特應(yīng)性皮炎治療用靶向藥物的研究進(jìn)展

王蘭庭 駱肖群

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科 上海 200040）

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis）是一種以反復(fù)發(fā)作的慢性濕疹樣皮疹為主要特征的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性疾病[1]，其患者常合并過敏性鼻炎、哮喘、過敏性結(jié)膜炎等其他特應(yīng)性疾病，故也被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性疾病，并在疾病發(fā)展的“過敏性進(jìn)程”（atopic march）中起著重要作用[2]。關(guān)于特應(yīng)性皮炎發(fā)病率，國內(nèi)尚無大規(guī)模的流行病學(xué)研究，但一項(xiàng)對12 城市的調(diào)查結(jié)果顯示，我國≤1 歲幼兒的特應(yīng)性皮炎發(fā)病率高達(dá)30.48%[3]。國外流行病學(xué)研究則顯示，全球約有15%～20%的兒童和1%～3%的成人罹患特應(yīng)性皮炎[4]。相關(guān)研究還顯示，近年來我國特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率呈增高趨勢[5]；特應(yīng)性皮炎是全球疾病負(fù)擔(dān)最重的皮膚疾病之一[6]。

特應(yīng)性皮炎的發(fā)生發(fā)展與遺傳因素和環(huán)境因素密切相關(guān)，其病理生理學(xué)機(jī)制涉及表皮基因突變、皮膚屏障功能障礙和免疫失調(diào)等。遺傳因素可使特應(yīng)性皮炎患者出現(xiàn)表皮結(jié)構(gòu)蛋白絲聚蛋白（filaggrin）含量下降甚至缺失，從而導(dǎo)致皮膚屏障功能受損[7]。遺傳因素還可使特應(yīng)性皮炎患者出現(xiàn)免疫紊亂，產(chǎn)生以輔助型T 細(xì)胞2（T helper 2 cell, Th2 細(xì)胞）型炎性反應(yīng)為主的免疫學(xué)異常：最初由角質(zhì)形成細(xì)胞等分泌白介素-33、白介素-25 和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin,TSLP）等炎性介質(zhì)，其后活化Th2 細(xì)胞，使之產(chǎn)生白介素-4、白介素-13 和白介素-31 等2 型炎性細(xì)胞因子[7-8]。在環(huán)境因素中，環(huán)境污染、接觸性過敏原等與特應(yīng)性皮炎發(fā)病相關(guān)[7]。此外，皮膚微生物群中的金黃色葡萄球菌、馬拉色菌等異常也被認(rèn)為與特應(yīng)性皮炎發(fā)病相關(guān)[9]。

特應(yīng)性皮炎以皮膚干燥和明顯瘙癢為主要癥狀，同時(shí)還可出現(xiàn)如眶下褶痕、唇炎、毛周角化和魚鱗病等特征性表現(xiàn)。根據(jù)發(fā)病時(shí)期不同，特應(yīng)性皮炎分為嬰兒期、兒童期、成人期和老年期4 期，不同期別特應(yīng)性皮炎的臨床表現(xiàn)既有相同之處，又各有一定的差異。臨床上通過對特應(yīng)性皮炎患者的受累情況、瘙癢程度等進(jìn)行綜合評(píng)分，將病情分為輕、中、重度，并以此作為制訂治療方案的基礎(chǔ)[1]。

特應(yīng)性皮炎治療旨在緩解疾病癥狀，并長期控制疾病[1,7,10]。應(yīng)以患者為中心，通過規(guī)避誘因、減輕合并癥，最終達(dá)到改善癥狀、提高患者生活質(zhì)量的目的。特應(yīng)性皮炎的基礎(chǔ)治療包括生活方式改善，加強(qiáng)皮膚護(hù)理及保濕，規(guī)避過敏原等。在此基礎(chǔ)上，再根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度選用相應(yīng)的治療方案：輕癥患者使用外用制劑和（或）抗組胺藥治療；對于中、重度患者，可考慮進(jìn)行光療，病情嚴(yán)重時(shí)加用糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑等傳統(tǒng)系統(tǒng)治療。

