定量磁化率成像技術在認知功能障礙中的研究進展

張金彪，張鳳翔，高嘉璐

0 前言

認知功能障礙是指人腦在記憶、語言、執(zhí)行、計算和理解判斷等方面的一項或多項認知功能受損，并影響個體日常生活的疾病。其早期表現(xiàn)主要為輕度 認 知 功 能 障 礙（mild cognitive impairment,MCI），后期可逐漸進展為癡呆，還可能出現(xiàn)一定的精神行為癥狀。認知功能障礙的發(fā)生與全身多個系統(tǒng)多種疾病密切相關，大部分以神經(jīng)系統(tǒng)疾病為主。但目前該病的發(fā)病機制尚無確切結(jié)論。其中關于鐵在認知功能下降過程中的作用已有諸多假說，如DIXON 等[1]在2012 年提出細胞鐵誘導性死亡、細胞鐵代謝轉(zhuǎn)運異常、氧化應激反應[2-4]等假說?？傊环N新的觀點認為鐵的異常沉積與其發(fā)病存在關聯(lián)。定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）是近年來在磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging, SWI）技術基礎上進一步發(fā)展而來的新興MRI技術，旨在定量測定鐵的磁性物質(zhì)含量。腦鐵沉積常見于阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）、帕金森?。≒arkinson's disease, PD）等神經(jīng)退行性疾病。近年來QSM 技術的應用逐漸應用到一些疾病的診斷和療效評價，本文 就QSM 技 術 在AD、PD、2 型 糖 尿 ?。╰ype 2 diabetes mellitus, T2DM）、血管性損害（vascular cognitive impairment, VCI）等疾病引發(fā)的認知功能障礙方面的研究進展進行總結(jié)，旨在探索認知功能障礙的潛在病理機制及QSM技術的臨床價值，總結(jié)QSM技術在其診斷、監(jiān)測、預后中的重要作用。

1 QSM技術成像原理

磁化率是指物質(zhì)可被磁化的材料特性。作為MRI 圖像磁敏感性偽影的來源，這一特性長期以來被視為負面效應并在日常工作中盡力避免受之影響。QSM 作為新興的MRI 技術，利用采集到的原始相位數(shù)據(jù)逆向推演出組織器官的真實磁化率數(shù)值，主流的QSM 成像后處理方式為多步QSM 重建：（1）先對GRE 序列采集到的相位圖進行線性擬合求得不同回波的相位圖；（2）進行相位解纏繞恢復出組織的真實相位數(shù)據(jù)；（3）將感興趣區(qū)域以外的帶有強磁化率源、磁場不均勻性等因素的擾動磁場，即背景場，從相位圖中去除以獲得局部場圖；（4）利用局部場圖和磁化率之間的關系進行偶極場反演從而獲得真實的磁化率分布圖[5-6]。作為順磁性物質(zhì)的鐵在QSM 圖像中表現(xiàn)為正磁化率，磁化率值越高，意味著組織中鐵的含量越高。

