竹葉石膏湯防治氣陰兩虛型中晚期食管癌同步放化療所致急性放射性食管炎30 例臨床研究

任連杰 余志怡 黎 萍 馬賢慶 金津津

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院，浙江金華 321000）

流行病學(xué)調(diào)查顯示，2018年全世界將近有57.2萬食管癌新發(fā)病例和50.9萬死亡病例，居全球癌癥死因第7位，居我國癌癥死因第4位，我國食管癌死亡病例約占全球的50%[1]。食管癌發(fā)病隱匿，早期無癥狀，大多數(shù)患者就診時已處于中晚期[2]。對于不可手術(shù)的食管癌，同步放化療是唯一的根治方法，也是中晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3]。在食管癌放射治療中或治療后，患者常出現(xiàn)急性放射性食管炎，如治療不及時，可能遺留食管狹窄和食管潰瘍等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存率[4]。放療同時進行化療能夠有效縮短食管癌患者腫瘤體積、提高生存時間，但化療影響機體免疫功能、損傷消化系統(tǒng)，可能提高放射性食管炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，影響患者的生活質(zhì)量和同步放化療的順利進行。竹葉石膏湯源自仲景《傷寒論》第397條“傷寒解后，虛羸少氣，氣逆欲吐，竹葉石膏湯主之”，具有清熱生津、益氣和胃的功效，用于治療大病瘥后中氣不足且余邪未盡之候。近年來筆者臨床發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合竹葉石膏湯的治療方案在降低氣陰兩虛型中晚期食管癌同步放化療引起的急性放射性食管炎發(fā)生率、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間等方面具有顯著的優(yōu)勢，現(xiàn)將相關(guān)研究結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2021年1月至2023年3月于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院擬行放化療的氣陰兩虛型中晚期食管癌患者60例，按隨機數(shù)字表法隨機分為治療組與對照組，每組30例。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（2020-倫理審查-324）。

表1 治療組與對照組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中晚期食管癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《食管癌診療指南（2022年版）》[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：（1）進行性吞咽困難，進食后出現(xiàn)哽噎感、異物感、燒灼感、停滯感或飽脹感等典型臨床表現(xiàn)；（2）CT、MRI、食管鏡等輔助檢查證實食管占位；（3）組織病理學(xué)活檢明確診斷，臨床分期為Ⅲ期或ⅣA期。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]中化療減毒和/或增效作用的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合《方劑學(xué)》[7]中竹葉石膏湯主治證候擬定氣陰兩虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：氣短神疲，身熱多汗，氣逆欲嘔，口干少飲。次癥：心胸?zé)?，盜汗。舌脈：舌紅、苔少，脈虛數(shù)。具備主癥2 項、次癥1 項，結(jié)合舌脈即可辨為氣陰兩虛證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合中晚期食管癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及氣陰兩虛證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡50～70 周歲；體力狀態(tài)評分（PS）0～1分；預(yù)計生存期大于12 周；無手術(shù)適應(yīng)證或患者拒絕手術(shù)；肺功能第1秒用力呼氣容積≥1200 mL，不伴有支氣管擴張；白細(xì)胞計數(shù)≥4×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)≥1.5×109/L，血小板計數(shù)≥100×109/L，血紅蛋白≥100 g/L，血膽紅素≤1.5 ULN（ULN為正常值上限），谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶≤1.5 ULN，血清肌酐≤1.5 ULN；愿意接受本研究的治療方法，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 對竹葉石膏湯中任意成分過敏者；有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤轉(zhuǎn)移或疾病，或合并其他活動性的系統(tǒng)疾病者；治療前4周內(nèi)參與過其他藥物試驗，或進行過抗腫瘤治療者；目前或計劃參加其他臨床研究試驗者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 因發(fā)生重度食管炎或出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)等不能按時完成放化療者。

2 治療方法

2組患者均行同步放化療，療程5周。放療：采用三維立體調(diào)強放療，腫瘤靶體積（gross target volume，GTV）包括原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，計劃靶體積（planning target volume，PTV）為GTV前后左右外10～11 mm，上下可至35～38 mm。胸中段及胸下段常規(guī)分割照射劑量為50 Gy，2 Gy/次，5次/周；頸段及胸上段常規(guī)分割照射劑量為60 Gy，2 Gy/次，6次/周?；煟?-氟尿嘧啶（西南藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號H230101，規(guī)格10 mL∶0.25 g）2250～2500 mg/m2（持續(xù)靜脈輸注120 h），順鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號H20040813，規(guī)格6 mL∶30 mg）25～30 mg/m2（d1至d3），于放療第1周及第5周進行。

