基于生境成像的多序列磁共振成像在成人型彌漫性膠質(zhì)瘤中的研究意義

劉巖昊，高陽

0 前言

成人型彌漫性膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中最常見的惡性腫瘤，約占所有腦腫瘤的18.8%，但占死亡人數(shù)的絕大部分[1]。2021 年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第五版基于不同的分子機(jī)制及信號通路對成人型彌漫性膠質(zhì)瘤進(jìn)行了更合理的劃分[2]。成人型彌漫性膠質(zhì)瘤所涵蓋的遺傳異質(zhì)性、表觀遺傳異質(zhì)性及環(huán)境異質(zhì)性[3]極大程度影響了患者治療方案的有效性。因此，為了改善患者的預(yù)后水平，需要我們更清晰地理解膠質(zhì)瘤微環(huán)境的空間異質(zhì)性。

基于達(dá)爾文進(jìn)化動力學(xué)的生境成像分析技術(shù)，可以結(jié)合定量MRI 較為明確地反映出腫瘤的時空異質(zhì)性[4]。由生境分析所生成的各亞區(qū)是腫瘤內(nèi)不同環(huán)境選擇力及細(xì)胞適應(yīng)差異的表現(xiàn)。該技術(shù)在預(yù)測患者生存周期的表現(xiàn)中尤為突出[5-8]。且在評估腫瘤基因亞型、監(jiān)測治療后反應(yīng)等多個領(lǐng)域[9-10]也均有涉及。近年來，多序列MRI愈發(fā)成熟[11-12]，包括灌注成像模型、擴(kuò)散成像模型、磁共振波譜成像及核醫(yī)學(xué)成像等。而選擇合理的模型組合及生境算法將會極大程度影響生境地圖的可解釋性與魯棒性。本文就實現(xiàn)生境分析的不同聚類方法、基于生境分析的多序列MRI 研究現(xiàn)狀作一綜述，旨在為臨床工作中成人型彌漫性膠質(zhì)瘤患者的基因分型、預(yù)后預(yù)測、靶向穿刺及個體化治療提供幫助。

1 膠質(zhì)瘤微環(huán)境異質(zhì)性與生境分析的研究意義

1.1 成人型彌漫性膠質(zhì)瘤的微環(huán)境

成人型彌漫性膠質(zhì)瘤是一種極其復(fù)雜的具有動態(tài)變化的腦惡性腫瘤。其進(jìn)化演變受遺傳基因和腫瘤微環(huán)境的共同影響[13]。盡管基因型的鑒定擁有重大意義，但它并不足以充分表征腫瘤進(jìn)化動力學(xué)。這是因為腫瘤演變主要受環(huán)境選擇力與細(xì)胞表型相互作用的影響，而非基因型。腫瘤微環(huán)境涵蓋了復(fù)雜多樣的細(xì)胞成分，如膠質(zhì)瘤干細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等[14]。不同的細(xì)胞適應(yīng)性會產(chǎn)生不同的環(huán)境選擇力，而環(huán)境差異又會反過來影響細(xì)胞的存活與誘導(dǎo)因子的表達(dá)。例如，在膠質(zhì)瘤的進(jìn)化演變過程中，需要形成廣泛的微血管來滿足癌細(xì)胞增殖所需的氧氣和營養(yǎng)需求，血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞便會分泌大量促血管生成生長因子以生成所需要的微環(huán)境。而功能失調(diào)的脈管系統(tǒng)會使血流減少從而導(dǎo)致腫瘤內(nèi)出現(xiàn)缺氧區(qū)域，并最終導(dǎo)致血管塌陷后出現(xiàn)假柵欄狀壞死[15]。缺氧的微環(huán)境會進(jìn)一步激活缺氧誘導(dǎo)因子使腫瘤細(xì)胞增殖。腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性表現(xiàn)與腫瘤進(jìn)展存在明顯的關(guān)聯(lián)。因此，需要我們對腫瘤細(xì)胞的不同棲息環(huán)境進(jìn)行可視化。

