2 型糖尿病患者認(rèn)知障礙神經(jīng)影像標(biāo)志物的研究進(jìn)展

梅磊磊，張曼曼，楊宏楷，羅瀟，何永勝

0 前言

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus, T2DM）以高血糖和糖耐量減退為特征，是持續(xù)威脅中老年人健康的常見慢性代謝性疾病。糖尿病可導(dǎo)致心血管、消化、免疫及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等一系列并發(fā)癥，其中認(rèn)知功能障礙是神經(jīng)系統(tǒng)較常見的并發(fā)癥[1]。糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙起病隱匿，早期為無癥狀認(rèn)知功能減退，隨著病程延長進(jìn)展為輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment, MCI）甚至癡呆，尤其在記憶力、注意力、信息處理速度與執(zhí)行功能等認(rèn)知領(lǐng)域下降 明 顯[2]。 近 年 來，結(jié) 構(gòu)MRI（structural MRI,sMRI）、擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）、靜息態(tài)fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）及動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling, ASL）等神經(jīng)影像技術(shù)憑借其無創(chuàng)性、穩(wěn)定性、客觀性和直觀性的優(yōu)勢從多角度研究了T2DM腦結(jié)構(gòu)、功能和血流的變化，但大多研究是建立在組水平上的，缺乏對個(gè)體的診斷和預(yù)測能力，臨床指導(dǎo)意義有限。機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning, ML）是人工智能領(lǐng)域重要分支，相比于傳統(tǒng)組水平研究，ML能夠利用復(fù)雜的算法對腦影像數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)驅(qū)動分析，構(gòu)建可靠的診斷或預(yù)測模型，并保證良好的泛化能力。本文通過歸納近期T2DM 腦認(rèn)知功能損傷的多模態(tài)MRI 研究，特別加入ML 對T2DM 認(rèn)知功能障礙的早期識別及分類的研究進(jìn)行綜述，全面總結(jié)相關(guān)神經(jīng)成像標(biāo)志物，促進(jìn)對T2DM認(rèn)知功能障礙的深入理解，為今后早期干預(yù)、延緩及治療患者認(rèn)知功能損傷提供客觀、可靠的影像學(xué)依據(jù)。

1 T2DM患者腦結(jié)構(gòu)異常改變

1.1 基于sMRI

通過不同的分析方法，sMRI 可以提供人腦結(jié)構(gòu)的大量潛在特征。傳統(tǒng)基于體素的形態(tài)學(xué)分析能客觀定量檢測腦灰質(zhì)和白質(zhì)密度及體積，而基于腦表面的形態(tài)學(xué)分析（surface-based method, SBM）能對體積以外的皮層厚度、表面積、皮層折疊度等形態(tài)學(xué)參數(shù)進(jìn)行多元化度量。

大腦神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中富含大量胰島素受體，一旦對胰島素敏感性降低就會影響神經(jīng)元可塑性和認(rèn)知狀態(tài)[3]。相較于其他腦區(qū)，海馬體中的胰島素受體表達(dá)更加豐富，更易受胰島素抵抗的影響，既往研究[4-6]也證實(shí)了T2DM認(rèn)知障礙與全腦及海馬萎縮有關(guān)。海馬體是一種高度復(fù)雜的異質(zhì)性結(jié)構(gòu)，不同亞區(qū)對衰老和神經(jīng)精神疾病的敏感性有所不同，其萎縮也是非同步的[7]。LI等[8]發(fā)現(xiàn)T2DM患者存在廣泛的海馬亞區(qū)萎縮，且左側(cè)齒狀回、CA4區(qū)體積與空腹胰島素水平呈負(fù)相關(guān)，從腦形態(tài)學(xué)的角度為胰島素拮抗對海馬體神經(jīng)形成的影響提供客觀依據(jù)。LI等[9]和ZHANG等[10]均發(fā)現(xiàn)T2DM 伴MCI（T2DM-MCI）患者海馬亞區(qū)較T2DM認(rèn)知正常組（T2DM-non-MCI）和健康對照（healthy control, HC）組萎縮更嚴(yán)重；偏相關(guān)分析中，LI等[9]發(fā)現(xiàn)T2DM-MCI組左側(cè)海馬下托/傘體積與執(zhí)行功能呈正相關(guān)，相反的是T2DM-non-MCI 患者左側(cè)海馬下托/傘體積與執(zhí)行功能卻呈負(fù)相關(guān)，最合理的解釋可能是海馬亞區(qū)在患者出現(xiàn)MCI前就存在結(jié)構(gòu)性的代償。

