慢性肝病與鐵代謝的研究進(jìn)展

馬笑盈 楊涓 鄭盛

1大理大學(xué)研究生部，大理 671000；2大理大學(xué)第二附屬醫(yī)院 云南省第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，昆明 650011

肝臟是機(jī)體鐵代謝的主要調(diào)節(jié)器官，肝臟中鐵代謝紊亂不僅會(huì)影響全身的鐵穩(wěn)態(tài)，而且會(huì)對(duì)肝臟本身造成損害［1］。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)不同慢性肝病的血清鐵、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等鐵代謝指標(biāo)存在差異，本文針對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外慢性肝病與鐵代謝的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

正常肝臟鐵代謝的特點(diǎn)

鐵是人體必需的微量元素，在健康人中機(jī)體多余的20%～30%鐵都儲(chǔ)存在肝細(xì)胞中，肝細(xì)胞是鐵穩(wěn)態(tài)最重要的儲(chǔ)存庫(kù)和調(diào)節(jié)劑。鐵參與紅細(xì)胞的生成、肌紅蛋白的形成、氧氣轉(zhuǎn)移到肌肉、宿主防御、DNA復(fù)制和修復(fù)、許多代謝酶和線粒體能量的產(chǎn)生。然而，過(guò)量的鐵也是有毒的，亞鐵形成高活性的羥基、自由基通過(guò)芬頓反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞成分受損，最終導(dǎo)致組織損傷。因此，適當(dāng)?shù)蔫F平衡對(duì)于細(xì)胞功能至關(guān)重要，肝臟作為鐵代謝的主要器官，對(duì)鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存和釋放起著重要的作用。鐵的吸收主要發(fā)生在小腸，其中非血紅蛋白鐵的吸收受到鐵調(diào)蛋白的調(diào)節(jié)。鐵調(diào)蛋白是一種鐵載體蛋白，它與鐵形成復(fù)合物，通過(guò)腸上皮細(xì)胞的鐵調(diào)蛋白受體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞內(nèi)的鐵可以被儲(chǔ)存或轉(zhuǎn)運(yùn)到其他組織。肝臟是鐵的主要儲(chǔ)存器，它可以?xún)?chǔ)存大量的鐵，以備身體需要。肝臟中的鐵主要以鐵蛋白的形式存在。當(dāng)身體需要鐵時(shí)，肝臟可以將儲(chǔ)存的鐵釋放到血液中，通過(guò)鐵調(diào)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到其他組織。肝臟對(duì)鐵的代謝受到多種因素的調(diào)節(jié)，包括鐵調(diào)蛋白、肝素樣生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)鐵蛋白等。鐵調(diào)蛋白和肝素樣生長(zhǎng)因子是2個(gè)相互作用的蛋白，它們共同調(diào)節(jié)肝臟對(duì)鐵的吸收和釋放。鐵調(diào)蛋白的含量受到肝素樣生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)，肝素樣生長(zhǎng)因子可以抑制鐵調(diào)蛋白的合成，從而減少肝臟對(duì)鐵的吸收和釋放。轉(zhuǎn)鐵蛋白是一種鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它可以將鐵從肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)到其他組織。肝素樣生長(zhǎng)因子可以抑制轉(zhuǎn)鐵蛋白的合成，從而減少鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)。機(jī)體通過(guò)以上方式共同維持正常的肝臟鐵代謝過(guò)程。

慢性肝病與鐵代謝

1.非酒精性脂肪肝與鐵代謝

非酒精性脂肪肝已經(jīng)成為全球最常見(jiàn)的慢性肝?。?］。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)部分非酒精性脂肪肝患者血清鐵和血清鐵蛋白水平升高，血清鐵的升高可能是肝臟炎性改變導(dǎo)致，而血清鐵蛋白則被認(rèn)為是非酒精性脂肪肝患者肝臟纖維化嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［2］。Wang等［3］研究表明血清鐵蛋白是一種有價(jià)值的非侵入性生物標(biāo)志物，血清鐵蛋白含量的增高與肝臟的脂肪變性和肝臟鐵沉積增高有關(guān)。因此，通過(guò)血清鐵蛋白可以預(yù)測(cè)非酒精性脂肪肝。He等［4］研究表明，基因預(yù)測(cè)的非酒精性脂肪肝與血清鐵蛋白水平的增加密切相關(guān)，可以將肝臟鐵水平作為一個(gè)危險(xiǎn)因素，鐵蛋白作為一個(gè)預(yù)后因素來(lái)管理非酒精性脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)。血清鐵蛋白水平與非酒精性脂肪肝的發(fā)生、脂肪變性的分期、炎癥、纖維化、非酒精性脂肪肝進(jìn)展及病死率相關(guān)，可作為評(píng)估非酒精性脂肪肝進(jìn)展的無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物［5］。Yang等［6］研究表明在成年人中患有非酒精性脂肪肝的患者血清鐵蛋白明顯高于正常人。同時(shí)，非酒精性脂肪肝與血清鐵蛋白的相關(guān)性可能因年齡和性別而異。