1.2 生境成像分析方法的優(yōu)勢

生境成像分析技術(shù)源于景觀生態(tài)學(xué)[4]。在一個共有的龐大的生態(tài)系統(tǒng)中，存活著多種多樣的物種。每個物種生活于不同的棲息地，即不同的子生境?；谶_(dá)爾文進(jìn)化動力學(xué)，每個子生境均在時間與空間維度不停地發(fā)生演變[16]。而景觀生態(tài)學(xué)家可以通過觀察和量化多維度生境地圖（如雷達(dá)、紅外線成像），反映某些物理特征的異質(zhì)性對生物種群與其環(huán)境之間存在的相互影響[17]。每個腫瘤同樣不只由一個單一系統(tǒng)構(gòu)成，而是多個棲息地的拼湊，每個棲息地都有一套獨特的環(huán)境選擇力和細(xì)胞進(jìn)化策略。這樣的分析模型可以很容易地應(yīng)用于腫瘤的放射學(xué)研究。生境分析方法可以在放射學(xué)觀察到的宏觀腫瘤特征與微觀癌細(xì)胞群的分子、細(xì)胞及微環(huán)境之間建立明確且可預(yù)測的聯(lián)系。

當(dāng)前，研究膠質(zhì)瘤異質(zhì)性的“金標(biāo)準(zhǔn)”依然是病理學(xué)檢測，但是這種有創(chuàng)性的操作可能會導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能缺損或死亡。并且，對于多中心及無法耐受的患者，進(jìn)行病理取材，通常是難以實現(xiàn)的。因此，我們需要一種有效的非侵入性的方法來探索腫瘤的異質(zhì)性。單一定量參數(shù)、直方圖分析或放射組學(xué)分析通過計算體素來量化異質(zhì)性和復(fù)雜性，這樣的方式往往側(cè)重于現(xiàn)有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計描述，而忽略了腫瘤遺傳基因與生存環(huán)境之間存在潛在聯(lián)系[18]。使用多序列MRI[19]結(jié)合生境成像技術(shù)可以捕獲與代謝、血管分布和細(xì)胞構(gòu)成差異有關(guān)的腫瘤亞區(qū)。生境成像分析已應(yīng)用于膠質(zhì)瘤以外的多種疾病，例如新型冠狀病毒相關(guān)的癌癥[20]、非小細(xì)胞肺癌[21]、乳腺癌[22]等，它們可能提供與治療相關(guān)的靶點，反映更細(xì)微和更具體的生物學(xué)信息。

2 生境成像模型算法

具有深厚理論基礎(chǔ)的生境分析圖像分割方法，將會極大程度影響腫瘤子生境的可解釋性。近年來，隨著人工智能領(lǐng)域的快速發(fā)展，腫瘤的圖像分割方式引起了機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)社區(qū)的廣泛關(guān)注[23]。國際醫(yī)學(xué)圖像計算和計算機(jī)輔助干預(yù)協(xié)會設(shè)定的多模式腦腫瘤圖像分割基準(zhǔn)已應(yīng)用于多項中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤研究中[24-25]。下文主要介紹當(dāng)前生境分析中較為常見的算法。

2.1 Otsu閾值法

Otsu 閾值法是由Nobuyuki Otsu 提出的一種動態(tài)閾值分割算法，又名大津法或最大類間方差法。該技術(shù)依據(jù)圖像的灰度等級分成兩個部分，使得兩個部分之間的灰度值差異最大，每個部分之內(nèi)的灰度差異最小。通過方差的計算可以尋找一個合適的灰度級別對圖像進(jìn)行劃分,即閾值。多名學(xué)者[10,12,26]使用非參數(shù)Otsu 分割方法對膠質(zhì)瘤感興趣區(qū)（region of interest, ROI）進(jìn)行劃分。以這種方式可以獲得每個映射的高表達(dá)簇和低表達(dá)簇。然后，通過將每個可能的簇組合，定義為不同的生境，就可以在每個患者的圖像中繪制空間生境地圖。但基于閾值的方法存在局限性。PARK 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)噪聲過大時會影響圖像的分割，且很難用異質(zhì)性標(biāo)記所有組織體素，這會導(dǎo)致組織出現(xiàn)“灰色地帶”。