針對現(xiàn)有研究，對于T2DM海馬亞區(qū)廣泛萎縮的結(jié)果已達(dá)成一致，然而仍存在一定缺陷，比如對T2DM進(jìn)行有無MCI進(jìn)行亞組分析，從一定程度上的確有助于了解T2DM患者認(rèn)知障礙的動態(tài)進(jìn)程，但未來仍需進(jìn)行同隊(duì)列的縱向隨訪研究來對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行佐證，以闡述海馬亞區(qū)在T2DM發(fā)生認(rèn)知障礙前的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制。

相對于皮質(zhì)體積測量，SBM 參數(shù)不但能量化腦萎縮程度及速度，還能反映神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)纖維的大小、密度和排列方式[11]。初期研究[12-13]提示T2DM患者皮質(zhì)變薄腦區(qū)主要位于顳葉、枕葉、扣帶回及中央旁小葉，尤其是島蓋部[14]。LI 等[15]發(fā)現(xiàn)T2DM-MCI 組左側(cè)額下回三角部和右側(cè)額下回島蓋部皮質(zhì)較T2DM-non-MCI 組變薄，其中右側(cè)額下回島蓋部皮質(zhì)厚度的減低與非言語記憶、視空間處理及執(zhí)行功能損傷有關(guān)，有趣的是左側(cè)海馬旁回和右側(cè)扣帶回峽部皮質(zhì)卻增厚，推測這可能是對T2DM-MCI 患者認(rèn)知功能的補(bǔ)償，但潛在的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制仍有待探究。皮層折疊度是大腦皮層折疊程度和模式的重要特征，反映有限空間內(nèi)神經(jīng)元的數(shù)量和溝通效率[16]，對于量化疾病進(jìn)程中的皮質(zhì)退行性變更加可靠、客觀。CRISóSTOMO 等[17]發(fā)現(xiàn)T2DM 患者右側(cè)梭狀回、左側(cè)顳下回、右側(cè)中央旁小葉、左側(cè)枕下回皮層折疊度明顯增加，SHAO 等[18]發(fā)現(xiàn)T2DM-MCI 患者雙側(cè)島葉皮層折疊度減小，目前僅有的兩項(xiàng)結(jié)果存在較大差異，這難以簡單地用局部神經(jīng)損失機(jī)制來解釋，可能還涉及遺傳和環(huán)境等復(fù)雜因素的影響。嗅覺功能障礙作為神經(jīng)退行性變的早期預(yù)測因子[19]已成為近年的研究熱點(diǎn)，多項(xiàng)研究[20-21]也證實(shí)了T2DM患者的嗅覺功能損害的確早于認(rèn)知功能，CHEN 等[22]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)T2DM 患者左側(cè)海馬旁回和雙側(cè)腦島皮質(zhì)越厚，其嗅覺功能表現(xiàn)越優(yōu)秀；此外，T2DM 患者嗅覺功能與總體認(rèn)知、記憶、執(zhí)行控制及處理速度等認(rèn)知功能水平呈正相關(guān)，表明嗅覺障礙或許能成為預(yù)測T2DM 認(rèn)知功能減退的有效指標(biāo)。