2 QSM技術在認知功能障礙方面的應用

2.1 QSM技術在AD中的應用

AD 是一種機制復雜的神經(jīng)退行性疾病，作為引發(fā)認知功能障礙以至癡呆的最常見類型，可導致進行性認知功能下降和記憶喪失。其主要的病理學特征表現(xiàn)為由β淀粉樣蛋白（amyloid β, Aβ）沉積形成的神經(jīng)炎性斑塊和由tau蛋白高度磷酸化所導致的神經(jīng)纖維纏結(jié)。早年研究表明，AD患者腦內(nèi)鐵含量比正常人腦內(nèi)含量高出3～7倍[7]，且鐵已被證明可以調(diào)節(jié)與Aβ形成相關的錯誤折疊過程，并與tau的過度磷酸化相關[8]。COGSWELL 等[9]的研究中對421 名AD 伴不同程度認知功能障礙患者進行了QSM、Aβ PET、tau PET掃描及心理狀態(tài)短期測試（The Short Test of Mental Status, STMS），結(jié)果顯示在灰質(zhì)核團中，Aβ PET 與tau PET 標準化吸收值比率（standardized uptake value rate, SUVR）與對應區(qū)域磁化率值呈正相關，如tau PET SUVR 增加20%，蒼白球區(qū)域順磁敏感性提升約0.0082 ppm；但在皮層區(qū)域，兩者關系則為負相關或無明顯關聯(lián)。此外隨著年齡的增長和認知能力下降，蒼白球、殼核和黑質(zhì)的磁化率值隨之逐漸增加，年齡每增加10年，上述區(qū)域磁化率值提升0.0017～0.0053 ppm。該研究也印證了之前多項研究[10-11]，蒼白球、殼核等核團的磁化率值相較健康對照組（healthy control, HC）升高且與更大程度的認知功能障礙相關。

YANG 等[12]則對大腦皮層的磁化率值變化進行了研究，與HC 組全腦QSM 橫斷面分析比較，AD 患者以左半大腦皮層為主的大腦皮質(zhì)帶的磁化率值廣泛提升，左小腦皮層Crus Ⅱ、VIIb 和VIIIa 三個亞區(qū)亦有明顯提升，這可能與試驗參與者均為右利手相關；同時在AD組中，以右頂葉皮層和枕葉外側(cè)皮層為主的區(qū)域磁化率值提升與簡易精神狀態(tài)測評（Mini-Mental State Examination, MMSE）和蒙特利爾認知評分（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）降低呈正相關。AD 組右額極順磁敏感性較HC 組提升[AD：（0.034±0.007）ppm；HC：（0.030±0.005）ppm]。該研究證明了異常鐵沉積與Aβ 和tau 可能首先累及的皮質(zhì)區(qū)域高度重合[13]，特別是在顳葉，這也是受影響最大的皮層區(qū)域。這一研究結(jié)果可能是異常鐵沉積與神經(jīng)炎斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)聚集之間存在病理關聯(lián)的間接證據(jù)。TIEPOLT 等[14]則利用7 T 超高場MRI對10 具尸體額部灰質(zhì)進行QSM 技術及Aβ PET 掃描，尸檢結(jié)果顯示含Aβ 斑塊的額部灰質(zhì)和無Aβ 斑塊的額部灰質(zhì)存在顯著的磁化率差值，但AD 組和HC 組僅蒼白球磁化率值存有顯著差異，且與認知缺陷的嚴重程度相關。上述研究均推斷出異常鐵沉積在AD患者認知功能下降的病理進程中發(fā)揮著重要作用，故無創(chuàng)QSM 技術在活體內(nèi)定量檢測腦鐵沉積具有重要的科研與臨床價值。高場強MRI 與Aβ PET、tau PET技術的聯(lián)合應用提供了無創(chuàng)定量測量鐵沉積和淀粉蛋白斑塊關聯(lián)性的方法，并為探明AD病理機制、治療途徑及預后評估提供新的幫助。

2.2 QSM技術在帕金森病中的應用

PD 是多見于中老年人的一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其初始病因尚未明確，但鐵沉積長期以來一直與PD的發(fā)病機制有關。

一方面，α 突觸核蛋白（protein α-synuclein,αSyn）作為路易小體的主要成分，被證明含有包括鐵在內(nèi)的二價金屬的結(jié)合位點。鐵可以通過多巴胺和過氧化氫來增強αSyn 的聚集作用，αSyn 的磷酸化也會促進亞鐵離子結(jié)合到蛋白質(zhì)的c末端[15-16]，兩者的惡性循環(huán)加快了PD患者的病情進展。新近研究[17]利用QSM技術對31名處于PD不同病程階段的患者腦內(nèi)鐵含量進行定量評估，研究數(shù)據(jù)表明，相比于對照組，所有病程階段PD組患者的黑質(zhì)核團磁化率值均有升高，Ⅱ期紅核中的鐵沉積量顯著增加；但不同階段之間無顯著差異；蒼白球、殼核和尾狀核的鐵沉積量在各組之間未見明顯差異。異常鐵沉積發(fā)生在疾病的早期階段，并僅在這些患者的黑質(zhì)與紅核中發(fā)生，因此在病程早期使用鐵螯合劑有望成為一種有效的治療方法[18]。