2.2 K-means聚類法

K-means 聚類法是一種基于距離最小化準(zhǔn)則的無監(jiān)督非結(jié)構(gòu)化分區(qū)聚類技術(shù)[28]。其目的是將數(shù)據(jù)空間X 劃分為多個簇，使得X 的每個觀測值都屬于離質(zhì)心最近的簇。研究人員[7]發(fā)現(xiàn)該技術(shù)既不需要事先假設(shè)，且不受正常腦組織標(biāo)準(zhǔn)化采集的影響。這對于上文中提到的最小化灰色區(qū)域組織是一種補(bǔ)充。KIM 等[29]使用K-means 聚類法對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma, GBM）對比增強(qiáng)的腫瘤實體部分進(jìn)行分割，包含以下幾種：（1）高腦血容量（cerebral blood volume, CBV）值和低表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）值 的 高 血 管 細(xì) 胞 生境；（2）低CBV值和低ADC值的低血管細(xì)胞生境；（3）低CBV值和高ADC值的非活組織生境。該方法不僅適用于腫瘤實體的研究，還可用于腫瘤周圍水腫區(qū)的探索。YANG 等[28]基于體素的K-means 聚類程序應(yīng)用于瘤體及瘤周進(jìn)行區(qū)域分割。GBM 的瘤周水腫區(qū)被自動劃分為幾個空間上不同的子生境，每個生境都表現(xiàn)出一種相干的信號強(qiáng)度模式。雖然K-means 聚類法有著較為明顯的優(yōu)勢，但也同樣受到圖像噪聲和偽影的影響。此外，僅基于數(shù)據(jù)信號強(qiáng)度驅(qū)動的技術(shù)仍然存在一定不足，這會產(chǎn)生具有廣泛分散和混合子生境的非直觀結(jié)果。

2.3 馬爾可夫隨機(jī)場模型

馬爾可夫隨機(jī)場（Markov random field, MRF）模型是依據(jù)馬爾可夫特性所構(gòu)建的隨機(jī)場。通過該方法可以捕獲組織強(qiáng)度的非參數(shù)分布、鄰近區(qū)域相關(guān)性和信號不均勻性[30]，這對MRI 圖像尤為重要。通過隱MRF可以反映出某些不直接可見但受狀態(tài)影響的變量參數(shù)。在CUI 等[5]的研究中，基于每位患者的T1 對比增強(qiáng)和T2 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列圖像，使用隱MRF模型和期望最大化算法將腫瘤分為四個子生境。這種使具有相似的信號強(qiáng)度模式體素分組在一起的方法可以避免在分割過程中形成大量不相連的子區(qū)域，為多區(qū)域圖像分析保留有用的空間信息。

2.4 混合模型

隨著人工智能及科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，我們發(fā)現(xiàn)單一數(shù)學(xué)模型所構(gòu)建的圖像分割方式已不足以精確反映腫瘤細(xì)微的病理生理變化。多種模型結(jié)合的混合算法不僅可以彌補(bǔ)既往模型中存在的一些問題，還可以更準(zhǔn)確地描述膠質(zhì)瘤復(fù)雜的空間異質(zhì)性。JUAN-ALBARRACíN 等[31]開發(fā)了一種用于描述GBM 的解剖學(xué)特性和血管生成相關(guān)異質(zhì)性的圖像分割技術(shù)，稱為血液動力學(xué)組織特征（hemodynamic tissue signature, HTS）。該方法是高斯混合模型與連續(xù)MRF 結(jié)合的混合算法，仍然是無監(jiān)督學(xué)習(xí)中較為先進(jìn)的方法之一。HTS的四個子生境是通過rCBV和相對腦血流量（cerebral blood flow, CBF）確定。該研究團(tuán)隊以此為基礎(chǔ)，進(jìn)一步建立了用以分析GBM血管異質(zhì)性的在線系統(tǒng)——ONCOhabitats[31]。ONCOhabitats主要提供兩項服務(wù)，其一是基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的高級別膠質(zhì)瘤組織分割；其二是通過HTS評估GBM的血管異質(zhì)性。已有多項研究使用該系統(tǒng)探討彌漫性膠質(zhì)瘤患者的基因分型、預(yù)后生存情況[32-34]。ONCOhabitats系統(tǒng)已在膠質(zhì)瘤領(lǐng)域中展示出獨特的優(yōu)勢。