sMRI 能有效反映T2DM 患者腦皮層厚度的改變，整體上朝神經(jīng)元損傷這一不良方向發(fā)展，極少數(shù)亞組分析中也存在積極改變[15]，如左側(cè)海馬旁回和右側(cè)扣帶回峽部皮質(zhì)增厚，但這能否用補(bǔ)償性機(jī)制來闡明還需要進(jìn)一步進(jìn)行縱向研究或基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。目前針對皮層折疊度研究的數(shù)量相對有限，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不一致，皮層折疊度的增加在神經(jīng)生物學(xué)上的可解釋性受限。這可能受所納入T2DM患者的認(rèn)知狀態(tài)、用藥情況等實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的影響。既往研究以全腦分析為主，缺少針對特定認(rèn)知功能的特異性腦區(qū)的深入研究。因此，未來應(yīng)根據(jù)認(rèn)知功能對入組對象進(jìn)行嚴(yán)格分組，并制訂更加規(guī)范的納排標(biāo)準(zhǔn)避免混雜因素的影響，同時(shí)積極開展對嗅覺、執(zhí)行功能及記憶功能等相關(guān)特異性腦區(qū)的研究，以解決目前存在的問題。

1.2 基于DTI

前驅(qū)糖尿病是指葡萄糖代謝受損，但血糖或糖化血紅蛋白水平還達(dá)不到診斷為糖尿病的一種狀態(tài)，包括空腹血糖受損（impaired fasting glucose, IFG）或 糖 耐 量 受 損（impaired glucose tolerance,IGT）。一項(xiàng)囊括104 468 名被試的Meta 分析[23]揭示了前驅(qū)糖尿病與腦梗死、白質(zhì)高信號、微出血和腦萎縮等宏觀結(jié)構(gòu)有關(guān)，但缺乏對腦微結(jié)構(gòu)的深入分析。DTI技術(shù)可有效檢測纖維束完整性及中樞神經(jīng)髓鞘化等微結(jié)構(gòu)改變，LIANG 等[24]發(fā)現(xiàn)前驅(qū)糖尿病患者僅右側(cè)胼胝體和雙側(cè)上縱束各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy, FA）值減低，其他DTI 參數(shù)差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測可能與腦微結(jié)構(gòu)改變尚處于早期階段有關(guān)，且白質(zhì)脫髓鞘、軸突損傷和膠質(zhì)細(xì)胞增生等病理改變相對較輕也會有一定影響。另一項(xiàng)大樣本研究[25]發(fā)現(xiàn)前驅(qū)糖尿病伴IFG/IGT 患者雙側(cè)前放射冠、右側(cè)上縱束、后放射冠、內(nèi)囊前肢纖維束完整性降低，進(jìn)展為T2DM后，腦白質(zhì)受損程度明顯惡化并與糖代謝紊亂相關(guān)。VERGOOSSEN 等[26]基于圖論從腦網(wǎng)絡(luò)的角度發(fā)現(xiàn)前驅(qū)糖尿病和T2DM 腦白質(zhì)連接均減少，但T2DM患者全局整合功能增強(qiáng)，說明可能存在結(jié)構(gòu)重組以彌補(bǔ)認(rèn)知功能的減退。以上研究表明，在前驅(qū)糖尿病向T2DM 發(fā)展的過程中，腦白質(zhì)損傷緩慢進(jìn)展，因此早期識別微結(jié)構(gòu)的改變并進(jìn)行血糖干預(yù)可有效預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