另一方面，異常鐵沉積會刺激小膠質(zhì)細胞釋放活性氧，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用并使液體積聚在髓鞘中引起水腫，改變微觀結(jié)構[19]。YANG 等[20]將QSM 與擴散峰度成像技術相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)二者確有一定關聯(lián)。黑質(zhì)磁化率值增加與平均峰度（mean kurtosis, MK）和徑向擴散峰度（radial kurtosis, Kr）呈正相關；殼核中磁化率值增加與MK、軸向擴散峰度和Kr呈正相關；反而紅核無顯著微觀結(jié)構變化，可能與鐵沉積損傷相對較輕有關。這說明軸索萎縮與異常鐵沉積的產(chǎn)生有互為因果的可能性。QSM 技術有利于PD 患者在早期發(fā)現(xiàn)腦部微觀結(jié)構器質(zhì)性病變，探明認知功能損傷程度，但現(xiàn)有研究多采用單一鐵相關成像進行橫斷面觀察。未來可聯(lián)合多種磁敏感MRI 及影像組學對PD 特定腦區(qū)鐵沉積進行更加全面的縱向研究，為臨床診療PD提供參考。

2.3 QSM技術在血管性認知障礙中的應用

VCI 是因腦部血液供應問題，包括急性、慢性缺氧性腦血管病、出血性、缺血性腦血管病引起的認知功能障礙的臨床綜合征。

腦灌注不足是VCI的常見病理機制，持續(xù)性腦部低灌注不僅減少了氧氣和營養(yǎng)的供應，還會導致有害物質(zhì)在腦中積累，損傷神經(jīng)元結(jié)構和功能，最終產(chǎn)生認知功能下降[21]。有研究學者利用永久性雙側(cè)頸動脈閉塞技術制作了慢性腦灌注不足的大鼠模型，大鼠4個月后出現(xiàn)了空間記憶障礙，后續(xù)病理染色發(fā)現(xiàn)鐵在海馬體和大腦皮層有明顯沉積，且在神經(jīng)元死亡最嚴重的海馬CAl 區(qū)域沉積最多[22]。SUN 等[23]的研究招募了20 例皮質(zhì)下血管性輕度認知障礙（subcortical vascular mild cognitive impairment,svMCI）患者，19 例無認知障礙者為HC 組，全部進行QSM掃描及神經(jīng)心理學測試。結(jié)果表明svMCI組鐵主要在雙側(cè)海馬和右殼核區(qū)域沉積；此外，svMCI 組右海馬的磁化率值與記憶評分呈負相關，右殼核磁化率值與注意力-執(zhí)行評分呈負相關，這說明海馬體和殼核中的鐵沉積可能是svMCI的病理標志物。

此外，出血性腦血管病可能激活巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞，吞噬紅細胞中的血紅蛋白形成局灶性鐵血黃素沉積、催化氧化應激損傷[24]。LI等[25]測量腦小血管疾?。╟erebral small vessel disease, CSVD）有腦微出 血（CSVD patients with cerebral microbleeds,CSVD-C）、無 腦 微 出 血（CSVD patients without cerebral microbleeds, CSVD-N）患者及HC 組的灰質(zhì)核團磁化率值，并進行MoCA、連線測試評分（trail making test, TMT）（包括TMT-A、TMT-B）。結(jié)果顯示CSVD-C 組丘腦[（0.00488±0.01223）ppm]、殼核[（0.08110±0.03227）ppm]和海馬體[（0.00308±0.01185）ppm]磁化率值較余兩組有明顯提升，而MoCA 評分較余兩組顯著降低；且磁化率值的提升與TMT-A 評分顯著正相關。這表明基底神經(jīng)節(jié)的鐵沉積可能在CSVD 患者的認知能力下降中起關鍵作用，腦微出血可能會加劇這種病理過程。上述研究均證明較高的鐵沉積負擔是影響CSVD患者認知評分的主要因素之一，表明QSM 技術可以成為評估CSVD 患者認知能力下降危險因素的定量成像方法。隨著超高場MRI 的研發(fā)及應用，QSM 技術有很大的潛力成為一種用于CSVD患者腦鐵沉積早期檢測和癡呆預測的有效成像工具。

