中國肝、腎移植受者霉酚酸類藥物應用專家共識（2023版）

中華醫(yī)學會器官移植學分會 中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會 上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會

肝、腎移植是目前治療終末期腎病和終末期肝病的最佳方法，不僅能延長受者生存期，還能極大提升受者生活質量。目前雖從移植總數(shù)而言，我國已躋身全球器官移植第二大國[1]，但移植器官短缺依然是移植領域面臨的巨大挑戰(zhàn)。以腎移植為例，2019 年末等待移植的患者人數(shù)為47 382 例，而2020 年接受腎移植手術的患者人數(shù)僅為11 037 例[2]。移植器官的稀缺，使得每次器官移植機會對每位移植受者都顯得彌足珍貴，然而肝、腎移植和移植物長期存活率仍不理想。長期免疫抑制管理的優(yōu)化是延長移植物和受者生存期的關鍵[3-5]。

霉酚酸（mycophenolic acid, MPA）類藥物是基礎免疫抑制的重要組成部分，是肝、腎移植受者的首選免疫抑制基礎藥物之一[6-7]。雖已在移植領域應用二十余年，國內(nèi)尚無針對MPA 類藥物在肝、腎移植領域應用的系統(tǒng)性指導文件。另外，目前國內(nèi)常用的MPA 類藥物包括嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）和麥考酚鈉（mycophenolate sodium, MPS）2 類。其中，MPS的劑型為麥考酚鈉腸溶片（enteric-coated mycophenolate sodium, EC-MPS）；而MMF 則有膠囊、片劑等多種劑型，且目前應用于臨床的MPA 類藥物品牌較多。國家藥品監(jiān)督管理局藥品數(shù)據(jù)庫查詢結果顯示，目前國內(nèi)上市的不同品牌、規(guī)格和劑型的MPA 類藥物有近60 種，其中MMF 有57 個（https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-result.html）。因此，臨床上不同MPA 類藥物之間的替換時有發(fā)生，但也可能由此帶來療效和安全性問題，需引起重視。

為進一步梳理MPA 類藥物在肝、腎移植受者中的應用，并為不同MPA 類藥物間的替換提供基本指導原則，保障銜接的可靠性，從而保護移植物的長期存活及受者生命安全，中華醫(yī)學會器官移植學分會、中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會、上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會聯(lián)合發(fā)起制定了《中國肝、腎移植受者霉酚酸類藥物應用專家共識（2023 版）》。

1 共識形成方法

本共識專家組由臨床器官移植學（肝移植和腎移植）、臨床藥學和藥品監(jiān)管部門多學科專家構成，負責提出臨床問題，制訂推薦意見和共識，以及共識文件的審定。

專家組針對MPA 類藥物的基本情況、在肝移植和腎移植受者中的應用、治療藥物監(jiān)測及不同MPA 類藥物的選擇和替換等問題進行了全面、系統(tǒng)的文獻檢索和篩選，總結循證證據(jù)并形成建議；通過多次討論，并結合臨床器官移植和藥學經(jīng)驗達成共識；再基于循證證據(jù)和建議起草共識初稿。然后，由外審專家對共識初稿進行評審并反饋意見。最后，共識專家組再根據(jù)評審意見對初稿進行修改，并形成終稿。

本共識工作組全體成員聲明無近3 年相關的經(jīng)濟利益沖突與學術利益沖突，與共識中出現(xiàn)的藥物廠商之間，無利益沖突。若專家成員聲明的利益關系對共識內(nèi)容構成利益沖突，則由編委會根據(jù)其嚴重程度進行管理。

2 藥物概述

MPA 類藥物的問世降低了肝、腎移植受者急性排斥反應（acute rejection, AR）的發(fā)生率，改善了移植受者及移植物的長期存活。與硫唑嘌呤相比，MMF 使腎移植術后排斥反應發(fā)生率從40%～45%降至20%～25%[8]，移植物丟失風險降低27%[9]。含有MPA 類藥物的免疫抑制方案同樣也降低了肝移植術后的排斥反應發(fā)生率，改善了肝移植受者和移植肝的長期存活[10]。

2.1 MPA 類藥物的作用機制和用途

MPA 是強效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（inosine monophosphate dehydrogenase,IMPDH）抑制劑[11]，其前藥主要包括MMF 和MPS 兩類。MPA 可選擇性抑制T、B 淋巴細胞鳥嘌呤核苷的從頭合成從而抑制其增殖，還可抑制B 淋巴細胞生成抗體[12]。

目前，MPA 類藥物主要用于器官移植抗排斥反應的預防和自身免疫性疾病如狼瘡性腎炎、IgA 腎病等的治療[13-14]。但MMF 和EC-MPS 的適應證不同，在中國，MMF 的適應證為用于肝、腎移植受者器官排斥反應的預防及狼瘡性腎炎的誘導和維持治療，EC-MPS 的適應證為用于腎移植受者AR 的預防[13]。

2.2 MPA 類藥物的藥物代謝動力學

MMF 和EC-MPS 在體內(nèi)吸收過程、生物利用度、藥物達峰時間（Tmax）等方面存在差異，口服生物利用度分別為80.7%～94.0%和72.0%[15-16]。受者服用后，MMF 在胃內(nèi)去酯化為有活性的MPA 后被吸收入血；EC-MPS 為腸溶劑型，需在pH 6.0 ～6.8 環(huán)境下溶解，因此在小腸內(nèi)被釋放入血。97%～99%的MPA 與血白蛋白結合[6]。MPA 類藥物主要在肝臟、腸道和腎臟內(nèi)被尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶系統(tǒng)中的葡萄糖醛酸轉移酶1A（uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A, UGT1A）轉化為無活性的?；?葡萄糖醛酸苷MPA（acyl-glucuronide MPA, MPAG）和有活性的?；?葡萄糖醛酸化MPA（active acyl-glucuronide MPA,AcMPAG），最后經(jīng)由腎臟排泄[6,17-18]。服用MMF 后MPA 的Tmax為0.5 ～1.0 h[19]。而EC-MPS 的藥物代謝特征與MMF 不同，服用后，MPA 的Tmax為1.5 ～6.0 h，變異度較大[6,20-22]。MPA 類藥物的代謝過程中存在腸肝循環(huán)，故會在給藥6 ～12 h 后出現(xiàn)第2 個MPA 血藥濃度峰值；也會導致EC-MPS 給藥后吸收和Tmax的更大變異[6,20]。受腸肝循環(huán)等因素影響，MPA 的平均消除半衰期為9 ～17 h[23-25]。兩者的藥物效應動力學如對IMPDH的抑制效力和對淋巴細胞的抑制程度也有所不同[7]?？傮w而言，MMF 和EC-MPS 的藥物代謝動力學和藥物效應動力學不同，為非生物等效藥物。