2.1 對照組 若發(fā)生食管炎，予止痛、抗炎等對癥治療。將2 mL地塞米松磷酸鈉注射液（湖北天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號H42020019，規(guī)格1 mL∶5 mg）、5 mL鹽酸利多卡因注射液（湖南科倫藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號H20057816，規(guī)格5 mL∶0.1 g）、1 mL維生素B12注射液（天津藥業(yè)集團新鄭股份有限公司生產(chǎn)，批號H41021261，規(guī)格1 mL∶0.5 mg）加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液（湖南科倫制藥有限公司生產(chǎn)，批號H43020456，規(guī)格100 mL∶0.9 g）中制成混懸液口服，每次50 mL，每日2次，連續(xù)服用至癥狀緩解。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上加用中藥湯劑竹葉石膏湯口服，基本方：竹葉6 g，生石膏30 g，制半夏8 g，麥冬20 g，人參5 g，炙甘草6 g。隨癥加減：痰中帶血或食管黏膜出血者，加三七5 g、白及15 g；吞咽疼痛明顯者，加延胡索15 g；惡心嘔吐明顯者，加砂仁5 g、紫蘇葉10 g。中藥湯劑均由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院中藥房提供。每日1劑，取汁400 mL，分早晚溫服，起始服藥時間為放療前1周內(nèi)，連續(xù)服用至癥狀緩解。

3 療效觀察

所有患者均完成同步放化療，并完成相關(guān)指標(biāo)檢測。

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 食管炎發(fā)生情況 記錄2組患者治療期間放射性食管炎發(fā)生情況、發(fā)生等級（癥狀最嚴(yán)重時的等級），統(tǒng)計出現(xiàn)放射性食管炎的患者放射性食管炎發(fā)生時間（放療開始至出現(xiàn)吞咽困難、疼痛等臨床癥狀時的時長）、持續(xù)時間（出現(xiàn)食管炎臨床癥狀至臨床癥狀緩解的時長）。急性放射性食管炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)參考文獻[4]制定：（1）開始放療后90 d內(nèi)發(fā)生的食管炎性反應(yīng)；（2）典型臨床表現(xiàn)為吞咽異物感、出現(xiàn)進食或吞咽唾液時疼痛，逐漸演變?yōu)榕c吞咽無關(guān)的持續(xù)性胸骨后疼痛；（3）血常規(guī)檢查提示白細(xì)胞計數(shù)正?；蚪档?。急性放射性食管炎分級標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)放射治療腫瘤學(xué)組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）的毒性標(biāo)準(zhǔn)分0～4級[4]：0級，無癥狀；1級，輕度吞咽困難或吞咽疼痛，需麻醉性止痛藥或需進流食；2級，持續(xù)的聲嘶但能發(fā)聲或牽涉性耳痛、咽喉痛、片狀纖維性滲出或輕度喉水腫，無需麻醉劑，或咳嗽，需鎮(zhèn)咳藥；3級，講話聲音低微，牽涉性耳痛、咽喉痛，需麻醉劑，或融合的纖維性滲出，明顯的喉水腫；4 級，明顯的呼吸困難、喘鳴、咯血，需行氣管切開或需要插管。

3.1.2 食管擴張直徑 運用CT（通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)有限公司，型號Revolution Apex）于治療前后檢測2組患者食管擴張直徑。

3.1.3 Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評分 于治療前后對2組患者進行KPS評分[5]。

3.1.4 T淋巴細(xì)胞亞群 治療前后抽取2組患者空腹靜脈血，分離血清，運用流式細(xì)胞分析儀（Becton，Dickinson and Company，型號FACSCanto）檢測血清CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群比例及CD4+/CD8+比值。

3.1.5 血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR） 運用全自動血細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號BC-7500[N]-CRP）于治療前后檢測2組患者外周血血小板計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)，并計算PLR、NLR。

3.1.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間定期檢測2組患者肝腎功能等指標(biāo)，記錄肝腎毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。本研究所有計量資料均符合正態(tài)分布，采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者放射性食管炎發(fā)生情況比較 治療組與對照組患者放射性食管炎發(fā)生率分別為73.33%、93.33%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.038），其中2級食管炎發(fā)生比例治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組患者放射性食管炎發(fā)生情況比較

3.3.2 2組患者放射性食管炎發(fā)生時間及持續(xù)時間比較 治療組患者放射性食管炎發(fā)生時間明顯晚于對照組（P＜0.05），持續(xù)時間明顯短于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組患者放射性食管炎發(fā)生及持續(xù)時間比較（） 單位：d

注：與對照組比較，#P＜0.05。

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3.3.3 2組患者治療前后食管擴張直徑及KPS評分比較 2組患者治療前后食管擴張直徑組內(nèi)及組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2組患者治療前KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組KPS評分較本組治療前明顯升高（P＜0.05），對照組KPS評分較本組治療前明顯降低（P＜0.05），治療組明顯高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組患者治療前后食管擴張直徑及KPS評分比較（）