2.4 QSM技術在T2DM中的應用

T2DM 是一種慢性代謝疾病，病理特征為高血糖、相對缺乏胰島素、胰島素抵抗。除了熟知的T2DM 引發(fā)周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變外，T2DM 還可能誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。我國T2DM 患者中，20%～30%患有MCI，約17.3%患癡呆[26]。近年來，糖尿病被發(fā)現(xiàn)是認知障礙發(fā)生的獨立危險因素。目前T2DM相關的認知障礙病理機制尚無定論，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，高血糖產(chǎn)生更多的具有潛在毒性的糖基化產(chǎn)物，胰島素抵抗導致血腦屏障通透性增高、氧化應激反應等因素[27]均有可能參與了這一過程。腦內(nèi)鐵代謝異常在近年研究發(fā)現(xiàn)可能與上述機制有所關聯(lián)[28]。

LIU 等[29]通過14 天高脂飲食及5 天鏈脲佐菌素注射制造糖尿病動物模型，并與空白對照組進行QSM成像及莫里斯水迷宮測試評估，結(jié)果顯示糖尿病組大鼠發(fā)生了學習和記憶障礙，并且雙側(cè)海馬體磁化率值顯著升高。后續(xù)研究人員對糖尿病大鼠注射靶向鐵調(diào)素的對比實驗也證實，鐵調(diào)素治療可以有效減少T2DM的海馬異常鐵沉積含量并改善其認知障礙癥狀。這也證明了鐵沉積與糖尿病引發(fā)的認知障礙在組織病理學上關系密切。

LI 等[30]的研究納入了32 例T2DM 患者和34 名的HC 組，對其進行QSM 掃描及MoCA、TMT-A 和TMT-B 評分。與HC組相比，T2DM患者在紋狀體、額下回三角部和中央前回的磁化率值顯著升高。紋狀體作為錐體外系運動系統(tǒng)的主要神經(jīng)結(jié)構之一[31]，這一結(jié)果表明患者執(zhí)行功能下降可能與腦鐵沉積有關；丘腦作為意識和感覺、運動和認知等功能的關鍵組成部分，雙側(cè)丘腦磁化率值與TMT-B評分呈顯著相關性，可能反映了鐵沉積在認知障礙進程中的關鍵作用；而深層灰質(zhì)的磁化率值與既往研究相比稍低，這可能與后期數(shù)據(jù)處理方式的步驟不同或參數(shù)選擇有關。這些區(qū)域的磁化率值變化可能代表了T2DM患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的定量影像學標志物。目前相關研究以初步橫斷面研究為主，尚需更大樣本量的前瞻性研究來觀測不同階段T2DM 患者腦鐵沉積的縱向水平變化，以確定鐵沉積的動態(tài)變化過程及某些腦區(qū)的磁化率值變化，并進一步探索鐵沉積在灰質(zhì)核團病理學中的潛在機制和影響。