近年來，隨著對特應(yīng)性皮炎發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，靶向藥物應(yīng)運(yùn)而生，并在特應(yīng)性皮炎治療中發(fā)揮越來越重要的作用，得到多國相關(guān)臨床指南、專家共識(shí)的推薦[1,8,11-13]。目前，在國內(nèi)已獲批準(zhǔn)的特應(yīng)性皮炎治療用靶向藥物有白介素-4 受體α 亞基抑制劑度普利尤單抗（dupilumab），以及口服Janus 激酶（Janus kinase, JAK）抑制劑烏帕替尼（upadacitinib）、阿布昔替尼（abrocitinib）。國外批準(zhǔn)的特應(yīng)性皮炎治療用靶向藥物還有口服JAK 抑制劑巴瑞替尼（baricitinib）、白介素-13 抑制劑曲羅蘆單抗（tralokinumab）等。此外，包括靶向白介素-31 的奈莫利珠單抗（nemolizumab）、靶向白介素-22 的非扎奴單抗（fezakinumab）、靶向白介素-13 的來瑞珠單抗（lebrikizumab）在內(nèi)的多種靶向藥物也已處在治療特應(yīng)性皮炎的臨床開發(fā)階段。本文就特應(yīng)性皮炎治療用靶向藥物的研究進(jìn)展作一概要介紹。

1 已上市藥物

1.1 白介素-4 受體α 亞基抑制劑度普利尤單抗

度普利尤單抗于2020 年在我國獲準(zhǔn)上市，是國內(nèi)最早獲準(zhǔn)用于治療特應(yīng)性皮炎的靶向藥物。該藥是一種全人源化的單克隆抗體，通過特異性地結(jié)合白介素-4 受體α 亞基而抑制白介素-4、白介素-13 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻斷2型炎性反應(yīng)，最終呈現(xiàn)特應(yīng)性皮炎治療作用[8]。

臨床研究顯示，經(jīng)度普利尤單抗治療16 周，44%～52%的中至重度特應(yīng)性皮炎患者可達(dá)到濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（eczema area and severity index, EASI）評(píng)分下降≥75%（EASI-75），這一比例顯著高于安慰劑組[14]。在中國進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也顯示，經(jīng)度普利尤單抗治療16 周，達(dá)到EASI-50 和EASI-75 的中至重度特應(yīng)性皮炎患者比例分別為71%和57%[15]。隨訪52 周的長期臨床研究還顯示，使用度普利尤單抗聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素（topical corticosteroid, TCS）治療后，中至重度特應(yīng)性皮炎患者達(dá)到研究者總體評(píng)價(jià)（investigator's global assessment, IGA）評(píng)分為0（皮疹清除）或1（皮疹基本清除）（IGA 0/1）的比例為40%，達(dá)到EASI-75的比例為65%，均顯著高于安慰劑組[16]。

度普利尤單抗在我國的獲準(zhǔn)適應(yīng)證為≥6 月齡嬰幼兒、兒童、青少年和成人中至重度特應(yīng)性皮炎患者治療，治療劑量由患者年齡和體質(zhì)量決定。度普利尤單抗在國外還已獲準(zhǔn)用于中至重度哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎和嗜酸性食管炎治療。度普利尤單抗用于治療特應(yīng)性皮炎時(shí)，一般建議先進(jìn)行3 ～6 個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)治療；如患者皮損基本消退，可考慮逐漸延長給藥間隔[8]。須指出的是，度普利尤單抗治療結(jié)束后，患者疾病有復(fù)發(fā)可能。對于這類停藥復(fù)發(fā)患者，臨床研究顯示，再次使用度普利尤單抗治療仍有顯著效果[16]。

度普利尤單抗治療的長期安全性良好，不會(huì)提高患者的感染風(fēng)險(xiǎn)。度普利尤單抗治療的最常見不良反應(yīng)是結(jié)膜炎、注射部位反應(yīng)和頭痛等[14,16]。由于安全性良好，不影響各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，一般認(rèn)為度普利尤單抗治療期間無需常規(guī)監(jiān)測患者的血常規(guī)、肝腎功能等[8]。

需要特別注意的是，度普利尤單抗治療可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種眼部不良反應(yīng)，它們被統(tǒng)稱為度普利尤單抗誘導(dǎo)的眼表疾?。╠upilumab-induced ocular surface disease, DIOSD），具體包括眼瞼炎、結(jié)膜炎和角膜炎等[17]。DIOSD 的嚴(yán)重程度多為輕至中度，臨床上對癥治療即可。DIOSD的發(fā)生與度普利尤單抗的劑量無關(guān)，其中結(jié)膜炎的發(fā)生率可能與特應(yīng)性皮炎的嚴(yán)重程度相關(guān)。