3 基于生境成像的多序列MRI研究現(xiàn)狀

多序列MRI 不僅超越傳統(tǒng)MRI 可以表征腫瘤大小和解剖結(jié)構(gòu)，還可以評估患者的組織代謝和病理生理情況。往常我們僅使用獨立或組合的MRI 序列評估病灶ROI 的平均參數(shù)，這會丟棄重要的空間信息[18]。盡管影像組學(xué)可提取大量被計算機(jī)識別和量化的放射組學(xué)特征，但這種高通量的數(shù)據(jù)往往產(chǎn)生于整個腫瘤區(qū)域，無法與潛在的腫瘤微環(huán)境相聯(lián)系起來。因此，結(jié)合多序列MRI和生境成像技術(shù)可以幫助我們更好地理解膠質(zhì)瘤的病理生理變化。

膠質(zhì)瘤在其獨特微環(huán)境的影響下不停地發(fā)生演變。SLAVKOVA 等[35]依據(jù)擴(kuò)散聯(lián)合灌注序列在小鼠模型中建立生境地圖，一定程度上闡述了膠質(zhì)瘤病理生理的過渡趨勢。廣泛的微血管生成是腫瘤生長初始階段的核心特征[15]，這可以滿足癌細(xì)胞增殖所需要的供能物質(zhì)（如氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)等）。該階段是由血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞分泌過量的促血管生成生長因子所致[36]，其符合高血管高細(xì)胞生境的特點。隨著腫瘤繼續(xù)生長，高血管高細(xì)胞生境逐漸失去脈管系統(tǒng)，但其細(xì)胞結(jié)構(gòu)尚未發(fā)生死亡，此時過渡到低血管高細(xì)胞生境。到達(dá)腫瘤生長后期，生境內(nèi)的脈管系統(tǒng)已無法滿足大量的細(xì)胞存活，這會發(fā)生缺氧導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量減少及壞死，完成向低血管低細(xì)胞生境的過渡。但這并不代表腫瘤演變的結(jié)束，缺氧細(xì)胞會繼續(xù)誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子使癌細(xì)胞獲得侵襲性生長模式以克服缺氧應(yīng)激[37]。并且，缺氧細(xì)胞也會分泌各種促血管生成因子用來恢復(fù)氧氣水平[38]，這不只會緩解自身的“窘迫”狀態(tài)，也可能會對其他生境產(chǎn)生影響。因此，擁有時間和空間雙重信息的生境地圖會對膠質(zhì)瘤病理生理變化的解釋性產(chǎn)生幫助。同時，這提示我們多序列MRI聯(lián)合生境成像在獲取腫瘤組織病理特征方面具有一定潛力，如生境引導(dǎo)的腫瘤采樣。已有研究[12]證實生境地圖可以導(dǎo)入神經(jīng)外科所使用的神經(jīng)導(dǎo)航軟件，這可能會減少采樣組織之間的空間異質(zhì)性。目前，基于生境成像的多序列MRI在預(yù)測患者生存周期、評估腫瘤基因亞型及監(jiān)測治療后反應(yīng)等方面已有一定深度的研究，但高級成像模型鮮有涉及。