2.5 QSM技術在亨廷頓病中的應用

亨廷頓?。℉untington's disease, HD）是一種常染色體顯性遺傳神經(jīng)退行性疾病，由HTT基因中的胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤（CAG）三核苷酸重復擴增引起。突變HTT 蛋白中編碼的聚谷氨酰胺擴增對神經(jīng)元群產(chǎn)生毒性作用并導致神經(jīng)元功能障礙和死亡[32]。隨著HD 病程進展，所有患者都會經(jīng)歷進行性功能獨立性喪失，進行性認知障礙是該疾病的基本特征，癡呆的發(fā)展是不可避免的結(jié)果[33]。由于正常的HTT 蛋白是鐵穩(wěn)態(tài)所必需的。因此人們一直認為異常鐵沉積在HD 病理生理學中起作用，突變的HTT 蛋白可能通過某種病理機制導致組織異常鐵沉積。

早年間不同的MRI 技術已被用于測量HD 中的腦鐵沉積情況，2010 年就有國外學者使用T2-mapping或T2-加權成像[34]技術證實了HD 患者基底神經(jīng)節(jié)鐵水平升高；弛豫率增高信號和相位成像[35]等技術也被用于研究HD 中的腦鐵水平，并表明HD 患者腦中紋狀體的鐵蛋白水平顯著升高。然而，這些成像方法由于存在已知的技術局限性可能導致對疾病相關組織鐵含量變化的敏感性和特異性降低。QSM 技術則提供了對區(qū)域組織磁化率值的直接定量測量的方法。

新近研究[36]招募了24 名攜帶有突變HTT 基因的潛在HD 患者，他們代表了不同病情進展的HD 患者，利用年齡乘積量表評分將其分為3 組，其中＞8 年發(fā)病組和早期HD 組各9 人，＜8 年發(fā)病組6 人。統(tǒng)一進行神經(jīng)心理學測試來篩查輕度認知障礙，利用QSM技術對腦內(nèi)鐵含量變化進行了研究，并在一年后對部分參與者進行了隨訪比較。結(jié)果表明與HC 組相比，＜8年發(fā)病組和早期HD 組中尾狀核和蒼白球的鐵含量較高，但在＞8 年發(fā)病組中鐵含量差異無統(tǒng)計學意義。其次，為期一年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，＜8 年發(fā)病組和早期HD 組的鐵沉積率也在逐年升高（尾狀核為11.9%/年，蒼白球為6.1%/年）。本研究證實了紋狀體中鐵含量的改變在接近發(fā)病階段更明顯并可以通過QSM技術定量測量[37]，因此有可能作為監(jiān)測HD進展的影像學標志物。這一發(fā)現(xiàn)也有助于我們重新評估異常鐵沉積在HD 病程中的重要性：即在漫長的發(fā)病前階段，鐵沉積速率是如何隨著疾病的進展而變化以及發(fā)揮了怎樣的作用。還需要大量前瞻性實驗對這一關系進一步研究。

2.6 QSM技術在多發(fā)性硬化中的應用

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis, MS）是一種免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，認知功能損害可出現(xiàn)在疾病的極早期甚至臨床前階段[38]。據(jù)報道，34%～65%的MS 癥成人患者會出現(xiàn)認知 障 礙[39]。ZIVADINOV 等[40]收 集 了600 名MS 患 者（452名復發(fā)緩解型MS患者和148名繼發(fā)進行型MS患者）的QSM 掃描數(shù)據(jù)，與HC 組相比，MS 患者的蒼白球、殼核以及尾狀核磁化率值較高，而丘腦磁化率值較之呈下降趨勢（-0.0075 ppm vs.-0.0011 ppm）；復發(fā)緩解型MS 和繼發(fā)進行性MS 患者的數(shù)據(jù)比較，發(fā)現(xiàn)除丘腦外的灰質(zhì)結(jié)構磁化率值無明顯差異，而丘腦磁化率值則是后者較低，并且與其較長的病程相關，這表明與鐵相關的丘腦損傷在疾病早期過程中就有發(fā)生，可能與疾病早期典型的炎癥環(huán)境有所關聯(lián)。要了解的關鍵問題之一便是丘腦的鐵含量下降是細胞鐵丟失的間接結(jié)果還是由于鐵代謝活躍而消耗減少[41]。后續(xù)需要更多的臨床研究更詳細地探索這一問題。