此外，度普利尤單抗治療可能影響機(jī)體的抗寄生蟲能力?；颊咧委熐叭绱嬖诩纳x感染，應(yīng)在抗寄生蟲感染治療后再使用度普利尤單抗治療?；颊咧委熎陂g如出現(xiàn)腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐或夜間肛周瘙癢，應(yīng)完善寄生蟲感染相關(guān)檢查；治療中如發(fā)現(xiàn)罹患寄生蟲感染，且抗寄生蟲感染治療效果不佳，建議先暫停度普利尤單抗治療[8]。

1.2 JAK 抑制劑

JAK 是一類非受體型酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2，它們廣泛分布于各組織和細(xì)胞中。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription, STAT）是一種能與DNA 結(jié)合的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子。JAK 與STAT 構(gòu)成的JAK-STAT信號(hào)通路在細(xì)胞生長、分化和凋亡過程中均起著重要的作用[18]。

JAK 抑制劑可通過抑制JAK 活性，阻斷JAK-STAT信號(hào)通路。根據(jù)具體作用靶點(diǎn)的不同，JAK 抑制劑被分為選擇性JAK 抑制劑（僅能阻斷特定JAK 相關(guān)信號(hào)通路）和非選擇性JAK 抑制劑（能同時(shí)阻斷多條JAK 相關(guān)信號(hào)通路）。JAK 抑制劑可通過阻斷白介素-4、白介素-13、白介素-31、干擾素-γ 和TSLP 等多種細(xì)胞因子相關(guān)的信號(hào)通路，最終呈現(xiàn)特應(yīng)性皮炎治療作用[11]。

1.2.1 烏帕替尼

烏帕替尼于2022 年2 月在我國獲得批準(zhǔn)，用于≥12 歲青少年和成人難治性特應(yīng)性皮炎患者治療，是國內(nèi)首個(gè)獲準(zhǔn)治療特應(yīng)性皮炎的JAK 抑制劑。烏帕替尼屬選擇性JAK 抑制劑，其可強(qiáng)力抑制JAK1，對JAK2 和JAK3 也有一定的抑制作用。除特應(yīng)性皮炎外，烏帕替尼在國外還已獲準(zhǔn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎等患者治療。

臨床研究顯示，烏帕替尼治療早期即能緩解中至重度特應(yīng)性皮炎患者的瘙癢癥狀，其中烏帕替尼30 mg/d治療在第2 天、15 mg/d 治療在第3 天就可顯著減輕患者的瘙癢程度。治療16 周后，烏帕替尼30 和15 mg/d治療組的瘙癢改善率分別為59.6%～60.0%和41.9%～52.2%，均顯著高于安慰劑組[19]。研究還顯示，治療16周后，烏帕替尼30 和15 mg/d 治療組達(dá)到EASI-75 的患者比例分別為72.9%～79.7%和60.1%～69.6%，同樣均顯著高于安慰劑組[19]。另一項(xiàng)臨床研究顯示，與度普利尤單抗治療相比，烏帕替尼30 mg/d 治療中至重度特應(yīng)性皮炎的起效更快，治療16 周后患者的瘙癢改善程度更大，達(dá)到EASI-75 的患者比例也更高[20]。

安全性方面，烏帕替尼治療患者可能出現(xiàn)痤瘡、上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、貧血和中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，臨床上應(yīng)予以重視并常規(guī)監(jiān)測[19]。

1.2.2 阿布昔替尼

阿布昔替尼為選擇性JAK1 抑制劑，能阻斷JAK1相關(guān)信號(hào)通路，但對其他JAK 相關(guān)信號(hào)通路的影響較小。阿布昔替尼于2022 年4 月在我國獲得批準(zhǔn)，用于對其他系統(tǒng)治療（如糖皮質(zhì)激素或生物制劑）應(yīng)答不佳或不適合使用這些系統(tǒng)治療的成人中至重度特應(yīng)性皮炎患者治療。