T2DM 患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)仍保留小世界屬性，但分離（聚類系數(shù)[27]、局部效率[28-29]）和整合功能（最短路徑長度[27-29]、全局效率[28-29]）卻不同程度減退，說明最佳的平衡狀態(tài)遭到破壞。相較于T2DM-non-MCI 組，T2DM-MCI 患者多表現(xiàn)為節(jié)點(diǎn)效率減低、局部網(wǎng)絡(luò)受損范圍更廣[28-29]，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)[29]右側(cè)額下回三角部和島蓋部節(jié)點(diǎn)效率與工作記憶、注意力和執(zhí)行功能正相關(guān)，表明結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩愿淖兡茏鳛闄z測T2DM 相關(guān)MCI 的影像標(biāo)志物。而T2DM 無認(rèn)知障礙患者局部網(wǎng)絡(luò)改變則更加復(fù)雜，比如節(jié)點(diǎn)效率升高[27]、Hub 節(jié)點(diǎn)（即維護(hù)網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定和實(shí)現(xiàn)信息高效傳輸?shù)年P(guān)鍵節(jié)點(diǎn)）數(shù)增多[29]，針對此類現(xiàn)象，學(xué)者們更偏向用代償機(jī)制來解釋。通過圖論分析整體上反映了T2DM腦網(wǎng)絡(luò)信息傳遞效率及抗風(fēng)險(xiǎn)能力減弱，但在發(fā)展為MCI之前，大腦可能會出現(xiàn)一些高效率節(jié)點(diǎn)，以維護(hù)網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定和信息的高效傳輸，進(jìn)而使患者的認(rèn)知功能保持在正常水平。故圖論分析能提供更多復(fù)雜屬性特征，識別更多潛在改變，有助于對T2DM信息處理機(jī)制的更深入理解，但也存在一定弊端，如圖論指標(biāo)繁多、相對抽象，且運(yùn)用復(fù)雜，研究結(jié)果的可重復(fù)性不高等。

1.3 基于新興擴(kuò)散成像技術(shù)

由于單高斯模型的限制，DTI 無法揭示單一體素內(nèi)交叉纖維的方向，而擴(kuò)散譜成像（diffusion spectrum imaging, DSI）依賴概率密度函數(shù)框架，采用3D傅里葉編碼對位移進(jìn)行成像，能精確、完整的追蹤出局部復(fù)雜交叉纖維。ZHANG等[30]首次對DSI精確重建出的上扣帶束和鉤束進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T2DM患者雙側(cè)鉤束和右側(cè)上扣帶束的廣義FA 值較HC 顯著降低，這與既往對T2DM 白質(zhì)纖維束損傷的研究[31]結(jié)果高度一致，說明DSI 對檢測T2DM 患者多重交叉纖維束的改變具有高度敏感性和可靠性。神經(jīng)突起方向離散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）基于受阻與受限制復(fù)合擴(kuò)散模型專門構(gòu)建了一個(gè)反映細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外和腦脊液3種微環(huán)境中水分子真實(shí)擴(kuò)散方式的生物物理模型，進(jìn)而評估神經(jīng)樹突和軸突微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。細(xì)胞內(nèi)體積分?jǐn)?shù)（intracellular volume fraction, ICVF）和 方 向 離 散 度 指 數(shù)（orientation dispersion index, ODI）是NODDI 衍生的2 個(gè)重要參數(shù)，能區(qū)分兩種影響FA 的主要因素，即神經(jīng)突密度和纖維方向離散度。XIONG 等[32]檢測到T2DM-MCI 患者廣泛腦白質(zhì)區(qū)域和少數(shù)灰質(zhì)核團(tuán)（尾狀核、丘腦）ICVF 值減小，表明神經(jīng)突（軸突和樹突）密度減低，這可能與樹突長度變小、樹突棘丟失等形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)變化有關(guān)；對于丘腦ICVF值的減小，可能還涉及神經(jīng)元纖維投射通路的損害或神經(jīng)元變性。與ICVF 不同，該研究僅在右丘腦后輻射檢測到ODI值減小，推測這可能與以下2個(gè)方面有關(guān)：組間纖維方向離散度本就不存在差異，或現(xiàn)有的掃描協(xié)議不夠理想，不能充分檢測到纖維的走向。HUANG 等[33]結(jié)合DTI 和NODDI 模型的研究并未發(fā)現(xiàn)ICVF 存在差異的區(qū)域，僅檢測到T2DM患者右上縱束ODI值增加，提示該區(qū)域軸突發(fā)生交叉、粘連、彎曲。此外，ODI 值增加也存在于軸索變性的過程中，而在脫髓鞘病變中則相反，故認(rèn)為軸索變性可能是T2DM右上縱束損傷的核心病理特征。對于這兩項(xiàng)研究結(jié)果的差異，可能與后者并未根據(jù)T2DM 認(rèn)知狀態(tài)進(jìn)行亞組分類有關(guān)，因此后續(xù)制定更嚴(yán)格、規(guī)范的認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)就顯得尤為重要。新興擴(kuò)散成像技術(shù)雖突破了傳統(tǒng)纖維束成像的瓶頸，能更接近神經(jīng)解剖及病理生理改變，但仍存在較多局限性：一是掃描參數(shù)的閾值設(shè)定對結(jié)果影響較大，若層厚較大、擴(kuò)散編碼方向過小則難以完全觀察到纖維的方向；二是掃描時(shí)間太長，老年患者難以耐受；三是NODDI 是基于幾個(gè)假設(shè)的理想化模型（例如將平行于每條子纖維束的局部細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外擴(kuò)散系數(shù)設(shè)為彼此相等且固定的值），而人腦的實(shí)際情況可能更加復(fù)雜。今后應(yīng)盡可能優(yōu)化并規(guī)范掃描參數(shù)、平衡掃描時(shí)間，并結(jié)合多模態(tài)MRI 全面反映T2DM的神經(jīng)影像學(xué)信息，提高研究可重復(fù)性。