3.1 預(yù)測患者生存周期

星形膠質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞通過釋放過量血管生成因子促進(jìn)局部血管生成，從而導(dǎo)致血管系統(tǒng)紊亂和滲漏[15]。這會對局部生存環(huán)境產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，以形成應(yīng)用于癌細(xì)胞的進(jìn)化選擇壓力。JUAN-ALBARRACíN等[6]基于上述原理，首次提出在動態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)（dynamic susceptibility contrast, DSC）-MRI 的基礎(chǔ)上使用HTS算法分割腫瘤子生境，并預(yù)測接受標(biāo)準(zhǔn)治療和護(hù)理患者的總生存周期。HTS 法由增強(qiáng)區(qū)高血管生境（high angiogenic tumor, HAT）、增強(qiáng)區(qū)低血管生境（low angiogenic tumor, LAT）、瘤周浸潤性水腫生境（potentially infiltrated peripheral edema, IPE）及瘤周血管源性水腫生境（vasogenic peripheral edema, VPE）構(gòu)成。Kaplan-Meier 生存分析表明，在HAT 和LAT 生境中，不同人群的存活率之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這是因為rCBV所代表的新生血管生成程度及rCBF反映的組織中毛細(xì)血管流量均是膠質(zhì)瘤血管生態(tài)區(qū)（perivascular niche, PVN）的重要信息。PVN 在腫瘤進(jìn)化發(fā)展中起著重要作用，增加的微血管密度與患者較短的生存期存在關(guān)聯(lián)[15]。FUSTER-GARCIA 等[33]使用HTS 灌注標(biāo)記物與臨床、人口統(tǒng)計學(xué)及形態(tài)學(xué)特征構(gòu)建的多參數(shù)預(yù)后模型進(jìn)一步證明了上述結(jié)論的可靠性。

此外，JUAN-ALBARRACíN 等[6]發(fā)現(xiàn)IPE 生境中灌注參數(shù)的COX 回歸分析存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這表明在瘤周水腫內(nèi)也包含著有關(guān)患者生存的相關(guān)信息。但I(xiàn)PE 和VPE 對于預(yù)測患者生存周期并無價值（P＞0.05）。這與另一項研究結(jié)果相矛盾。DEL MAR áLVAREZ-TORRES 等[39]通過多中心機(jī)構(gòu)繼續(xù)驗證HTS 模型對于預(yù)測膠質(zhì)瘤生存周期的再現(xiàn)性和魯棒性，發(fā)現(xiàn)IPE標(biāo)記物與患者預(yù)后之間存在密切關(guān)聯(lián)。這可能是由于ROI 的描繪差異產(chǎn)生了不同的結(jié)果。YANG 等[28]對瘤周水腫生境進(jìn)行重點研究，通過K-means 聚類法，將該區(qū)劃分為不同的生境并提取影像組學(xué)特征建立模型。結(jié)果表明瘤周水腫內(nèi)確定的高風(fēng)險生境與GBM 患者的預(yù)后存在關(guān)聯(lián)。膠質(zhì)瘤瘤體周圍的浸潤性水腫是高復(fù)雜性且高侵犯性的，與炎癥、瘤細(xì)胞浸潤、血管源性水腫、細(xì)胞外基質(zhì)[40]等多種因素有關(guān)。并且，該區(qū)也是手術(shù)切除后的高復(fù)發(fā)區(qū)域，可以一定程度上反映患者的預(yù)后情況。膠質(zhì)瘤瘤內(nèi)和瘤周的空間異質(zhì)性值得深入探討，提示未來還需更大規(guī)模的研究。