臨床研究顯示，阿布昔替尼100 和200 mg/d 治療第1 天就能顯著改善中至重度特應(yīng)性皮炎患者的瘙癢癥狀。治療12 周后，阿布昔替尼100 和200 mg/d 治療組的瘙癢改善率分別為37.4%～45.2%和45.2%～57.1%，達(dá)到EASI-75 的患者比例分別為39.7% ～44.5% 和61.0%～62.7%，均顯著高于安慰劑組[21-22]。另一項(xiàng)臨床研究顯示，與使用度普利尤單抗治療相比，中至重度特應(yīng)性皮炎患者使用阿布昔替尼200 mg/d 治療的瘙癢改善程度更大，達(dá)到EASI-75 的比例更高[23]。

阿布昔替尼治療的常見不良反應(yīng)包括惡心、鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染和帶狀皰疹感染等，它們的嚴(yán)重程度多為輕至中度，對癥處理即可[21]。

1.2.3 巴瑞替尼

巴瑞替尼是選擇性JAK1 和JAK2 抑制劑，其現(xiàn)還未在我國獲得批準(zhǔn)，但2020 年11 月已獲歐盟批準(zhǔn)，用于成人中至重度特應(yīng)性皮炎患者治療。

對成人中至重度特應(yīng)性皮炎患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，巴瑞替尼4 mg/d 治療1 周后、2 mg/d 治療2 周后即可顯著改善患者的瘙癢癥狀。治療16 周后，巴瑞替尼4 和2 mg/d 治療組達(dá)到EASI-75 的患者比例分別為21.1%～24.8%和17.9%～18.7%，均顯著高于安慰劑組[24]。另一項(xiàng)臨床研究顯示，巴瑞替尼聯(lián)合TCS 治療中至重度特應(yīng)性皮炎患者16 周后，巴瑞替尼4 和2 mg/d 治療組達(dá)到IGA 0/1 的患者比例分別為31%和24%[25]。

巴瑞替尼治療的常見不良反應(yīng)包括鼻咽炎、頭痛、腹瀉和上呼吸道感染，未見嚴(yán)重不良事件發(fā)生[24]。

1.2.4 注意事項(xiàng)

JAK 抑制劑可通過抑制多個(gè)瘙癢和炎性反應(yīng)相關(guān)靶點(diǎn)，快速緩解特應(yīng)性皮炎患者的瘙癢癥狀并清除皮損，能用于疾病發(fā)作期的早期快速誘導(dǎo)緩解治療或加重期的補(bǔ)救治療[11]。烏帕替尼、阿布昔替尼和巴瑞替尼均為口服JAK 抑制劑，其中烏帕替尼和阿布昔替尼的療效相對更好，且臨床研究已證實(shí)此兩藥治療中至重度特應(yīng)性皮炎的效果優(yōu)于度普利尤單抗。

不過，由于JAK 抑制劑治療存在一定的感染、惡性腫瘤和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，故治療前應(yīng)綜合評(píng)估患者的健康狀況，排除活動(dòng)性感染、惡性腫瘤、血栓栓塞和嚴(yán)重心血管疾病后方可考慮用藥。治療過程中也需根據(jù)患者情況，動(dòng)態(tài)監(jiān)測其血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、凝血功能、結(jié)核桿菌感染、乙型和丙型肝炎病毒感染指標(biāo)，確保用藥安全[1,11,26]。

1.3 白介素-13 抑制劑曲羅蘆單抗

曲羅蘆單抗是一種全人源化抗白介素-13 單克隆抗體，目前已在歐盟和美國獲得批準(zhǔn)，用于局部治療無法充分控制的成人中至重度特應(yīng)性皮炎患者治療。曲羅蘆單抗是首個(gè)獲準(zhǔn)治療特應(yīng)性皮炎的白介素-13 抑制劑。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，經(jīng)曲羅蘆單抗（每2 周給藥1次300 mg）治療16 周后，25%～31%的中至重度特應(yīng)性皮炎患者達(dá)到了EASI-75，而安慰劑組只有11%～13%的患者達(dá)到EASI-75[27]。曲羅蘆單抗聯(lián)用TCS 治療中至重度特應(yīng)性皮炎患者的效果更好，治療16 周后達(dá)到EASI-75 的患者比例高達(dá)56%[28]。

