量數(shù)值變量、二分類和多分類有序變量采用廣義估計方程或混合效應(yīng)模型。② 定性資料：采用頻數(shù)、相對數(shù)、率表示；若分析指標為無序時采用χ2檢驗，分析指標為有序時采用秩和檢驗，雙向有序?qū)傩圆煌馁Y料采用線性χ2檢驗、秩和檢驗等。多因素資料采用多元線性回歸分析、COX 回歸分析、趨勢檢驗等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

最終入選300 例（每組100 例）抽動障礙患兒，完成隨訪265 例?？偯撀渎蕿?1.67%，其中，西藥組脫落10 例，中藥組脫落11 例，中西醫(yī)結(jié)合組脫落14 例，各組脫落率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

各組患兒年齡、性別、心率、身高、體質(zhì)量及首次YGTSS 評分和中醫(yī)證候量表評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示基線均衡可比。

2.2 治療過程總有效率YGTSS 比較的廣義估計方程結(jié)果

所有治療方式對抽動障礙均有顯著的治療效果，治療在2 周起效，且隨著治療時間的延長，總有效率YGTSS 呈現(xiàn)升高趨勢。重復(fù)測量時間比較結(jié)果：時間Waldχ2=139.824，P=0.0001，不同時間總有效率YGTSS 的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后4、8、12、24 周隨訪時與治療后2 周隨訪時比較，P值均小于0.001。詳見表1。

2.3 各組總有效率YGTSS

治療完成后（治療后24 周隨訪時），西藥組、中藥組和中西醫(yī)結(jié)合組的總有效率YGTSS 分別為84.4%、91.0%和94.2%，中西醫(yī)結(jié)合組總有效率YGTSS顯著高于西藥組（P<0.05）。詳見表2。

2.4 YGTSS 減分率

重復(fù)測量資料的方差分析結(jié)果顯示：總體YGTSS 減分率的治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=154.286，P<0.001），且隨著治療時間延長，YGTSS 減分率呈上升趨勢。各組YGTSS 減分率的治療前后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且隨著治療時間延長，YGTSS 減分率逐漸升高。兩兩比較結(jié)果顯示：中藥組減分率>西藥組減分率，但差異無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）；中西醫(yī)結(jié)合組減分率>西藥組減分率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；中西醫(yī)結(jié)合組減分率>中藥組減分率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P<0.05）。詳見圖1。

圖1 各組YGTSS 減分率

2.5 各組總有效率中醫(yī)證候

治療完成后（治療后24 周隨訪時），西藥組、中藥組和中西醫(yī)結(jié)合組的總有效率中醫(yī)證候分別為85.6%、88.8%和87.2%，兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。詳見表3。

表3 治療完成后各組總有效率中醫(yī)證候比較n（%）

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療完成后（治療后24 周隨訪時），西藥組、中藥組和中西醫(yī)結(jié)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.78%、4.50%和0，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.016）。兩兩比較發(fā)現(xiàn)：中西醫(yī)結(jié)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于西藥組（χ2=7.420，P=0.008），中西醫(yī)結(jié)合組與中藥組、中藥組與西藥組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.130，P=0.144；χ2=0.949，P=0.330）。各隨訪點3 組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較詳見表4。

表4 各隨訪點3組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

3 討論

本研究采用區(qū)組隨機化的病例對照設(shè)計，評價和比較了祛風(fēng)止動方聯(lián)合利培酮與單獨中藥或西藥治療抽動障礙的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果表明：祛風(fēng)止動方聯(lián)合利培酮治療中、重度抽動障礙療效優(yōu)于單獨中藥或西藥的治療方式，同時可有效減少中醫(yī)證候評分，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

研究［1］顯示，如果抽動癥狀不影響日常生活或?qū)W校教育，多數(shù)抽動障礙患者不需要進行藥物干預(yù)或治療。對于需要治療的抽動障礙患者，要首先確定靶癥狀，即對患者日常生活、學(xué)習(xí)或社交活動影響最大的癥狀。治療方式主要包括藥物治療與非藥物治療。西藥治療應(yīng)首選一線藥物，對于難治性抽動障礙患者可聯(lián)用二線藥物，治療過程中不應(yīng)過早或突然更換藥物或停止用藥［1,3］。