3.2 評估腫瘤基因亞型

WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第五版中強(qiáng)調(diào)，準(zhǔn)確診斷和評估膠質(zhì)瘤的分子特征有助于個體化治療方法及評估預(yù)后[41]。異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）突變在彌漫性膠質(zhì)瘤中起著重要的診斷作用[42]，且IDH 野生型與突變型膠質(zhì)瘤患者的生存率之間有著明顯的差異[43]。WU 等[34]依據(jù)WHO分級將膠質(zhì)瘤分為三組，通過血管異質(zhì)性建立四個子生境并比較了IDH 突變型和野生型患者之間的參數(shù)差異。研究表明，與野生型相比，突變型患者的HAT 和LAT 的rCBV 值顯著降低。該研究證明了生境分析對高級別膠質(zhì)瘤患者的IDH 狀態(tài)具有很高的預(yù)測能力。O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）基因的啟動子甲基化狀態(tài)可增加膠質(zhì)瘤對替莫唑胺的敏感性[44]，從而延長患者的生存周期[45]。CUI等[9]基于T1 對比增強(qiáng)和擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging, DWI）圖像確定了一個具有高強(qiáng)化低ADC 值的生境，并用基因組數(shù)據(jù)評估預(yù)后價值和生物學(xué)意義。結(jié)果表明MGMT 未甲基化患者的生存期明顯縮短。YANG 等[28]基于生境分析的影像組學(xué)進(jìn)一步佐證了這一結(jié)論。但áLVAREZ-TORRES 等[32]未發(fā)現(xiàn)長期生存者和短期生存者之間MGMT 甲基化方面存在差異（P＞0.05）。膠質(zhì)瘤中MGMT 甲基化可能與RNA 的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)[44]、神經(jīng)膠質(zhì)瘤胞嘧啶鳥嘌呤島甲基化表型[46]、BET蛋白[47]等多種因素有關(guān)，這會導(dǎo)致表達(dá)的不一致性。生境分析對于膠質(zhì)瘤基因組的評估仍然不夠充分，未來應(yīng)結(jié)合多種手段及基因數(shù)據(jù)庫繼續(xù)完善診療過程。

3.3 監(jiān)測治療后反應(yīng)

利用非侵入性成像方式準(zhǔn)確評估早期治療反應(yīng)會對膠質(zhì)瘤治療后的結(jié)果產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響[48]。并且治療所導(dǎo)致腫瘤生境的時間與空間變化可能會產(chǎn)生獨特的圖像生物標(biāo)記物。PARK等[7]通過DWI與DSC-MRI建立空間生境，并評估這些生境的時空變化與GBM患者治療后反應(yīng)的關(guān)聯(lián)。研究表明低血管細(xì)胞生境的增加可以預(yù)測腫瘤進(jìn)展部位。該研究團(tuán)隊在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步加入電特性斷層成像 （electrical properties tomography,EPT）來評估GBM 治療后的反應(yīng)[49]。EPT 不僅可以顯示腫瘤的組織電導(dǎo)率差異，而且不需要施加電極，沒有能量沉積于體內(nèi)[50]。該研究發(fā)現(xiàn)由低EPT和低CBV反映的低血管低電導(dǎo)率生境可以預(yù)測腫瘤進(jìn)展，并且與其他生境相比，顯示出最高的診斷性能。但此研究仍存在一定局限，低血管中間生境在ADC 或EPT 中無法顯示異質(zhì)性，可能需要其他參數(shù)來明確該組織的性質(zhì)。此外，一個新興領(lǐng)域是考慮將正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography, PET）與MRI 結(jié)合，以識別具有代謝活動和細(xì)胞結(jié)構(gòu)及血管的不同組合生境。PET 圖像的藥代動力學(xué)可以測量局部葡萄糖消耗[51]，通常早于MRI/CT 即可發(fā)現(xiàn)病灶所在。已有研究證明，通過功能MRI 和PET 的生境成像可以預(yù)測患者治療后的腫瘤反應(yīng)[52]。但多序列MRI/PET仍存在一些問題，如不同序列的圖像配準(zhǔn)、ROI的畫取等，提示我們還需要進(jìn)一步的研究予以解決。