2.3 MPA 類藥物的不良反應

MPA 類藥物相關的不良反應有消化道癥狀、骨髓抑制和感染、腫瘤等，其中消化道癥狀、骨髓抑制和感染是MPA 類藥物劑量調整的常見原因。

腹瀉是移植后常見的消化道癥狀，引發(fā)因素較多，60%以上無明確原因[26]。免疫抑制劑如鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor, CNI；包括他克莫司、環(huán)孢素A）、MPA、西羅莫司均可引起腹瀉[27]。與環(huán)孢素A相比，接受他克莫司治療受者的腹瀉發(fā)生率更高（29%～64%比13%～38%）[28]。MPA 引起腹瀉的機制尚不明確，可能的相關因素包括：①腸道微生物失調；②MPA 的局部暴露量過高；③MPA 代謝產(chǎn)物（MPAG 和AcMPAG）的腸道內(nèi)暴露量過高；④基因多態(tài)性[17]。另外，消化道上皮細胞的生長和增殖部分依賴于嘌呤合成的經(jīng)典途徑，MPA 可通過抑制腸上皮細胞復制和修復導致腹瀉[29]。90%的移植術后腹瀉具有自限性[26]，治療方面應首先明確病因并針對病因治療[30]。DIDACT 研究中，39%的腹瀉受者通過停用腹瀉相關非免疫抑制藥物和治療感染達到治愈，通過調整免疫抑制劑治愈的受者僅占19%[31]。如為免疫抑制劑（如CNI、MPA、西羅莫司等）導致的腹瀉，可調整免疫抑制方案，包括減量、停藥或替換等。確定為MPA 類藥物引起的腹瀉，且減量無效時，臨床上可能會將MPA 類藥物替換為硫唑嘌呤。薈萃分析顯示，硫唑嘌呤所致的胃腸道不良反應發(fā)生率低于MPA，但需注意AR 風險的增加及硫唑嘌呤誘導的巨幼紅細胞貧血和純紅細胞再生障礙性貧血[32-33]。值得一提的是，多中心隨機對照臨床試驗已證實MMF 和EC-MPS 對腹瀉發(fā)生率影響的差異無統(tǒng)計學意義[22,34-35]；頭對頭的隨機對照研究顯示，MMF 和EC-MPS 相關的消化道不良事件發(fā)生率分別為80.0%和80.8%[36]；持續(xù)使用MMF 和將MMF 替換為EC-MPS 的腎移植受者隨訪3 個月和12個月的消化道不良事件發(fā)生率均相似，分別為20.9%比26.4%和24.5%比29.6%[34]。

骨髓抑制和感染與MPA 類藥物劑量或血藥濃度過高有關，MPA 的藥時曲線下面積（area under the concentration-time curve, AUC）＞60 mg·h/L 可能增加貧血、白細胞降低等風險[37]；還有研究顯示，MPA 服藥前的血藥濃度（MPA C0）每增加1 mg/L，貧血、白細胞降低和病毒感染的發(fā)生風險可分別升高1.62 倍、1.59 倍和2.71 倍（P＜0.001）[38]。因此出現(xiàn)骨髓抑制或感染時，應結合受者臨床表現(xiàn)調整藥物劑量；可監(jiān)測MPA-AUC，在其高于60 mg·h/L 時降低藥物劑量，并密切監(jiān)測受者臨床表現(xiàn)和血常規(guī)檢測結果。

建議1：MPA 類藥物是肝、腎移植受者需要長期使用的基礎免疫抑制劑之一，不同MPA 在體內(nèi)吸收過程、生物利用度、藥物達峰時間等方面存在差異，建議遵循相關證據(jù)、指南優(yōu)化使用。

建議2：MPA 類藥物引起的腹瀉多為劑量依賴性，觀察或降低劑量多能緩解。其機制尚不明確。移植受者發(fā)生腹瀉時應先去除其他因素，必要時再調整免疫抑制劑。

3 MPA 類藥物在肝移植受者中的應用

目前可用于肝移植受者的免疫抑制劑有CNI、MPA、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mammalian target of rapamycin inhibitor, mTORi）、糖皮質激素等，可用于誘導治療的免疫抑制劑有白細胞介素-2 受體拮抗劑（interleukin-2 receptor antagonists, IL-2RA）和抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin, ATG）。維持免疫方案主要包括CNI 單藥治療、二聯(lián)方案（CNI+MPA/mTORi/糖皮質激素）、三聯(lián)方案（CNI+MPA/mTORi+糖皮質激素）等[39-40]。在初始免疫方案中，MPA 聯(lián)合他克莫司的免疫抑制方案占75%[40]。含有MPA 類藥物的免疫抑制方案可以降低排斥反應發(fā)生率，改善肝移植受者和移植肝的長期存活，來自美國移植受者科學注冊系統(tǒng)（Scientific Registry of Transplant Recipients）/器官獲取和移植網(wǎng)絡（Organ Procurement and Transplantation Network）的11 670 例成年肝移植受者的研究數(shù)據(jù)顯示，相較于二聯(lián)免疫抑制方案（他克莫司+糖皮質激素），維持使用含有MMF 的三聯(lián)免疫抑制方案（他克莫司+MMF+糖皮質激素）可以明顯提高受者存活率（81.0%比77.0%，P＜0.000 1）和移植肝存活率（76.4%比72.9%，P＜0.000 1），并降低AR 發(fā)生率（29.0%比33.4%，P＜0.001）[10]；MPA 聯(lián)合其他免疫抑制劑的方案被國內(nèi)外多部肝移植受者管理指南所推薦[41-43]。

建議3：MPA 類藥物是肝移植受者基礎免疫抑制方案的組成部分，建議長期使用。

3.1 肝移植術后早期MPA 類藥物的應用

肝移植術后早期的免疫抑制方案，包含誘導方案和基礎免疫方案。對于高免疫風險（因排斥反應而進行再次移植、原發(fā)病為自身免疫性肝病、肝腎聯(lián)合移植、高致敏）受者，應選擇誘導方案；當肝移植受者存在急性腎損傷而需要延遲使用CNI 時，也需要進行誘導治療；基礎方案中，MPA 聯(lián)合低劑量CNI 可以保護腎功能[44]。亞洲肝移植網(wǎng)絡組織發(fā)表的肝移植免疫抑制劑指南指出：無論移植時受者的腎功能如何，均可使用誘導治療（首選IL-2RA）及MPA 聯(lián)合低劑量CNI（延遲或不延遲）方案，既能保護受者腎功能又不會增加排斥反應發(fā)生率[44]。一項納入195 例肝移植受者的隨機對照研究顯示，與標準劑量他克莫司+糖皮質激素方案相比，術后12 個月內(nèi)接受MMF+低劑量他克莫司+糖皮質激素免疫抑制方案肝移植受者的AR發(fā)生率明顯降低（46%比30%，P＝0.024），腎損傷、高血壓、糖尿病的總發(fā)生率也明顯降低（80%比61%，P＝0.021）[45]。另一項納入517 例肝移植受者的隨機對照研究（ReSpECT 研究）結果顯示，與采用標準劑量他克莫司+糖皮質激素免疫抑制方案（A 組）和低劑量他克莫司+MMF+糖皮質激素免疫抑制方案（B組）的受者相比，采用達利珠單抗誘導+低劑量延遲他克莫司+MMF+糖皮質激素方案免疫抑制方案（C 組）受者及移植肝在52 周時的存活率相似（A、B、C 三組分別為93.9%、94.0%和92.9%），但AR 發(fā)生率明顯降低（A、B、C 三組分別為27.6%、29.2% 和19.0%）；A、B、C 三組估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）相比基線分別降低23.61、21.22 和13.63 mL/min，C 組受者腎功能改善最為明顯（A 組比C 組，P＝0.012；A 組比B 組，P＝0.199）[46]。因此，建議MPA 聯(lián)合CNI 為圍手術期基礎免疫方案，高免疫風險受者或急性腎損傷受者可使用IL-2RA 誘導，并延遲使用低劑量CNI。