2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝患者的血清鐵蛋白水平顯著升高，隨著血清鐵蛋白水平升高，2型糖尿病患者成為非酒精性脂肪肝的患病率也逐漸升高［7］。因此，血清鐵蛋白是2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝患者更應(yīng)該關(guān)注血清鐵蛋白水平的變化。P?dureanu等［8］研究表明，非酒精性脂肪肝患者血清鐵蛋白水平比正常上限高出1.5倍，與肝臟中（過(guò)量）鐵沉積有關(guān)，是非酒精性脂肪肝炎的基礎(chǔ)，肝纖維化也與血清鐵蛋白水平密切相關(guān)。Nikeghbalian等［9］研究表明，非酒精性脂肪肝患者血清鐵蛋白水平升高與肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高之間的關(guān)系可以證實(shí)鐵蛋白作為肝損傷預(yù)測(cè)因子的作用。隨著肝脂肪變性和肝纖維化程度的加重，鐵蛋白升高，維生素C下降，維生素C和鐵蛋白呈負(fù)相關(guān)，由此得出鐵蛋白是肝臟脂肪變性和纖維化的危險(xiǎn)因素，維生素C升高是非酒精性脂肪肝和肝纖維化的保護(hù)因素［10］。然而鐵蛋白引起肝臟損傷的具體機(jī)制尚不明確，一種解釋認(rèn)為，肝損傷是由肝臟鐵的沉積引起的，脂肪組織鐵的增加引起脂肪組織功能障礙，脂肪因子的失調(diào)可促進(jìn)脂肪組織的脂肪分解和炎癥產(chǎn)生［11］。另一種解釋認(rèn)為，關(guān)鍵機(jī)制可能是氧化應(yīng)激，鐵蛋白可通過(guò)芬頓反應(yīng)刺激自由基和過(guò)氧化氫的釋放，促進(jìn)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA受到攻擊，造成肝臟組織損傷。因此，鐵代謝和氧化應(yīng)激之間的相互作用可能協(xié)同促進(jìn)非酒精性脂肪肝的二次沖擊，導(dǎo)致脂肪性肝炎和肝纖維化［12］。

2.酒精性脂肪肝與鐵代謝

酒精相關(guān)性肝病是全球最常見(jiàn)的慢性肝病，是導(dǎo)致全球慢性肝病病死率上升的主要原因［13］。Radicheva等［14］研究表明長(zhǎng)期飲酒會(huì)提高血清鐵水平，這主要是因?yàn)轱嬀茣?huì)導(dǎo)致腸道鐵吸收增加、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和肝臟鐵儲(chǔ)量增加。Atkinson等［15］研究表明血清鐵蛋白是重度酒精性肝炎病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3.慢性乙型病毒性肝炎與鐵代謝

乙型肝炎病毒（HBV）是肝病毒科的典型成員，是一種非細(xì)胞病變的DNA病毒，通過(guò)接觸受感染的血液和體液傳播，可引發(fā)不同嚴(yán)重程度和病程的免疫介導(dǎo)性肝?。?6］。Wu等［17］研究表明，血清鐵蛋白可作為慢性乙型病毒性肝炎患者急性發(fā)作3個(gè)月生存的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。慢性乙型病毒性肝炎患者血清鐵蛋白水平升高，與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高水平呈顯著正相關(guān)，其認(rèn)為肝臟炎癥狀態(tài)下鐵蛋白合成增加及受損肝細(xì)胞破裂的進(jìn)一步釋放可能是鐵蛋白水平上升的原因［18］。Bestas等［19］研究表明，慢性乙型病毒性肝炎感染引起的急性肝損傷加重可能有不同的表現(xiàn)，但高鐵蛋白水平被檢測(cè)為肝細(xì)胞損傷和過(guò)度炎癥的一個(gè)指標(biāo)。慢性乙型病毒性肝炎患者肝素樣生長(zhǎng)因子水平降低、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和鐵蛋白水平升高與肝纖維化嚴(yán)重程度和組織活性指數(shù)有關(guān)［20］。慢性乙型病毒性肝炎患者血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度顯著升高，臨床上可以通過(guò)恩替卡韋抗病毒治療來(lái)降低鐵離子的含量，而不是采用靜脈切開(kāi)術(shù)或鐵螯合治療［21］。

4.慢性肝衰竭（ACLF）與鐵代謝

ACLF是近年來(lái)在慢性肝病患者中發(fā)現(xiàn)的一種嚴(yán)重臨床綜合征，以肝功能急性惡化和短期高病死率為特征。酒精性肝損傷和慢性病毒性肝炎是ACLF患者最常見(jiàn)的原發(fā)病。HBV-ACLF作為慢性乙型病毒性肝炎感染的嚴(yán)重階段，具有疾病進(jìn)展快、病死率高的特點(diǎn)。因此，準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估是選擇HBV-ACLF最佳治療方案的關(guān)鍵。Luo等［22］研究表明，血清鐵蛋白可以早期預(yù)測(cè)HBV-ACLF（HBV相關(guān)慢性肝衰竭），對(duì)指導(dǎo)臨床管理和降低病死率具有重要意義。Yang等［23］研究表明，HBV-ACLF患者血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平顯著高于慢性乙型病毒性肝炎患者。血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體是HBV-ACLF患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平降低可作為獨(dú)立的預(yù)后因素。