3.4 高級模型的應(yīng)用價值

目前，大部分既往研究中所使用的MRI序列仍然是較為基礎(chǔ)的常規(guī)MRI（如對比增強(qiáng)T1 成像、T2-FLAIR 序列、DWI 等）。這可能不足以解釋成人型彌漫性膠質(zhì)瘤復(fù)雜的微環(huán)境。不同的高級MRI 模型可以更精準(zhǔn)地反映腫瘤的不同“特性”。動態(tài)對比增強(qiáng)MRI基于藥物代謝動力學(xué)，可以獲得組織的灌注參數(shù)與滲透參數(shù)[53]。DSC-MRI 通過監(jiān)測對比劑在受檢組織中的動態(tài)變化以反映病變的血管生成程度和血管通透性[54]。擴(kuò)散張量成像通過多個不同方向?qū)U(kuò)散信號進(jìn)行采樣，可用于確定平均擴(kuò)散率和擴(kuò)散各向異性程度，并且通過后處理技術(shù)對白質(zhì)纖維束可視化[55]。擴(kuò)散峰度成像提供了對水?dāng)U散受限過程的高階描述，其參數(shù)可以表征具有復(fù)雜成分和結(jié)構(gòu)組織中的非高斯擴(kuò)散特性[56]。磁共振波譜成像根據(jù)進(jìn)動頻率對水溶性腦代謝物進(jìn)行評估，如肌酐、N-乙酰天冬氨酸、膽堿、乳酸等。膽堿存在于細(xì)胞膜中，代表了細(xì)胞增殖程度。N-乙酰天冬氨酸只存在于神經(jīng)元中，可定義細(xì)胞密度和細(xì)胞活力。既往研究[57]表明該技術(shù)在多個領(lǐng)域均有很高的準(zhǔn)確性與穩(wěn)定性，包括腫瘤分級，鑒別真假性進(jìn)展等。高級模型所映射的腫瘤微觀信息更加詳細(xì)與準(zhǔn)確，但結(jié)合生境成像的研究涉及鮮少，提示我們在這一領(lǐng)域還需要更深入的探索與嘗試。

4 總結(jié)與展望

基于生境成像的多序列MRI 是一個相對新穎的領(lǐng)域，需要我們深入研究以解決現(xiàn)有的一些問題。首先，在成人型彌漫性膠質(zhì)瘤患者中使用生境分析并研究其與相關(guān)病理生理、分子特征的現(xiàn)有研究并不全面或穩(wěn)定，需要對生境地圖的建立過程及后續(xù)組織學(xué)驗證進(jìn)行合理安排。其次，對于腫瘤總體的劃分。一些研究尚未將腫瘤實體和瘤周水腫同時納入ROI 范圍。每個生境都包含了更敏感和更具體的微環(huán)境信息，提示我們應(yīng)予以重視。此外，現(xiàn)有的生境分析模型算法可能無法充分解釋膠質(zhì)瘤復(fù)雜的空間異質(zhì)性，確定一種或幾種適用于膠質(zhì)瘤生境的圖像分割基準(zhǔn)亟待解決。

該綜述旨在為臨床工作中成人型彌漫性膠質(zhì)瘤患者的基因分型、預(yù)后預(yù)測、靶向穿刺及個體化治療提供幫助。生境成像聯(lián)合多序列MRI 可能是一種更好的方法，用于評估成人型彌漫性膠質(zhì)瘤潛在的病理生理變化、反映細(xì)胞表型及信號通路、監(jiān)測與治療相關(guān)的反應(yīng)。生境各亞區(qū)特征可能與腫瘤的分子變化相關(guān)，這可以非侵入性地幫助患者進(jìn)行新輔助治療。惡性程度最高的生境亞區(qū)可引導(dǎo)神經(jīng)外科醫(yī)生進(jìn)行更合適的病理穿刺活檢或最小化手術(shù)切除范圍，以最大化減少對患者帶來的損傷。綜上所述，基于生境成像的多序列MRI 在成人型彌漫性膠質(zhì)瘤的研究中擁有廣闊前景。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：高陽提出研究方向，設(shè)計研究方案，對稿件的結(jié)構(gòu)及重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了內(nèi)蒙古自治區(qū)科技計劃基金項目的基金資助；劉巖昊查閱文獻(xiàn)，起草并撰寫稿件，對本文相關(guān)引用文獻(xiàn)進(jìn)行解釋及總結(jié)；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。