目前治療抽動障礙的常用西藥有6 種，包括硫必利、阿立哌唑、可樂定（透皮貼）、利培酮、氟哌啶醇和托吡酯。研究［9］發(fā)現(xiàn)，氟哌啶醇在錐體外系副作用方面具有最窄的治療窗口，其不良反應(yīng)突出，包括錐體外系反應(yīng)、鎮(zhèn)靜、遲發(fā)型運動障礙、體質(zhì)量增加等。我國研究者［10］對利培酮與氟哌啶醇的臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，兩種藥物對抽動障礙的治療效果相近，但是利培酮口服液的依從性好，不易出現(xiàn)難耐受的不良反應(yīng)。有研究者［11］通過隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，利培酮與阿立哌唑臨床療效相近，且在臨床研究期間均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。但目前在國內(nèi)，利培酮、阿立哌唑尚屬于超說明書適應(yīng)證用藥，用藥過程中應(yīng)注意監(jiān)測藥物的不良反應(yīng)。

抽動障礙屬于中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢病種之一。2019 年中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《中醫(yī)兒科臨床診療指南·抽動障礙（修訂）》［12］指出，抽動障礙的中醫(yī)治療以平肝熄風(fēng)為基本法則，進行辨證施治，主要可分為肝亢風(fēng)動證、外風(fēng)引動證、痰火擾神證、氣郁化火證、脾虛痰聚證、陰虛風(fēng)動證。本研究方案根據(jù)吳敏教授理論確立基本治則：一則宣肺肅降祛外風(fēng)，使邪有出路；二則疏肝通絡(luò)熄內(nèi)風(fēng)，使邪無所藏。全方根據(jù)祛除外風(fēng)的蒼耳子散和平肝熄風(fēng)的天麻鉤藤飲化裁而成，既搜外風(fēng)又熄內(nèi)風(fēng)，既治病之因又治病之本，肝肺同調(diào)，標本兼治，諸藥合用，即能疏風(fēng)通竅祛外風(fēng)，又可平肝通絡(luò)熄內(nèi)風(fēng)［13-14］。

輕度抽動障礙患者可首選非藥物治療，如心理治療、行為干預(yù)、中醫(yī)外治療法；中度抽動障礙且癥狀影響日常生活的患者可首選中藥或中成藥治療，如果癥狀控制不佳，可增加西藥治療；重度抽動障礙患者可直接進行中西醫(yī)結(jié)合治療，西藥應(yīng)從低劑量開始，這樣既能更快達到較好的治療作用，又能減少西藥用量，同時可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，家長接受程度更高。

若患者癥狀由重度轉(zhuǎn)輕度，建議按照減藥規(guī)則優(yōu)先減少西藥，至西藥停藥后，若癥狀持續(xù)穩(wěn)定，再適當減少中藥用量；若減藥期間出現(xiàn)癥狀加重則應(yīng)停止減藥。若患者癥狀由輕度變?yōu)橹兄囟?，建議先從中藥或中成藥開始添加；若癥狀嚴重影響學(xué)習(xí)和生活，則建議直接加用西藥治療。但需要注意的是，由于缺乏中西醫(yī)結(jié)合應(yīng)用的大樣本臨床觀察研究，所以在中西醫(yī)聯(lián)合治療抽動障礙的過程中要密切監(jiān)測肝腎功能，及時調(diào)整藥物用量，避免發(fā)生不良反應(yīng)。

結(jié)合本研究結(jié)果筆者認為，中西醫(yī)結(jié)合治療中、重度抽動障礙具有起效快、療效高、不良反應(yīng)輕的特點。因此，對于中、重度抽動障礙患兒，通過評估需要藥物干預(yù)者，建議祛風(fēng)止動方聯(lián)合利培酮進行中西醫(yī)結(jié)合治療。本研究為抽動障礙制定藥物治療方案的臨床實踐提供了新的參考。