MPA 類藥物在肝移植受者中的使用劑量在不同臨床研究中存在差異，國外研究中MMF 劑量多為2.0 ～3.0 g/d[46-47]；國內(nèi)注冊臨床研究中所用劑量為0.5 ～1.0 g，每12 h 1 次（1.0 ～2.0 g/d）[13]。亞洲肝移植網(wǎng)絡組織發(fā)表的肝移植免疫抑制劑指南認為，亞洲肝移植受者可考慮使用低劑量（0.5 ～1.0 g/d）MMF[44]。因此，推薦成人肝移植受者MMF 口服劑量為0.25 ～1.00 g，每12 h 1 次（日劑量0.5 ～2.0 g）。維持治療期間可根據(jù)臨床表現(xiàn)或MPA-AUC 調整劑量[7]。同時在肝移植術后應用MPA 類藥物時，要特別注意血常規(guī)檢測中紅細胞、白細胞以及血小板計數(shù)的變化。

建議4：建議肝移植受者術后使用MPA+CNI 聯(lián)用或不聯(lián)用糖皮質激素的聯(lián)合用藥方案作為基礎免疫方案，對于免疫高風險或伴急性腎損傷人群使用IL-2RA誘導，并延遲使用低劑量CNI。

建議5：建議成人肝移植受者MMF 口服的起始劑量為0.25 ～1.00 g，每12 h 1 次，根據(jù)臨床表現(xiàn)或MPA血藥濃度進行調整。

3.2 肝移植術后中晚期MPA 類藥物的應用

肝移植受者術后生存率雖已顯著提高，但受者的長期生存仍受術后并發(fā)癥影響。目前，心血管疾病和腎功能不全等術后并發(fā)癥的發(fā)生率逐年升高，其中術后心血管疾病的主要高危因素是代謝綜合征[41]。另外，對于國內(nèi)接受肝移植的主要人群——原發(fā)性肝癌患者，其術后腫瘤復發(fā)或新發(fā)不僅受術前處理影響，也受術后免疫抑制劑應用影響。因此，肝移植術后長期管理應包含對代謝綜合征、腎損傷、腫瘤復發(fā)或新發(fā)的管理。

肝移植術后代謝綜合征的發(fā)生率在50%～60%，可增加移植后排斥反應、移植物功能衰竭及感染等的發(fā)生風險及導致心血管疾病相關病死率上升[48-49]；其發(fā)生與包括糖皮質激素、CNI（環(huán)孢素A 和他克莫司）和mTORi（西羅莫司和依維莫司）等在內(nèi)的免疫抑制劑密切相關[49]。而MPA 類藥物引發(fā)血脂代謝異常和血糖升高等的風險較小[50]。薈萃分析結果顯示，與標準劑量CNI 相比，MMF 聯(lián)合低劑量CNI 可使肝移植受者新發(fā)高血壓風險降低24%（P＝0.008）[51]；另外，相較于依維莫司聯(lián)合他克莫司和糖皮質激素，MMF 聯(lián)合他克莫司和糖皮質激素可使得肝移植受者高脂血癥的發(fā)生率降低（21.4% 比8.9%，P＝0.001 1）[52]。MPA 類藥物除可在聯(lián)合方案中通過CNI 減量來降低代謝病發(fā)生率，還可以獨立發(fā)揮其心血管保護作用。MMF 可抑制在血管內(nèi)皮不穩(wěn)定斑塊內(nèi)積聚的CD4+CD28-T 細胞淋巴增殖，減少內(nèi)皮細胞損傷，增加循環(huán)調節(jié)性T 細胞淋巴數(shù)量，干擾促炎基因表達，減輕斑塊炎癥和抑制平滑肌細胞增殖，防止發(fā)生動脈粥樣硬化；另外，MMF 可抑制單核細胞/巨噬細胞應答，從而降低其對血管內(nèi)皮的損傷[53-54]?！吨袊我浦彩苷叽x病管理專家共識（2019 版）》認為，代謝病受者使用巴利昔單抗聯(lián)合含有MPA 類藥物的無糖皮質激素或CNI 最小化方案是可行的[43]。

肝移植術后腎損傷較為常見，且可增加肝移植受者病死率。意大利的一項回顧性研究顯示，肝移植術后5 年內(nèi)發(fā)生慢性腎病（chronic kidney disease, CKD）的肝移植受者占比達45%[55]，而慢性腎衰竭的發(fā)生率為18%～22%[56]。我國肝移植受者術后5 年CKD 的發(fā)生率為17.3%[57]。CKD 的發(fā)生與長期使用CNI、術前存在肝腎綜合征及合并糖尿病等有關[58-59]。MPA 類藥物無明顯腎毒性，聯(lián)合減量的CNI 可減少腎損傷，改善腎功能，且不增加移植后排斥反應、移植肝衰竭等的發(fā)生風險[45,60-61]。四川大學華西醫(yī)院一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司谷濃度＞8 ng/L 和不使用MPA 類藥物是肝移植受者腎功能受損進展的獨立危險因素[57]。同一中心納入689 例肝移植受者的回顧性研究顯示，術后5 年內(nèi)低劑量他克莫司（術后3 個月時谷濃度≤8 ng/L）+MMF 組肝移植受者的CKD 發(fā)生率（7.7%）低于低劑量他克莫司單藥組（15.9%）、高劑量他克莫司（術后3 個月時谷濃度＞8 ng/L）單藥組（24.6%）和高劑量他克莫司+MMF 組（18.5%），組間差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）[62]。MPA 類藥物除可以通過CNI減量來保護腎功能外，還有獨立的腎保護作用[63-64]。歐洲肝病協(xié)會肝移植臨床實踐指南、美國移植協(xié)會（American Society of Transplantation, AST）臨床實踐指南、國際肝移植學會共識及《中國肝移植受者腎損傷管理專家共識》等均認為肝移植術后早期使用MPA 聯(lián)合低劑量CNI 的免疫方案可以降低腎損傷風險并改善腎功能[41-42,65-66]。

肝癌是肝移植的主要原發(fā)病，肝移植受者的腫瘤復發(fā)或新發(fā)與長期使用免疫抑制劑相關，且會影響肝移植受者的長期存活[67]。在常見免疫抑制劑中，CNI、硫唑嘌呤和ATG 對腫瘤發(fā)生有促進作用，而mTORi 和MPA具有抑癌作用[68]。2019 年的一篇綜述回顧了IMPDH 抑制劑（主要為MPA 類藥物）可能的抗癌作用機制，發(fā)現(xiàn)MPA 可以抑制淋巴瘤、白血病、胰腺癌、非小細胞肺腺癌、結腸癌等癌細胞增殖，誘導部分腫瘤如乳腺癌、前列腺癌、骨髓瘤、白血病等癌細胞凋亡或分化，因此認為MPA 是一種潛在的抗腫瘤藥物[11]。體外研究結果顯示，MPA 類藥物能有效抑制人肝癌細胞增殖和集落形成，通過抑制細胞周期來抑制肝細胞肝癌細胞生長，還可降低膽管癌細胞活性[69-70]。對于肝移植受者，mTORi 單藥使用可能會增加AR、治療失敗及停藥風險[71]；而MPA 聯(lián)合低劑量CNI 方案可能有助于降低排斥反應發(fā)生率和減少肝移植受者肝細胞癌復發(fā)[72]。我國一項納入385 例肝移植受者的回顧性研究結果顯示，相較于不使用MMF，接受MMF 治療可顯著降低受者肝細胞癌復發(fā)率（46.9%比8.3%，P＜0.05）和降低死亡率（不使用和使用MMF的死亡率為56.3%比8.3%，P＜0.05）[69]。因此，對于術后發(fā)生腫瘤的肝移植受者，使用mTORi 聯(lián)合MPA 類藥物或許是理想的免疫抑制方案，但要注意可能發(fā)生的不良反應——骨髓抑制。結合《中國肝癌肝移植臨床實踐指南（2021 版）》[39]及中國臨床實踐，建議對于術后新發(fā)或復發(fā)腫瘤的肝移植受者使用mTORi 聯(lián)合MPA 或聯(lián)合低劑量CNI 方案，或三者聯(lián)用。另外，移植術后合并腫瘤受者如需使用免疫治療，目前無絕對禁忌，相關不良反應和一般人群相似，但需要注意排斥反應發(fā)生風險的上升，尤其是在免疫治療初始階段。一旦發(fā)生排斥反應，需使用高劑量糖皮質激素或其他免疫抑制劑，暫停免疫治療，待排斥反應完全恢復后方可考慮重啟免疫治療。此外，在免疫治療期間，要嚴密監(jiān)測移植受者臨床變化及免疫抑制劑血藥濃度變化，動態(tài)調整免疫抑制劑劑量[73]。