5.肝硬化與鐵代謝

肝硬化是纖維化的最后階段，再生肝細(xì)胞結(jié)節(jié)周?chē)睦w維間隔引起肝臟結(jié)構(gòu)的嚴(yán)重扭曲和功能不全，患者在這個(gè)階段會(huì)出現(xiàn)多器官的慢性衰竭而導(dǎo)致死亡。鐵可通過(guò)誘導(dǎo)脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)及上調(diào)Bax蛋白表達(dá)促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡，進(jìn)而加重肝臟損傷。鐵蛋白在鐵代謝中起重要作用，主要由輕鏈（FTL）和重鏈（FTH）2個(gè)亞基組成，F(xiàn)TL在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，循環(huán)中抗FTL自身抗體在肝細(xì)胞癌中顯著增加，然而Ren等［24］研究表明抗FTL特異性不足，不能作為肝細(xì)胞癌早期診斷的生物標(biāo)志物，但有助于肝硬化的早期檢測(cè)。Tornai等［25］研究表明，在肝硬化患者中男性和老年患者的血清鐵蛋白濃度高于女性或年輕人，鐵蛋白水平與失代償肝硬化患者細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，炎癥和疾病的嚴(yán)重程度是鐵蛋白水平的重要調(diào)節(jié)因子。林秋平等［26］研究表明，肝硬化患者的血清鐵蛋白水平均顯著上升，肝硬化患者的血清的鐵蛋白水平與天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、ALT水平之間存在顯著的正相關(guān)性。血清鐵蛋白水平可作為肝硬化患者肝臟損傷的重要參考指標(biāo)，對(duì)于判斷病情、了解預(yù)后有著重要意義。

6.肝癌與鐵代謝

肝細(xì)胞癌約占原發(fā)性肝癌的90%。它是一種終末期肝病，是癌癥相關(guān)死亡的最常見(jiàn)原因。鐵在癌癥生物學(xué)中有重要作用。鐵超載對(duì)肝細(xì)胞的負(fù)面影響已被充分研究，并已被認(rèn)為與肝細(xì)胞癌的發(fā)展有關(guān)，這可能與肝細(xì)胞鐵產(chǎn)生活性氧，通過(guò)細(xì)胞器膜脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致溶酶體脆性和線粒體功能障礙，導(dǎo)致蛋白質(zhì)和DNA損傷、突變有關(guān)。非酒精性脂肪肝患者的血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度升高與原發(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)［27］。臨床上通過(guò)監(jiān)測(cè)血清鐵水平來(lái)確定非酒精性脂肪肝患者轉(zhuǎn)變?cè)l(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。ülger和Delik［28］研究表明血清鐵蛋白水平越高，生存率越短，預(yù)后越差，提示血清鐵蛋白在預(yù)測(cè)晚期肝膽癌患者的生存預(yù)后中起重要作用。白蛋白是肝功能障礙和營(yíng)養(yǎng)不良的指標(biāo)，認(rèn)為高血清鐵蛋白和白蛋白評(píng)分是預(yù)測(cè)肝硬化重癥患者肝臟綜合功能和病死率的一個(gè)預(yù)后標(biāo)志。血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平升高，肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［29］。Kouroumalis等［30］研究表明肝臟鐵過(guò)載與肝細(xì)胞癌的發(fā)生有關(guān)，這主要是由于肝癌細(xì)胞依賴(lài)鐵，增加了細(xì)胞內(nèi)鐵的蓄積量，鐵產(chǎn)生的活性氧通過(guò)促進(jìn)基因組不穩(wěn)定性和產(chǎn)生DNA修復(fù)缺陷而有利于癌變。同時(shí)鐵沉積直接降低了p53蛋白水平在肝臟中的活性，促進(jìn)了肝細(xì)胞癌的發(fā)生。

小 結(jié)

我國(guó)作為慢性肝病的發(fā)病大國(guó)，每年由慢性肝病轉(zhuǎn)變?yōu)楦嗡ソ叩幕颊呔痈卟幌?，多?xiàng)研究表明，鐵代謝紊亂參與了非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、慢性病毒性肝炎、ACLF、肝硬化、肝癌的各個(gè)階段。因此，通過(guò)了解慢性肝病與鐵代謝之間的關(guān)系，在臨床上可以通過(guò)檢測(cè)患者鐵代謝指標(biāo)，早期預(yù)測(cè)及識(shí)別慢性肝病的嚴(yán)重程度從而進(jìn)行預(yù)防和干預(yù)，以此來(lái)延緩或阻止疾病的進(jìn)展。

作者貢獻(xiàn)聲明馬笑盈：完成論文寫(xiě)作，文獻(xiàn)閱讀等工作；楊涓：指導(dǎo)并對(duì)文章的知識(shí)性?xún)?nèi)容作批判性審閱；鄭盛：質(zhì)量控制及全文審校