表4 治療組與對照組患者治療前后食管擴張直徑及KPS評分比較（）

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

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3.3.4 2組患者治療前后血清T淋巴細(xì)胞亞群比例及外周血PLR、NLR水平比較 治療前2組患者血清CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群比例及CD4+/CD8+比值，外周血PLR、NLR水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞亞群比例明顯高于本組治療前和同期對照組（P＜0.05），PLR、NLR水平明顯低于本組治療前和同期對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 治療組與對照組患者治療前后血清T淋巴細(xì)胞亞群比例及外周血PLR、NLR水平比較（）

表5 治療組與對照組患者治療前后血清T淋巴細(xì)胞亞群比例及外周血PLR、NLR水平比較（）

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

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3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間對照組轉(zhuǎn)氨酶輕度升高2例、肌酐升高1例，治療組轉(zhuǎn)氨酶輕度升高1例、肌酐升高1例；對照組出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)3例，治療組出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)2例。上述患者在對癥處理后均好轉(zhuǎn)，在評價對后續(xù)治療和臨床研究不造成影響后，繼續(xù)完成本研究。

4 討論

研究表明，同步放化療患者急性放射性食管炎發(fā)生率較序貫放化療增加了約5倍，且同步放化療中約有21%患者因重度放射性食管炎而終止治療，甚至部分患者形成食管瘺引發(fā)重癥感染和呼吸衰竭[8-9]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)常使用止痛、抗炎等對癥處理措施，但效果一般且缺少預(yù)防其發(fā)生的保護措施。

食管癌可歸屬于中醫(yī)學(xué)“噎膈”范疇，噎膈最早出現(xiàn)于《素問·至真要大論》“飲食不下，鬲咽不通，食則嘔”，進食梗阻、食入即吐的描述與食管癌的臨床表現(xiàn)相吻合。我們發(fā)現(xiàn)，中晚期食管癌同步放化療所致急性放射性食管炎患者的乏力、飲食梗阻、食入即吐等臨床表現(xiàn)符合竹葉石膏湯“虛羸少氣，氣逆欲吐”的方證。竹葉石膏湯方中竹葉、石膏清透氣分余熱，除煩止渴，為君藥；人參配麥冬補氣養(yǎng)陰生津，為臣藥；制半夏降逆和胃以止嘔逆，為佐藥；炙甘草補脾益氣、調(diào)和諸藥，為使藥。粳米為藥食同源之品，具有和中養(yǎng)胃之功，囑患者于服藥期間自備調(diào)服。諸藥合用，清補兼施，具有清熱益氣養(yǎng)陰之效，能有效改善乏力、嘔吐等癥，達到防治放射性食管炎的目的。本研究結(jié)果亦證實，預(yù)防性使用竹葉石膏湯可降低急性放射性食管炎發(fā)生率、推遲發(fā)生時間，在常規(guī)干預(yù)措施基礎(chǔ)上加用竹葉石膏湯能縮短急性放射性食管炎的持續(xù)時間。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展預(yù)后與機體免疫功能及炎性反應(yīng)關(guān)系密切，放化療可導(dǎo)致腫瘤患者免疫功能紊亂，影響機體炎性反應(yīng)。NLR、PLR是近年來被廣泛用于腫瘤研究的新型標(biāo)志物，能夠反映機體免疫炎性情況，監(jiān)測腫瘤微環(huán)境與免疫系統(tǒng)的平衡狀態(tài)，并能預(yù)測食管癌放化療療效[10]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞比例均較本組治療前明顯上升（P＜0.05），NLR、PLR則明顯下降（P＜0.05），而對照組上述指標(biāo)治療前后未出現(xiàn)顯著性變化，表明竹葉石膏湯能夠有效改善患者免疫功能，減輕炎性反應(yīng)。食管炎嚴(yán)重程度與食管擴張程度成正相關(guān)，通過CT檢查測量食管擴張程度可以客觀性量化放射性食管炎程度[11]，而通過正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）檢測放療中的食管直徑可以定量預(yù)測放射性食管炎最終損傷程度[12]。本研究結(jié)果顯示，2 組患者治療前后食管擴張直徑均無明顯變化，可能的原因與收集的樣本量較少及CT檢查的時間跨度較長有關(guān)，未來可通過增加樣本量及選擇其他無創(chuàng)檢測方式縮短檢查時間和增加檢查頻率以驗證聯(lián)合竹葉石膏湯后對食管擴張度的影響。

綜上所述，自放療前開始使用竹葉石膏湯能明顯降低氣陰兩虛型中晚期食管癌患者同步放化療所致急性放射性食管炎發(fā)生率和嚴(yán)重程度，縮短食管炎病程，顯著提高生存質(zhì)量，其機制與改善免疫功能、降低炎性反應(yīng)有關(guān)。但本研究樣本量較小，機體免疫炎性反應(yīng)、食管擴張度與急性放射性食管炎的發(fā)生及嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)性未得到證實，未來可設(shè)計多中心、大樣本的臨床研究加以驗證，為中藥的進一步推廣應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。