建議6：MPA 聯(lián)合低劑量CNI 可以降低移植術后代謝病的發(fā)生風險，保護腎功能。

建議7：建議肝移植術后新發(fā)或復發(fā)腫瘤受者使用mTORi 聯(lián)合MPA 或（和）低劑量的CNI。

3.3 MPA 類藥物在兒童肝移植受者中的應用

兒童肝移植在中國肝移植人群中的占比越來越高，但目前尚無針對兒童肝移植受者免疫抑制劑種類選擇及其使用劑量的統(tǒng)一標準。需要考慮的因素包括引起終末期肝病的原發(fā)病、對生長發(fā)育的影響和受者的依從性等。

聯(lián)用MPA 類藥物的免疫抑制方案可減少移植受者對糖皮質激素和高劑量CNI 的依賴，從而改善受者腎功能[74-76]?！吨袊鴥和我浦膊僮饕?guī)范（2019 版）》也建議將MPA 類藥物加入經(jīng)典免疫抑制方案（CNI+MPA+糖皮質激素）中，尤其是對于反復發(fā)作或出現(xiàn)激素抵抗的排斥反應、腎功能損害或伴自身免疫性疾病的患兒[77]。但對于MPA 類藥物的劑量，目前尚缺乏足夠的中國患兒數(shù)據(jù)幫助確定。美國肝病協(xié)會（American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD）和AST 發(fā)表的兒童肝移植長期管理臨床實踐指南建議的MMF 使用劑量為600 mg/m2，每12 h 1 次[76]。對于EC-MPS，有文獻推薦兒童腎移植受者的使用劑量為400 mg/m2，每12 h 1 次[78]。對于兒童肝移植受者，有文獻認為應根據(jù)體重來確定MMF 的使用劑量，并建議MMF 的使用劑量為10 ～15 mg/kg，每12 h 1 次，最大日劑量＜2.0 g[79-80]。

建議8：中國兒童肝移植受者尚無明確的MPA 類藥物推薦劑量，建議根據(jù)受者個體情況進行調整。

4 MPA 類藥物在腎移植受者中的應用

早在2009 年，改善全球腎病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）已推薦將MPA 類藥物作為一線抗增殖類藥物用于腎移植受者初始和維持免疫抑制治療，用于降低AR 發(fā)生風險和延長移植物與受者的生存期[81]。目前，MPA 聯(lián)合CNI 和糖皮質激素的三聯(lián)免疫抑制方案是腎移植受者普遍采用的初始和維持治療方案，已被多部指南推薦為成人或兒童腎移植受者的免疫抑制標準方案[7,82-84]。

4.1 腎移植術后早期MPA 類藥物的應用

MPA 類藥物的早期足量暴露對于預防腎移植受者AR 至關重要[85]。腎移植受者使用MMF 和EC-MPS 的推薦口服劑量在藥品說明書中分別為1.0 g 和720 mg，每12 h 1 次[13]。但亞洲人體重、體表面積及基因多態(tài)性等與歐美人群不同，使得其對于藥物的耐受性存在差異，尤其是感染和骨髓抑制的發(fā)生率較高。研究發(fā)現(xiàn)，適合亞洲人的MMF 使用日劑量與高加索人或非裔美國人相比，應降低20%～46%[86]。結合中國指南如《器官移植免疫抑制劑臨床應用技術規(guī)范（2019 版）》[7]、《中國腎移植受者免疫抑制治療指南（2016 版）》[83]建議，腎移植受者應于術前12 h 或移植術后24 h 內(nèi)開始口服MPA類藥物，建議MMF 和EC-MPS 的起始劑量分別為每次0.75 ～1.0 g 和540 ～720 mg，每12 h 1 次?？筛鶕?jù)受者個體差異如體重或免疫風險確定起始劑量，結合臨床表現(xiàn)或MPA-AUC 調整劑量以確保MPA 的早期足量暴露。但目前MPA 類藥物足量的標準尚不統(tǒng)一，全球多中心隨機對照試驗（Symphony 研究）中MMF 的使用劑量為2.0 g/d[87-88]；我國有研究將MMF 使用劑量≥1.5 g/d 設為足量[89]。另外有學者認為應根據(jù)MPA 類藥物的血藥濃度來判斷是否足量，我國的一項納入183 例接受活體供腎的腎移植受者的研究顯示，術后早期（1個月內(nèi)）MPA-AUC ＞40 mg·h/L 的受者均未發(fā)生AR，而MPA-AUC 低于40 mg·h/L 的受者發(fā)生了8 例次的AR[90]。這一結果和APOMYGRE（臨床試驗中心注冊號：NCT00199667）研究中MPA-AUC 靶目標達到40 mg·h/L以上可使移植后1 年內(nèi)AR 發(fā)生率降低的結果相似[91]。

腎移植術后移植物功能延遲恢復（delayed graft function, DGF）是影響移植物存活的風險因素[92]，亦可能影響MPA 的暴露量。Van Gelder 等[93]的研究中，MMF 的起始劑量為2.0 g/d，并根據(jù)MPA-AUC 進行劑量調整；結果發(fā)現(xiàn)發(fā)生DGF 受者第3 天、第10 天、1個月內(nèi)MPA 校正劑量后的暴露量較未發(fā)生DGF 受者低，12 個月內(nèi)活檢證實的急性排斥反應（biopsy-proven acute rejection, BPAR）的發(fā)生率更高（21.4%比13.8%）。Van Gelder 等[93]認為，鑒于DGF 受者MPA 暴露量降低且BPAR 發(fā)生風險增加，使用高劑量MMF 可能可以改善受者預后，但需要警惕不良反應的發(fā)生。而DGF 影響MPA 暴露量的可能機制在于，eGFR 下降時腎臟對MPAG 的清除率也會下降，血MPAG 濃度升高，與MPA競爭性結合白蛋白，導致結合白蛋白的MPA 減少，游離MPA 升高。但由于總MPA-AUC 是下降的，而總AUC 和AR 相關性更強，最終導致了BPAR 發(fā)生率上升。西安交通大學第一附屬醫(yī)院的前瞻性臨床研究結果顯示，低暴露環(huán)孢素A+標準劑量EC-MPS（1 440 mg/d）和ATG 對發(fā)生DGF 的腎移植受者安全有效[94]。因此，MPA 的穩(wěn)定、足量暴露有助于降低CNI 的使用劑量及減少其導致的腎損傷，有利于腎功能恢復。