2 T2DM患者功能連接異常改變

T2DM 患者局部腦功能主要表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)前額葉皮層、視覺皮層、顳上回自發(fā)性神經(jīng)元活動減低，小腦自發(fā)性神經(jīng)元活動增強(qiáng)[34]。但人腦信息傳遞是通過不同腦區(qū)的功能整合和協(xié)調(diào)進(jìn)行的，功能連接（functional connectivity, FC）能從全腦水平反映空間上非鄰近的各功能腦區(qū)的相互作用，彌補(bǔ)了局部腦活動分析的不足，其結(jié)果在神經(jīng)生物學(xué)上的可解釋性更強(qiáng)。XIA等[35]以海馬為種子點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)T2DM無MCI患者Papez回路內(nèi)FC廣泛受損，說明FC對檢測早期腦功能的改變具有較高敏感性。在傳統(tǒng)理論中，小腦功能極其穩(wěn)定，不易受高血糖的影響，但近期研究[36]發(fā)現(xiàn)T2DM患者小腦各亞區(qū)與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)及視覺網(wǎng)絡(luò)的FC普遍減弱，認(rèn)為小腦-大腦皮層通路參與了T2DM 認(rèn)知障礙的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。DENG 等[37]卻發(fā)現(xiàn)小腦與前默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)FC增強(qiáng)，小腦-前默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)通路發(fā)生功能重組，認(rèn)為這是對結(jié)構(gòu)損傷的補(bǔ)償，可作為早期腦損傷的生物標(biāo)記物。導(dǎo)致以上差異的核心原因可能是后者[37]病程較短（11.1 年vs.5.6年），尚處于疾病早期階段，這與前驅(qū)糖尿病[26]患者的腦結(jié)構(gòu)重組類似。獨(dú)立成分分析（independent component analysis, ICA）基 于 數(shù) 據(jù) 驅(qū) 動，將rs-fMRI信號分解成幾個(gè)獨(dú)立且有時(shí)間相關(guān)性的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，能有效消除先驗(yàn)假設(shè)帶來的主觀偏差和噪聲的干擾，揭示潛在的組織分布規(guī)律及影響因素。LEI等[38]通過ICA評估T2DM默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network, DMN）和背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（dorsal attention network, DAN）的交互關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與HC組相比，T2DM患者兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)核心亞區(qū)之間的拮抗作用明顯減弱，推測這與T2DM患者在應(yīng)對多變的認(rèn)知需求及低效的認(rèn)知資源分配時(shí)引起的調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)，認(rèn)為這可能是T2DM注意力和總體認(rèn)知功能受損的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。以上研究揭示了T2DM患者早期Papez回路、小腦-大腦皮層通路等神經(jīng)環(huán)路的FC紊亂，以及任務(wù)消極網(wǎng)絡(luò)（DAN）和任務(wù)積極網(wǎng)絡(luò)（DMN）間的交互模式，但目前研究基本為靜態(tài)分析，未來應(yīng)更多關(guān)注腦活動狀態(tài)的時(shí)域特性，從而更全面反映人腦信息交互的特征，為探索T2DM認(rèn)知損傷的神經(jīng)機(jī)制提供更多視角。