曲羅蘆單抗治療的安全性良好，最常見不良反應(yīng)為上呼吸道感染、結(jié)膜炎、注射部位反應(yīng)、頭痛和嗜酸性粒細(xì)胞增多，嚴(yán)重程度多為輕至中度。除結(jié)膜炎外，曲羅蘆單抗治療的常見不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相比無顯著差異[27-28]。

2 在研藥物

除上述已獲準(zhǔn)上市藥物外，現(xiàn)還有不少特應(yīng)性皮炎治療用靶向藥物處于臨床開發(fā)階段，如靶向白介素-31的奈莫利珠單抗、靶向白介素-22 的非扎奴單抗、靶向白介素-13 的來瑞珠單抗等。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，在奈莫利珠單抗0.1、0.5 和2 mg/kg（均每4 周給藥1 次）治療組中，成人中至重度特應(yīng)性皮炎患者經(jīng)使用奈莫利珠單抗治療12 周后，瘙癢視覺模擬量表（visual analogue scale, VAS）評(píng)分分別降低44%、60%和63%，降幅均顯著高于安慰劑組患者；EASI 評(píng)分分別降低23.0%、42.3%和40.9%，而安慰劑組患者EASI 評(píng)分降低26.6%[29]。奈莫利珠單抗能有效緩解特應(yīng)性皮炎患者的瘙癢癥狀，但其皮損清除效果似不太顯著，有待進(jìn)一步的研究和確認(rèn)。

非扎奴單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，經(jīng)非扎奴單抗（基線負(fù)荷劑量600 mg，其后每2周1次300 mg）治療12周后，成人中至重度特應(yīng)性皮炎患者的特應(yīng)性皮炎評(píng)分較基線下降13.8 分，顯著大于安慰劑組患者的下降8 分[30]。非扎奴單抗治療的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，且嚴(yán)重程度均為輕至中度。

來瑞珠單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，經(jīng)來瑞珠單抗（基線和第2 周時(shí)各給予1 次負(fù)荷劑量500 mg，其后每2周1 次250 mg）聯(lián)合TCS 治療16 周后，成人中至重度特應(yīng)性皮炎患者達(dá)到EASI-75 的比例為69.5%，而單用TCS 組達(dá)到EASI-75 的患者比例為42.2%[31]。來瑞珠單抗治療的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，常見不良反應(yīng)主要包括結(jié)膜炎、頭痛、皰疹感染、高血壓和注射部位反應(yīng)等。

除上述在研靶向藥物外，既往還曾進(jìn)行過靶向白介素-5 的mepolizumab[32]、靶向白介素-33 的torudokimab[33]、靶向免疫球蛋白E 的奧馬珠單抗（omalizumab）[34]、靶向TSLP 的tezepelumab[35]等治療特應(yīng)性皮炎的臨床研究，其中部分藥物已因安全性和（或）有效性問題而終止了臨床開發(fā)。

3 結(jié)語

隨著對特應(yīng)性皮炎發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，特應(yīng)性皮炎治療用靶向藥物應(yīng)運(yùn)而生，并已被臨床研究證實(shí)具有不俗的治療效果。得益于這些新型藥物的上市，傳統(tǒng)治療無效或無法耐受傳統(tǒng)治療的特應(yīng)性皮炎患者有了新的有效治療選擇，可由此獲得更好的治療效果，從而減輕疾病負(fù)擔(dān)，提高生活質(zhì)量。

必須指出的是，所有藥物均有局限性和潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床上應(yīng)根據(jù)特應(yīng)性皮炎患者的具體情況來選用合適的靶向藥物，并在治療期間密切監(jiān)測藥物相關(guān)不良反應(yīng)。特應(yīng)性皮炎治療用靶向藥物的臨床應(yīng)用歷史不長，其對患者的遠(yuǎn)期益處與風(fēng)險(xiǎn)仍待進(jìn)一步的研究和觀察。對于特應(yīng)性皮炎患者，可以根據(jù)需要使用靶向藥物治療，但不應(yīng)完全摒棄傳統(tǒng)治療。唯有針對合適的患者并在合適的時(shí)間使用合適的藥物進(jìn)行治療，才能真正實(shí)現(xiàn)對疾病的長期有效管理，使患者獲益達(dá)到最大。