2.7 QSM技術在創(chuàng)傷性腦損傷中的應用

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury, TBI）是由外力引起的大腦結(jié)構和功能破壞，預計到2030 年將成為導致神經(jīng)系統(tǒng)殘疾的三大神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。其中的輕度TBI（mild TBI, mTBI）卻經(jīng)常因為輕微的初始癥狀而被人們忽視。然而mTBI發(fā)生率占總TBI 的80%，并且相當一部分患者患有長期認知功能障礙。鐵沉積和穩(wěn)態(tài)失調(diào)被認為在mTBI的病理生理學及其相關的長期認知功能障礙中發(fā)揮著核心作用。鐵沉積可能從三種途徑影響長期認知功能障礙：鐵沉積介導tau磷酸化；形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)；神經(jīng)元死亡[42]。

以往有人利用磁場相關性（magnetic field correlation, MFC）技術及SWI 技術對mTBI 患者進行了相關研究，發(fā)現(xiàn)mTBI 患者的丘腦和蒼白球的MFC值顯著升高，這表明鐵參與了mTBI 形成的灰白質(zhì)損傷過程[43]，故MFC 值曾被視作MRI 中鐵的標志物。以往對mTBI 患者進行的SWI 掃描也顯示灰質(zhì)核團和大腦皮層灰質(zhì)的相位值較HC 組有所升高[44]，并指出mTBI 患者的尾狀核頭部、豆狀核、海馬、紅核、黑質(zhì)鐵含量增加，且右側(cè)黑質(zhì)鐵含量與MMSE評分呈負相關，證明mTBI的認知障礙可能與異常的鐵沉積有關。

相對而言，QSM 技術在TBI 患者的長期認知功能障礙這一子方向的研究較為匱乏[45]，這可能與病例的驗證及收集相對困難有關，腦鐵含量能否取代MFC值作為新的影像學定量測量標志物，有待后續(xù)進行更多的實驗研究。

3 總結(jié)

鐵在健康成人腦中濃度約為40 mg/g，基底節(jié)區(qū)是鐵含量最豐富的區(qū)域，大腦皮質(zhì)中鐵含量相對較低，白質(zhì)和延髓的含量最低。異常鐵沉積廣泛累及疾病相關的灰質(zhì)核團[46]，與多種疾病引發(fā)的認知功能障礙關系密切。且過量的鐵沉積于尾狀核、海馬體和丘腦中時與記憶力減退相關，而在殼核中多與MCI相關[47]，并與多種神經(jīng)心理學評測方式都有顯著關聯(lián)。目前雖無確切證據(jù)證明異常鐵沉積是認知功能下降的致病因素，但可以肯定鐵代謝異常參與了這一病理進展。QSM 技術作為一種新的磁敏感定量成像方法，可以定量檢測鐵沉積的區(qū)域及含量，有助于推動認知功能障礙發(fā)病機制的研究。然而該技術也存在圖像后處理方式多樣化和非標準化、研究對象樣本量較小以及易受并發(fā)癥影響等局限性，這也在一定程度上對研究進展產(chǎn)生了阻礙。未來仍需通過標準化圖像后處理方式和大樣本量的相關研究，進一步探明腦內(nèi)異常鐵沉積與認知功能障礙的病理關聯(lián)。

綜上所述，QSM 技術在診斷認知功能障礙、臨床監(jiān)測、預后評估等方面都具有潛在的巨大價值。隨著該技術的進一步改良和發(fā)展，QSM 技術可以為臨床提供客觀、準確的影像學信息，顯示出廣闊的科研與臨床應用前景。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：張鳳翔對稿件重要內(nèi)容進行了修改；張金彪主要構思了這篇文章并撰寫，整合文獻；高嘉璐提供并翻譯參考文獻，參與文章的寫作。全體作者都同意最后的修改稿發(fā)表，都同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。