3 T2DM患者腦鐵沉積異常改變

鐵是人體氧氣運(yùn)輸，蛋白質(zhì)表達(dá)調(diào)節(jié)和細(xì)胞生長的重要輔助因子，在大腦發(fā)育、神經(jīng)傳遞和髓磷脂合成中起著核心作用。定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）以梯度回波序列為基礎(chǔ)，通過復(fù)雜的由場到源的反演計(jì)算，得到定量組織磁化率分布圖，最終非侵入性定位、量化活體腦組織內(nèi)的鐵沉積[39]。YANG 等[40]利用QSM 發(fā)現(xiàn)，T2DM-MCI 患者右側(cè)尾狀核、黑質(zhì)和左側(cè)殼核磁敏感值明顯高于T2DM-non-MCI患者，且與情景記憶、工作記憶、語言和空間處理能力負(fù)相關(guān)。LI等[41]通過勾畫與認(rèn)知、情感和運(yùn)動功能密切相關(guān)的皮層下核團(tuán)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)殼核與丘腦、齒狀核之間磁敏感值的升高具有同步性，多重校正后僅殼核差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示這些變化的協(xié)同作用可能會潛在地影響皮質(zhì)-紋狀體-丘腦神經(jīng)環(huán)路，而殼核則是環(huán)路中鐵沉積最嚴(yán)重的區(qū)域。與勾畫感興趣區(qū)相比，基于體素的QSM分析敏感性更高，能檢測到環(huán)路內(nèi)更多鐵異常沉積的區(qū)域[42]，包括紋狀體（尾狀核/殼核/蒼白球）和額葉（額下回三角部、中央前回），同時(shí)相關(guān)性分析還發(fā)現(xiàn)磁敏感值與執(zhí)行功能呈負(fù)相關(guān)，這進(jìn)一步證實(shí)額-紋狀體-丘腦通路的鐵異常沉積可能參與了T2DM認(rèn)知功能的損傷。以上研究表明，額-紋狀體-丘腦通路的鐵異常沉積很可能是早期診斷T2DM認(rèn)知功能障礙的定量影像標(biāo)志物，有望為早期臨床決策提供可靠的影像學(xué)依據(jù)。