建議9：應于腎移植術前12 h 或移植術后24 h 內(nèi)開始口服MPA 類藥物，建議MMF 和EC-MPS 的起始劑量分別為每次0.75 ～1.0 g 和540 ～720 mg，每12 h 1次?？筛鶕?jù)受者個體差異如體重或免疫風險確定起始劑量，并結合臨床表現(xiàn)或MPA-AUC 調整劑量以確保MPA的早期足量暴露。

建議10：DGF 可能會影響MPA 的暴露量，建議根據(jù)臨床表現(xiàn)或MPA-AUC 調整劑量并注意不良反應。

4.2 腎移植術后中晚期MPA 類藥物的應用

腎移植受者和移植腎長期存活的可控風險因素包括：免疫抑制不足引起的供者特異性抗體（donor specific antibody, DSA）相關抗體介導的排斥反應（antibodymediated rejection, AMR）和免疫抑制過度導致的相關不良反應[95]。腎移植受者的免疫維持治療需要個體化，并結合受者免疫狀態(tài)和合并癥等進行調整。

MPA 類藥物對代謝綜合征無明顯影響，且無明顯腎毒性。足量MPA 類藥物聯(lián)合適當?shù)蛣┝緾NI 和糖皮質激素的三聯(lián)免疫方案能更好地平衡療效與安全性。代謝?。ǜ哐獕骸⑻悄虿?、高脂血癥和肥胖）是心血管疾病發(fā)生的危險因素，而腎移植術后代謝綜合征的發(fā)生率在25.7%～34.6%[96-97]。研究顯示，相較于術后接受依維莫司和小劑量環(huán)孢素A 聯(lián)合方案的受者，使用CNI 和MMF 為基礎免疫抑制方案受者術后發(fā)生高血壓和高脂血癥的風險降低[98]。使用環(huán)孢素A 聯(lián)合MPA 類藥物則與腎移植術后新發(fā)糖尿病發(fā)生風險降低相關[98]。Symphony研究結果顯示，相較于足量MMF（2.0 g/d）聯(lián)合標準劑量CNI 或mTORi，足量MMF 聯(lián)合低劑量CNI 和糖皮質激素的免疫抑制方案能更好地保護腎功能、降低排斥反應發(fā)生率、降低血壓并減少降脂藥的使用[87-88]。國內(nèi)學者的研究發(fā)現(xiàn)，相較于MMF常規(guī)劑量組（日劑量≥1.5 g），MMF 低劑量組［日劑量在0.5 ～1.0 g（含1.0 g）］和超小劑量組［日劑量在0 ～0.5 g（含0.5 g）］的移植腎病理學改變（如慢性間質纖維化/腎小管萎縮、動脈透明樣變性、局灶節(jié)段性腎小球硬化、條索狀纖維化和慢性移植腎腎病等）的發(fā)生率明顯高于MMF 常規(guī)劑量組，且長期隨訪中移植腎的存活率明顯低于常規(guī)劑量組[89]。

AMR 是影響移植腎長期存活的主要因素，且與DSA 的生成密切相關?；A免疫抑制不足是新生DSA產(chǎn)生的主要原因之一，MPA 類藥物能抑制T、B 淋巴細胞活化增殖，從而抑制DSA 生成。研究顯示，術后立即使用MMF 可使形成DSA 的腎移植受者比例降低至8.3%，明顯低于術后不使用MMF 組的20.0%和術后1 年后加用MMF 的17.2%[99]；另有研究表明，移植后MPA 的谷濃度＜1.3 mg/L 與DSA 形成相關[100]。

腎移植受者術后1 年內(nèi)CNI 腎毒性的發(fā)生率可達24%[101]；且發(fā)生率會隨時間推移而升高，10 年內(nèi)可升至60.8%[102]。研究發(fā)現(xiàn)，CNI 濃度上升與腎移植受者eGFR下降相關，而增加MPA 劑量則可以改善eGFR[103]。MPA除可通過降低CNI 用藥劑量降低腎毒性發(fā)生風險外，還具有獨立的腎保護機制[104]。即可以通過抑制炎癥細胞的遷移和募集、減少肌成纖維細胞浸潤和膠原聚集、抗動脈粥樣硬化等減少腎小動脈玻璃樣變和系膜基質沉積、防止間質纖維化和腎小球硬化[63-64]。一項前瞻性隊列研究（TranCept）表明，在腎移植術后出現(xiàn)慢性腎功能損傷的受者中，MMF ≥1.0 g/d 與更好的eGFR 結局相關，高劑量MMF（接近2.0 g/d）與低劑量CNI 聯(lián)用能更好地改善腎功能[105]。潘國政等[106]的研究結果顯示，相較于接受MMF 1.0 g/d 聯(lián)合標準劑量CNI 免疫抑制方案的移植受者，采用MMF 1.5 g/d 聯(lián)合低劑量他克莫司免疫抑制方案移植受者的eGFR 明顯升高（P＜0.05），血肌酐下降也更為明顯（P＜0.05）。一項針對首次腎移植受者持續(xù)18 年的隨訪研究結果顯示，相較于他克莫司+西羅莫司組和環(huán)孢素A+西羅莫司免疫抑制方案組，他克莫司+MMF 組的BPAR 發(fā)生率較低（P＝0.05）、eGFR 更高（P＜0.008）、因腫瘤導致移植腎帶功死亡的發(fā)生率更低（P＝0.003）；提示MMF 聯(lián)合他克莫司和糖皮質激素的免疫抑制方案應是腎移植受者維持性免疫抑制治療的方案標準[107]。

建議11：MPA 類藥物對代謝綜合征無明顯影響，且無明顯腎毒性。MPA 類藥物聯(lián)合適當劑量的CNI 和糖皮質激素的三聯(lián)免疫抑制方案能更好地平衡療效與安全性，建議將其作為腎移植受者的首選維持免疫方案。建議MMF 和EC-MPS 的日劑量分別為1.0 ～1.5 g 和720 ～1 080 mg，可根據(jù)臨床表現(xiàn)或免疫風險進行調整。

建議12：對于AMR 的防治，足夠的免疫抑制強度至關重要。MPA 類藥物通過抑制B 細胞增殖進而抑制包含DSA 在內(nèi)的抗體生成，因此足量的MPA 暴露是必須的，并建議關注受者的免疫狀態(tài)及耐受性。

建議13：當慢性移植物腎損傷考慮為慢性CNI 腎毒性導致時，建議在降低CNI 用量時適當增加無腎毒性藥物（MPA/mTORi）用量以預防排斥反應。

4.3 兒童腎移植受者MPA 類藥物的使用

兒童群體（≥1 且＜18 歲）MPA 類藥物的藥物代謝動力學變異度極大，且和年齡相關[108]。MMF 日本說明書所推薦的兒童腎移植受者口服劑量為每次300 ～600 mg/m2，每12 h 1 次，最大劑量為2.0 g/d （https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/450045_3999017B1025_1_12）。對于EC-MPS，美國說明書建議≥5 歲且術后至少6 個月患兒的使用劑量為400 mg/m2，每12 h 1 次（最大劑量720 mg，每12 h 1次）；體表面積＜1.19 m2兒童受者的劑量無法采用現(xiàn)有片劑或膠囊劑量準確給藥 （https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/050791s035lbl.pdf）。此 外，兒童使用MPA 類藥物時，需要考慮結合免疫特征、淋巴細胞數(shù)量變化以及對藥物的耐受性等因素，調整藥物劑量。