4 T2DM患者多模態(tài)腦影像異常耦合

神經(jīng)血管單元由神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞組成，強(qiáng)調(diào)神經(jīng)元和血管作為一個(gè)整體在維持正常大腦和認(rèn)知功能方面的重要性[43]。糖尿病持續(xù)高血糖可通過神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)引起神經(jīng)元和血管損傷，破壞神經(jīng)血管耦合（neurovascular coupling, NVC），導(dǎo)致認(rèn)知障礙[43]。目前，主要以度中心性（degree centrality, DC）、低頻波動振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）表征神經(jīng)元活動，腦血流量（cerebral blood flow, CBF）表征腦血流灌注，兩者的相關(guān)系數(shù)反映NVC 的完整性。HU 等[44]初步研究發(fā)現(xiàn)T2DM 患者10 個(gè)腦區(qū)的NVC系數(shù)明顯減低，說明該方法能有效檢測NVC 的異常?？紤]到納入被試的認(rèn)知功能水平存在偏差，以及研究的局限性，該團(tuán)隊(duì)[45]嚴(yán)格限制T2DM 組為無MCI 患者，并基于DC 和CBF 差異腦區(qū)構(gòu)建Hub 網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Hub網(wǎng)絡(luò)基本與DMN重合，Hub網(wǎng)絡(luò)NVC系數(shù)明顯減低，說明神經(jīng)血管間已發(fā)生解耦合現(xiàn)象；此外，T2DM患者CBF-DC、CBF-mALFF、CBF-mReHo 耦合度越高，其認(rèn)知功能越好，提示NVC 在T2DM 早期認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用。CANNA 等[46]基于腦網(wǎng)絡(luò)水平同樣發(fā)現(xiàn)DMN 出現(xiàn)解耦合現(xiàn)象，但DAN 和腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)卻發(fā)生過耦合，即NVC 系數(shù)升高，這表明T2DM 患者執(zhí)行注意功能的腦區(qū)需要更多能量來維持FC 之間的內(nèi)在平衡，而多個(gè)大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)NVC 的反相改變，也體現(xiàn)了腦功能網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)可塑性。一項(xiàng)為期5 年的縱向研究[47]發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者左腦島、右羅蘭迪克島蓋、左中央后回和右中央前回mReHo:mCBF 比值減低，即相同血供條件下這些腦區(qū)神經(jīng)活動較5年前降低，換句話說，大腦需要獲得更多能量來維持與5年前相同的神經(jīng)活動?，F(xiàn)階段研究表明，多模態(tài)腦影像耦合指標(biāo)能檢測早期神經(jīng)血管的損傷，局部腦區(qū)和大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)NVC 異?？赡苁荰2DM 認(rèn)知障礙形成的重要神經(jīng)機(jī)制，但對于結(jié)果的解釋還需謹(jǐn)慎，因?yàn)镈C、ALFF、ReHo等均是間接反映神經(jīng)元活動的指標(biāo)，可能受血壓、血管床、星形膠質(zhì)細(xì)胞和代謝物等多種生理因素的影響，故未來應(yīng)使用任務(wù)態(tài)fMRI 或其他更能直接反映神經(jīng)元活動的技術(shù)對現(xiàn)有結(jié)果進(jìn)行佐證。

5 基于ML的神經(jīng)影像標(biāo)志物

近年來，結(jié)合神經(jīng)影像數(shù)據(jù)的ML 和深度學(xué)習(xí)方法已被廣泛應(yīng)用于對阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）/MCI 的分類檢測[48]，使得依據(jù)神經(jīng)影像探尋可靠有效的生物標(biāo)志物成為可能。TAN等[49]以高分辨率3D-T1磁共振圖像和臨床及神經(jīng)心理測評數(shù)據(jù)為特征變量，構(gòu)建卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network, CNN）模型對T2DM患者有或無認(rèn)知功能障礙進(jìn)行區(qū)分，分類準(zhǔn)確度達(dá)84.85%。WANG等[50]將主觀記憶障礙T2DM 患者與HC 存在差異的DTI 指標(biāo)（FA、MD、RD、AD）作為特征變量，分別訓(xùn)練支持向量機(jī)（support vector machine, SVM）模型，其中右側(cè)上縱束和雙側(cè)弓狀束FA 值的分類效能最好，正確率高達(dá)88%，這表明DTI 指標(biāo)能作為T2DM 認(rèn)知功能改變的有效神經(jīng)影像診斷標(biāo)志物。

前述針對T2DM 患者DMN 連接異常的研究[38]僅反映了組水平上的個(gè)體差異，敏感性較低，并且沒有對全腦FC 模式與認(rèn)知狀態(tài)之間的關(guān)系進(jìn)行闡述，難以在臨床實(shí)踐中定量評估T2DM 患者認(rèn)知障礙的進(jìn)展。為此，LIU等[51]基于全腦FC和臨床特征構(gòu)建了評估認(rèn)知狀態(tài)的預(yù)測模型，并利用彈性網(wǎng)絡(luò)回歸模型對特征降維，結(jié)果顯示，最后存活的FC模式不僅包括DMN內(nèi)各區(qū)域的連接，還包括DMN與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)之間的連接，這些連接模式可能是評估蒙特利 爾 認(rèn) 知 評 估（Montreal Cognitive Assessment,MoCA）評分的潛在生物標(biāo)志。為了驗(yàn)證其診斷價(jià)值，將其與SVM 分類器模型結(jié)合，最終有效識別了T2DM伴認(rèn)知障礙患者（準(zhǔn)確率高達(dá)90.54%），進(jìn)一步證實(shí)了使用多變量模式分析（multi-variate pattern analysis, MVPA）方法篩選的FC模式更加全面、敏感性更高。基于連接組的預(yù)測模型（connectome-based prediction model, CPM）是以FC 矩陣中與目標(biāo)量表評分最相關(guān)的FC 總和為輸入變量，目標(biāo)量表評分為輸出變量構(gòu)建的模型，它能用于預(yù)測新個(gè)體的行為得分，已成為rs-fMRI 與ML 結(jié)合的研究熱點(diǎn)。SHI等[52]利用CPM 方法同樣發(fā)現(xiàn)DMN、邊緣系統(tǒng)和基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)之間的連接模式對區(qū)分T2DM患者有或無認(rèn)知功能障礙以及預(yù)測MoCA評分貢獻(xiàn)最大。

以上研究說明神經(jīng)影像技術(shù)結(jié)合ML 對T2DM 分類或預(yù)測有較高的準(zhǔn)確率，或許能成為有效預(yù)測T2DM 認(rèn)知功能轉(zhuǎn)歸預(yù)后的神經(jīng)影像標(biāo)志物，但目前大多是基于單模態(tài)、小樣本的橫向研究，對數(shù)據(jù)質(zhì)量和數(shù)據(jù)預(yù)處理的方法也尚無統(tǒng)一的評估標(biāo)準(zhǔn)。未來應(yīng)開展多模態(tài)、多中心、大樣本的縱向研究，同時(shí)采用更全面及同質(zhì)化的評價(jià)指標(biāo)，提高模型的普適性，進(jìn)一步提升其在臨床決策中的實(shí)用性。

6 小結(jié)與展望

隨著我國老齡化形勢日益嚴(yán)峻，T2DM 和認(rèn)知功能障礙已成為影響我國老年人健康的嚴(yán)重疾病，給國家和社會帶來了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，但對于T2DM 患者認(rèn)知功能損害的機(jī)制尚不明確，同時(shí)缺乏客觀的檢測手段。多模態(tài)MRI 能從腦皮層形態(tài)、纖維結(jié)構(gòu)、功能網(wǎng)絡(luò)、代謝和神經(jīng)血管等方面多維度闡述T2DM認(rèn)知障礙可能的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，并提供潛在的影像標(biāo)志物，這有助于臨床早期識別癡呆高風(fēng)險(xiǎn)患者，進(jìn)而采取有效的干預(yù)措施，延緩甚至阻止MCI 進(jìn)展。但目前研究仍有一定局限性：大多為小樣本的橫向研究；新技術(shù)、新方法的應(yīng)用相對匱乏；臨床指標(biāo)利用不夠充分。因此，未來可能主要有以下幾個(gè)研究方向：進(jìn)行更多高質(zhì)量、大樣本縱向研究和隊(duì)列研究；積極應(yīng)用MRI 新技術(shù)（NODDI、DSI、QSM）和新分析方法（圖論、多模態(tài)耦合、ML）；將多模態(tài)MRI與腸道菌群或腸-腦軸交互等遺傳學(xué)和生物學(xué)信息結(jié)合，開展多組學(xué)、多模態(tài)跨學(xué)科融合研究?？傊窠?jīng)影像技術(shù)在T2DM 認(rèn)知障礙的研究中已取得顯著成效，相信今后一定能得到更廣泛的應(yīng)用，并在臨床實(shí)踐中發(fā)揮出更大的價(jià)值，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)防和精準(zhǔn)治療提供更可靠、客觀的臨床依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：何永勝設(shè)計(jì)本研究的方案，對稿件重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改；梅磊磊起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)/文獻(xiàn)；張曼曼、楊宏楷、羅瀟獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改；梅磊磊獲得了馬鞍山市科技計(jì)劃項(xiàng)目資助。全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。