目前中國兒童腎移植受者中有關MPA 使用劑量的循證醫(yī)學證據(jù)十分有限，既往研究中主要采用固定劑量或根據(jù)AUC 調整劑量。張魯予等[109]的研究中，MMF 和ECMPS 的使用劑量分別為每日25 mg/kg 和18 mg/kg，分2次使用，維持MPA-AUC 在40 ～70 mg·h/L；而華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院、浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院所用MMF 的起始劑量均為每日600 mg/m2[110-111]；海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院的研究中，EC-MPS 的使用劑量為200 mg/m2，每12 h 1 次[112]。

建議14：對于中國兒童腎移植受者，尚無明確的MPA 類藥物推薦劑量。建議根據(jù)受者年齡、體表面積、體重、MPA 的血藥濃度及受者的耐受性進行劑量調整，并注意淋巴細胞數(shù)量的變化。

5 MPA 類藥物的治療藥物監(jiān)測

5.1 MPA 類藥物進行治療藥物監(jiān)測的必要性

MPA 類藥物個體間的藥物代謝動力學差異較大。研究發(fā)現(xiàn)，服用固定劑量MMF 時，不同受者的MPA 暴露量可相差10 倍[15]。個體間藥物代謝動力學的差異和藥物代謝酶、轉運體、藥效酶基因多態(tài)性有關[6]。而且MPA 類藥物和多種合并用藥都有相互作用，如抗酸藥和質子泵抑制劑可降低MPA 的暴露量；環(huán)孢素A 可使MPA 暴露量降低30%～50%；他克莫司不會改變MPA的暴露量，但MPA 可使他克莫司的AUC 增加約20%；利福平可使MPA-AUC 下降70%等。因此這些合并藥發(fā)生改變時，應調整MPA 類藥物的劑量[13]。另外移植術后時間、低蛋白血癥、腎功能、人種、體重、性別、年齡等都可能會影響MPA 的暴露量[113]。

MPA 的血藥濃度和是否發(fā)生排斥反應相關[114-116]。FDCC 和CLEAR 兩項臨床試驗均證實，術后第3 天或第5 天的MPA-AUC ≥30 mg·h/L 與AR 發(fā)生率的降低密切相關[115,117]。CEASER 研究顯示，術后第7 天的MPAAUC 水平是1 年后AR 發(fā)生的預測因素[116]。另有研究顯示，MPA C0每增加1.0 mg/L，將增加貧血、白細胞減少、MMF 相關腹瀉、病毒感染等多項不良反應的風險[38]。四川大學華西醫(yī)院的研究也顯示，相比固定劑量組，根據(jù)MPA 血藥濃度調整劑量的個體化治療組受者的感染發(fā)生率顯著降低（31.7%比16.8%，P＝0.018）[90]。

目前，MPA 類藥物治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring, TDM）羅馬共識[118]、《中國腎移植受者免疫抑制治療指南（2016 版）》[83]及《器官移植免疫抑制劑臨床應用技術規(guī)范（2019 版）》[7]均建議監(jiān)測移植受者MPA 血藥濃度，以指導個體化用藥。

建議15：MPA 類藥物個體間的藥物代謝動力學差異大，影響因素多。腎移植受者的MPA 暴露量與排斥反應和相關不良反應有密切關系，可根據(jù)MPA-AUC 進行MPA 類藥物的劑量調整。

5.2 MPA 類藥物進行治療藥物監(jiān)測的目標范圍

一項隨機、雙盲、多中心臨床試驗結果顯示，當MPA-AUC 在30 ～60 mg·h/L 時，能夠在降低AR 發(fā)生率的同時降低不良反應發(fā)生率[120]；當MPA-AUC ＜30 mg·h/L 時，術后3 個月內(nèi)有79%的腎移植受者發(fā)生了AR[85]；當MPA-AUC ＞60 mg·h/L 時，AR 發(fā)生率未能進一步降低[120]。羅馬共識[118]及《中國腎移植免疫抑制治療指南（2016 版）》[83]均推薦將MPA-AUC 控制在30 ～60 mg·h/L。對于長期穩(wěn)定的移植受者，目前暫無明確的MPA-AUC 推薦范圍，但多數(shù)研究建議將MPAAUC 維持在30 ～60 mg·h/L[121-122]。

值得注意的是，MPA-AUC 30～60 mg·h/L為高效液相色譜（high performance liquid chromatography, HPLC）法檢測血漿MPA濃度得出的結果[123]；而目前國內(nèi)常用酶增強免疫分析法（enzyme multiplied immunoassay technique, EMIT）檢測MPA血藥濃度。EMIT法采用商業(yè)化儀器及試劑檢測，用于批量操作時更加方便、快速，臨床使用廣泛，但與HPLC相比，EMIT所測出的MPA濃度會比HPLC高出24%～35%，特異性較差[124]。王長希等[125]的研究發(fā)現(xiàn)，EMIT和HPLC特定時間點的濃度換算公式為MPAEMIT＝0.392 6+1.112 1×MPAHPLC，AUC換算公式為AUCEMIT＝4.791 1+1.092 9×AUCHPLC；EMTI法測出的單個時間點濃度和AUC分別比HPLC法高29.0%和19.4%。也有文獻提出，使用EMIT法時，AUC應提高至37～70 mg·h/L[126]。

建議16：建議將腎移植受者的MPA-AUC 維持在30 ～60 mg·h/L（HPLC 法）的參考范圍內(nèi)。

5.3 MPA 類藥物進行治療藥物檢測的方法和頻率

鑒于目前國內(nèi)移植中心開展MPA 類藥物TDM 的現(xiàn)狀，建議有條件的移植中心對MPA 血藥濃度進行監(jiān)測，尤其是對于羅馬共識[118]中提到的MPA 類藥物TDM 目標人群，如采用二聯(lián)免疫抑制治療，接受CNI 減量、換藥或撤藥方案的腎移植受者。此外，有高排斥風險，出現(xiàn)DGF、消化道/肝/腎功能改變，存在囊性纖維化，影響MPA 暴露量的合并用藥發(fā)生改變時，對于依從性差的移植受者更應嚴密監(jiān)測MPA 血藥濃度。

對于腎移植受者的MPA 監(jiān)測頻率，羅馬共識[118]推薦在移植術后1 周時進行第1 次檢測，術后1 個月內(nèi)每周檢測1 次，第2、第3 個月每月檢測1 次，第4 ～12個月內(nèi)每3 個月檢測1 次，術后1 年后根據(jù)病情需要進行檢測。但結合國內(nèi)開展MPA TDM 的現(xiàn)狀和可行性，建議腎移植受者術后1 周應進行1 次TDM，調整劑量后再監(jiān)測1 次，當血藥濃度穩(wěn)定后1 年內(nèi)可酌情監(jiān)測1 ～2 次。當免疫抑制方案或者其他影響MPA 暴露量的藥物發(fā)生改變、排斥風險增加、出現(xiàn)MPA 類藥物相關不良反應時進行TDM。

MPA-AUC 的估算方法包括全時分析、單點采樣和有限采樣法（limited sampling strategy, LSS）3 大類。其中，0 ～12 h 的MPA 全時分析（AUC0～12h）雖然是最準確的，但由于采樣時間點多，臨床實用性較差[127]；而單點采樣法不能準確估算MPA-AUC。因此目前臨床上LSS 應用較為普遍，檢測某幾個時間點的MPA 血藥濃度，再通過貝葉斯方程或多元回歸分析方法對AUC0～12h進行估算，不僅可以減少采樣時間點，減輕受者痛苦，還可縮短檢測時間，臨床可行性更高[127]。貝葉斯估算方程通過前期對群體藥代動力學分析獲得，不僅具有采樣點更靈活、結果更準確的優(yōu)勢，還能得出藥物劑量與AUC間的關系，并據(jù)此指導劑量的調整[128]。如果可以針對不同劑型的藥物建立起針對中國人群的群體藥物代謝動力學模型，則可以實現(xiàn)消除人種差異，并獲得更精準的結果以指導臨床。

目前已有多種MPA-AUC的簡化計算公式[129]，但由于人種可能對MPA-AUC產(chǎn)生影響，還需要使用經(jīng)過中國移植受者驗證的、更符合中國人群特點的簡化公式。我國各中心采用的檢測時間點和簡化公式尚不統(tǒng)一。《器官移植免疫抑制劑臨床應用技術規(guī)范（2019版）》[7]建議使用MMF腎移植受者MPAAUC的監(jiān)測時間為次日清晨服藥前30 min（C0）、服藥后0.5 h（C0.5）及服藥后2 h（C2）。部分中心采用FDCC研究[130]中使用的計算公式為AUC0～12h＝11.34+3.1×C0+1.102×C0.5+1.909×C2（聯(lián)合環(huán)孢素A）；AUC0～12h＝7.75+6.49×C0+0.76×C0.5+2.43×C2（聯(lián)合他克莫司）（r2＝0.862）。此外，鑒于不同劑型MMF之間以及MMF和EC-MPS間的藥物代謝動力學不同，服用MMF膠囊得出的計算公式不適用于片劑或EC-MPS[131]。與其他MPA類藥物不同，EC-MPS可能需要采用更長的監(jiān)測時間和更多的采樣時間點[6]。浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院研究得出的服用ECMPS時的MPA-AUC計算公式為AUC0～12h＝15.09+1.05×C1.5+1.8×C4+4.18×C6（3點法，r2＝0.902）或10.44+0.7×C1+1.22×C2+1.75×C4+4.36×C6（4點法，r2＝0.941）[132]。

肝移植受者的MPA 類藥物TDM 的數(shù)據(jù)有限，MPA暴露量和AR 的關系尚未明確。指南和共識未對肝移植的治療窗給出明確規(guī)定，但臨床研究中多以MPA-AUC在30 ～60 mg·h/L、MPA C0在1.0 ～3.5 mg/L 為 標 準范圍[113,133]。羅馬共識[118]建議聯(lián)用CNI 時MPA 的谷濃度應＞1.5 mg/L，需要監(jiān)測的人群有：移植肝功能急性或慢性惡化，腎臟、肝臟或腸道功能出現(xiàn)變化，血清白蛋白水平明顯變化，聯(lián)用的CNI 類型或劑量出現(xiàn)變化，初始無CNI 的免疫抑制方案或MPA 單藥使用，其他和MPA 相互作用的合并用藥改變的受者。

建議17：建議腎移植受者有條件時應進行MPA 類藥物的TDM。腎移植受者術后1 周時應進行1 次TDM，調整劑量后再檢測1 次，當血藥濃度穩(wěn)定后1 年內(nèi)可酌情檢測1 ～2 次。當調整免疫抑制劑、與MPA 有相互作用的藥物發(fā)生改變、排斥風險增加、出現(xiàn)MPA 類藥物相關不良反應時進行TDM。

建議18：目前有限采樣法是臨床可行性較高的MPA-AUC 監(jiān)測方法。建議采用適合中國人群的、經(jīng)過中國人群驗證的MPA-AUC 簡化計算公式。服用MMF的移植受者可以使用經(jīng)過中國人群驗證的“三點法”［服藥前30 min（C0）、服藥后0.5 h（C0.5）和服藥后2 h（C2）］公式。

6 不同MPA 類藥物間的選擇和替換

如前所述，目前應用于臨床的MPA 類藥物主要有MMF 和MPS 兩類，但國內(nèi)不同品牌的MMF 有近60 種。根據(jù)第七批全國藥品集中采購中選結果（https://www.smpaa.cn/gjsdcg/2022/07/18/10823.shtml），已有6 家藥企6 個品規(guī)的MMF 被列為集中采購品種，移植受者無疑會面臨不同MPA 類藥物之間相互替換及部分移植受者需要使用集中采購中標品種的問題。隨之而來的，是業(yè)者對于如何在替換藥物時保障移植受者用藥安全與有效性的擔憂。為此，國家組織藥品聯(lián)合采購辦公室發(fā)布的《關于執(zhí)行第七批國家組織藥品集中采購中選結果的工作提示（2）》明確指出“對于有特殊用藥需要（如器官移植類）的藥品將不受采購限制，藥品使用有序過渡，防止一刀切”（https://www.smpaa.cn/xxgk/gggs/2022/11/11/11186.shtml）。中國藥師協(xié)會以及廣東、湖北、河南、遼寧、山東及西北五省等出臺的多份專家共識或建議也都提出了針對不同品規(guī)同種藥物間的替換建議，如應充分考慮受者依從性，保留中選品種對應的原研藥品或參比制劑，避免“一刀切”等[134-140]。

為能最大限度地保障移植受者使用不同MPA 類藥物時的安全性和可靠性，在嚴格遵行國家政策的前提下，本共識提出如下相關指導原則：

6.1 不同MPA 類藥物間非必須不替換

不同種類MPA 類藥物如MMF 和EC-MPS 的藥物代謝動力學不同，相互替換可能帶來治療效果和安全性隱患。EC-MPS 說明書中明確指出，沒有移植醫(yī)生的指導，兩者不能相互替換[13]。而其他通過了生物等效性（bioequivalence, BE）試驗的MPA 類藥物，在上市時尚缺乏臨床療效及安全性數(shù)據(jù)，替換更應謹慎。

第一，BE 不等于臨床治療等效。BE 試驗是實驗室基礎上的“等效”，即比較仿制藥與其參比制劑在經(jīng)過嚴格篩選的健康受試者體內(nèi)的藥物代謝動力學參數(shù)，即AUC、藥物最大濃度（Cmax）等。但移植受者情況相對復雜，其疾病狀態(tài)、基礎疾病、合并用藥、飲食和伴有的高危因素等均可影響MPA 在體內(nèi)的暴露量[15]。此外，兒童移植受者免疫抑制劑的藥物代謝動力學特征也與成人不同，而健康受試者的BE 試驗通常不會考慮這些因素[141]。因此，BE 試驗結果尚不能代表臨床上真實的治療效果。

第二，MPA 類藥物屬于窄治療指數(shù)（narrow therapeutic index, NTI）藥物。在美國臨床藥學學會的《治療替換指南2022》、加拿大的Drug Bank 數(shù)據(jù)庫、我國2020 年出版的《窄治療指數(shù)藥物文獻匯編》及由中國學者整理出的123 種NTI 藥物目錄里均包含MPA[142-146]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）網(wǎng)站上的官方文件中MPA 類藥物的治療指數(shù)為2，也應被認為是NTI 藥物[147]。這類藥物的用藥劑量或血藥濃度出現(xiàn)微小差異就可能導致嚴重治療失敗和/或嚴重不良反應（危及生命或持續(xù)的嚴重傷殘），F(xiàn)DA 建議對仿制NTI 藥物建立更嚴格的質量標準和BE 試驗標準來確保其安全和有效[148]。目前FDA 發(fā)布的《以藥物動力學為終點評價指標的仿制藥生物等效性研究指導原則》[149]和我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《窄治療指數(shù)藥物生物等效性研究技術指導原則》[150]對仿制NTI 藥物BE 試驗AUC、Cmax的90% CI 要求都為80.00%～125.00%；低于世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）、海灣阿拉伯國家合作委員會（Gulf Cooperation Council, GCC）和《中國藥典》要求的90.00%～111.11%[151-155]。但美國對MMF 類藥物的含量標準要求更為嚴格，為94.0%～105.0%[156]，中國標準為90.0%～110.0%[157]。有研究者認為在進行NTI 藥物評審時，不僅要考慮藥物代謝動力學研究，更要考慮進行有效性和安全性對比研究[158]。

第三，非必須不替換有助于移植受者的用藥安全。這里的“必須”是指供應中斷導致移植受者無法延續(xù)使用同一種免疫抑制劑而進行的替換。美國臨床藥學學會認為，對免疫抑制劑等NTI 藥物的替換可能無法獲得優(yōu)化，不建議替換[146]。對美國藥師的調查結果顯示，認為仿制NTI 藥物“可能安全”和“可能有效”的藥師分別為53%和64%，信心明顯不足[159]。國內(nèi)一項針對業(yè)內(nèi)人士的調查結果顯示，擔心仿制藥質量不穩(wěn)定、療效不佳和不良反應多的業(yè)內(nèi)人士比例分別為71%、65%和43%[160]。此外，AST、國際心肺移植協(xié)會（International Society for Heart and Lung Transplantation,ISHLT）、歐洲器官移植協(xié)會（European Society for Organ Transplantation, ESOT），KDIGO 等，對于不同免疫抑制劑的替換，也均持謹慎態(tài)度[81,161-163]。

建議19：鑒于不同MPA 類藥物之間在藥物代謝動力學/藥物效應動力學及臨床療效方面的差異和移植受者的特殊性，建議初始確定所用藥物后，非必須不替換。

6.2 不同MPA 類藥物間替換時的注意事項

對移植受者，維持使用同一種MPA 類藥物是不二之選。假如出于供應、經(jīng)濟等因素考量，需要替換其他MPA 類藥物，應盡量選用經(jīng)過臨床證實安全、有效的MPA 類藥物，并做到知情同意，同時應加強用藥教育、血藥濃度監(jiān)測，密切觀察替換后的療效與安全性。

對于長期穩(wěn)定應用同一種MPA 類藥物的受者，機體已經(jīng)達到免疫平衡狀態(tài)，替換藥物后可能會因為藥物代謝動力學變化而打破免疫穩(wěn)態(tài)，繼而引起排斥反應的發(fā)生，且長期穩(wěn)定的受者已經(jīng)對所用藥物產(chǎn)生了充分信任，換為另一種藥物后會影響移植受者對藥物的依從性，進而影響受者的臨床結局。術后早期的藥物替換導致排斥反應發(fā)生的可能性最大，因此ESOT 建議如果必須使用其他藥物，最好在移植時確定，進而在住院期間達到藥物暴露穩(wěn)態(tài)[162]。加拿大移植協(xié)會建議臨床醫(yī)生警惕潛在的藥品變更，移植中心應保存所有受者包括免疫抑制劑在內(nèi)的準確和最新用藥記錄，收集藥物的有效性和安全性數(shù)據(jù)，增加受者隨訪頻率，并監(jiān)測替換后的藥物濃度，以確保足夠的免疫抑制強度[141,162]。因此，共識專家組呼吁在我國建立仿制免疫抑制劑的療效及安全性數(shù)據(jù)規(guī)范和標準，并制訂同類免疫抑制劑使用及替換的指導原則。

建議20：在選擇MPA 類藥物時，應確保長期療效和安全性；出現(xiàn)臨床問題時，應在移植醫(yī)生監(jiān)測下進行個體化調整。建議選用有移植受者應用的療效和安全性數(shù)據(jù)并經(jīng)過臨床驗證的MPA 類藥物。

建議21：開具處方時，應告知移植受者所處方免疫抑制劑的名稱（化學名和商品名），以確保其所用藥物的一致性。需要替換MPA 類藥物時，應和受者進行充分溝通并告知可能風險。

建議22：建議在不同MPA 類藥物替換過程中適當增加隨訪頻率、密切監(jiān)測MPA 類藥物的血藥濃度，確保療效和安全性。

建議23：目前不同MPA 類藥物均尚未在兒童中進行BE 試驗，建議兒童移植受者盡可能選用成熟的經(jīng)過臨床驗證的MPA 類藥物。

總之，免疫抑制的長期優(yōu)化管理是器官移植術后治療的關鍵，應充分評估受者全身狀況及免疫狀態(tài)，科學、合理且個體化地制訂免疫抑制方案。MPA 類藥物作為肝、腎移植受者的一線基礎免疫抑制劑，延長了移植物和受者的生存期，改善了肝、腎移植受者的生活質量，具有較好的安全性，更為并發(fā)腎功能不全、術后代謝病等的移植受者提供了優(yōu)效的免疫抑制方案。MMF 和EC-MPS間存在吸收部位和生物利用度及達峰時間等不同；雖有少部分MMF 進行了健康受試者BE 試驗，但由于移植受者和健康人群的疾病狀態(tài)和合并用藥等存在不同，且BE 不等同于臨床等效性，還缺乏不同MPA 類藥物間的臨床等效性研究。因此，使用未經(jīng)臨床驗證的MPA 類藥物可能會影響移植受者的安全和移植物的長期存活。故不建議不同MPA 類藥物間的非必要替換。選擇MPA 類藥物時，應綜合考慮移植受者的實際臨床治療需求，藥物可及性及受者用藥依從性。需替換為其他MPA 時，應充分評估受者免疫狀況和依從性，全面、審慎考慮可行性，制定嚴謹、科學的調整方案并及時調整聯(lián)用的其他免疫抑制劑等，同時在用藥期間應進行全面、細致、動態(tài)的藥物療效及安全性監(jiān)測。

共識顧問：

鄭樹森 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院

樊嘉 復旦大學附屬中山醫(yī)院

蔡端 復旦大學附屬華山醫(yī)院

共識組長：

薛武軍 西安交通大學第一附屬醫(yī)院

徐驍 浙江大學醫(yī)學院

黃仲義 上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院

共識專家（按照姓氏拼音排序）

陳剛華 中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院

陳勁松 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

陳志東 上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院

陳知水 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院

豐貴文 鄭州大學第一附屬醫(yī)院

黃仲義 上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院

蔣文濤 天津市第一中心醫(yī)院

李曉宇 復旦大學附屬中山醫(yī)院

馬葵芬 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院

戎瑞明 復旦大學附屬中山醫(yī)院

宋文利 天津市第一中心醫(yī)院

田普訓 西安交通大學第一附屬醫(yī)院

田野 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院

王長希 中山大學附屬第一醫(yī)院

王正昕 復旦大學附屬華山醫(yī)院

王佳靜 上海藥品審評核查中心

王卓 海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院

吳建永 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院

夏強 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院

徐驍 浙江大學醫(yī)學院

薛武軍 西安交通大學第一附屬醫(yī)院

楊揚 中山大學附屬第三醫(yī)院

夷征宇 上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會

肇暉 上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會

張景辰 上海藥品審評核查中心

張相林 中日友好醫(yī)院

鐘林 上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院

周佩軍 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院

朱志軍 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院

執(zhí)筆人（按照姓氏拼音排序）

陳剛、陳志東、蔣文濤、李曉宇、馬葵芬、戎瑞明、王正昕、吳建永、徐驍、周佩軍

利益沖突

所有作者聲明無利益沖突

特別聲明：

本共識由《中華器官移植雜志》《中華移植雜志（電子版）》《上海醫(yī)藥》雜志共同發(fā)表。