羅沙司他膠囊治療慢性腎臟病維持性血液透析患者的效果及對(duì)鐵代謝與炎性因子的影響

王彬

作者單位：364400 福建省漳平市醫(yī)院

慢性腎臟病(CKD)是指病程>3個(gè)月的慢性腎臟結(jié)構(gòu)或功能性病變。維持性血液透析常應(yīng)用于CKD治療中,但長(zhǎng)期應(yīng)用可能導(dǎo)致機(jī)體血液丟失,加上CKD患者腎臟功能減退的影響,易引發(fā)腎性貧血等并發(fā)癥,而此種并發(fā)癥的形成與CKD所致紅細(xì)胞內(nèi)鐵、葉酸物質(zhì)缺乏有關(guān)[1]。為保證CKD患者維持性血液透析治療期間紅細(xì)胞物質(zhì)水平趨于穩(wěn)定,臨床常使用重組人促紅素(rhEPO)注射聯(lián)合鐵劑補(bǔ)充促進(jìn)紅系祖細(xì)胞分化合成,糾正紅細(xì)胞缺乏狀態(tài),但rhEPO長(zhǎng)期輸注可能導(dǎo)致體內(nèi)成分累積,影響血壓穩(wěn)定性,而長(zhǎng)期大量補(bǔ)充鐵劑可能引發(fā)消化道反應(yīng)[2]。故臨床亟待找尋一種更為高效且對(duì)機(jī)體紅細(xì)胞代謝穩(wěn)定性影響較小的治療方案。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),在CKD患者接受維持性血液透析治療期間應(yīng)用羅沙司他膠囊,可利用低氧誘導(dǎo)因子(HIF)上調(diào)促紅細(xì)胞生成素活性,進(jìn)一步糾正紅細(xì)胞缺乏狀態(tài)并維持內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素水平穩(wěn)定性,有利于抑制紅細(xì)胞合成異常引起的貧血[3]。本研究觀察羅沙司他膠囊治療CKD維持性血液透析患者治療的效果及對(duì)鐵代謝與炎性因子的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年12月漳平市醫(yī)院接受維持性血液透析治療的CKD患者82例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,各41例。觀察組男28例,女13例;年齡50～69(55.33±3.13)歲;維持性血液透析治療時(shí)長(zhǎng)2～8(4.74±0.65)年。對(duì)照組男26例,女15例;年齡49～68(55.41±3.07)歲;維持性血液透析治療時(shí)長(zhǎng)2～7(4.69±0.71)年。2組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)核準(zhǔn),患者及家屬已知曉研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《慢性腎臟病早期篩查、診斷及防治指南》[4]中CKD診斷標(biāo)準(zhǔn),腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)≤15 ml/(min·1.72 m2),且血紅蛋白(Hb)水平與紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)均下降;(2)符合維持性血液透析適應(yīng)證,腎臟功能分期為Ⅴ期,腎臟無(wú)法正常排泄體內(nèi)毒素與代謝產(chǎn)物[5];(3)近3個(gè)月內(nèi)病情穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并粒細(xì)胞缺乏癥、血友病等血液系統(tǒng)疾病患者;(2)近14 d內(nèi)曾接受過(guò)輸血治療或有出血史者;(3)因葉酸、維生素缺乏等其他原因所致鈣磷代謝紊亂者。

1.3 治療方法 對(duì)照組接受常規(guī)方案治療:患者接受維持性血液透析前予蔗糖鐵注射液(南京恒生制藥有限公司生產(chǎn))100 mg混合生理鹽水100 ml自透析管道靜脈端輸注。維持性血液透析后,參照Hb、血細(xì)胞比容(HCT)等指標(biāo),予注射用重組人促紅素(CHO細(xì)胞)(成都地奧九泓制藥廠生產(chǎn))相應(yīng)劑量治療,前4周根據(jù)Hb、HCT下降程度予100～150 U/kg皮下注射,每天3次,每周1次。待HCT降至30%～33%或Hb水平至100～110 g/L即可進(jìn)入維持治療階段,每2～4周復(fù)查Hb、HCT并調(diào)整rhEPO給藥劑量,直至Hb、HCT恢復(fù)至正常范圍后降低給藥劑量繼續(xù)維持治療。自治療4周時(shí)予葉酸片(江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))每次5～10 mg口服,每天1～3次,并根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整劑量。觀察組則予羅沙司他膠囊[琺博進(jìn)(中國(guó))醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司生產(chǎn)]治療,體質(zhì)量45～60 kg者首劑量100 mg口服,體質(zhì)量>60 kg首劑量為120 mg,每周3次。每4周根據(jù)Hb水平調(diào)整劑量,維持Hb水平在100～120 g/L。2組患者均在治療3個(gè)月后比較效果。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 比較2組治療效果,治療前后鐵代謝指標(biāo)[總鐵結(jié)合力(TIBC)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)、鐵調(diào)素(Hepc)]、炎性因子[瘦素(Leptin)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]及鈣磷代謝因子[全段甲狀旁腺素(iPTH)、胎球蛋白A(FA)、鈣磷乘積]。治療前后采集患者適量空腹靜脈血,離心分離血清,采用全自動(dòng)生化分析儀(型號(hào)SL800)測(cè)定鐵代謝指標(biāo)、炎性因子及鈣磷代謝因子,其中采用免疫比濁法測(cè)定Leptin、CRP水平,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定TNF-α水平。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性腎臟病早期篩查、診斷及防治指南》[4],根據(jù)患者Hb水平和癥狀改善情況評(píng)估療效。(1)顯效:患者腎臟損害癥狀、系統(tǒng)并發(fā)癥明顯消退,Hb水平升高≥30 g/L,血肌酐(SCr)水平下降>20%;(2)有效:患者腎臟損害癥狀、系統(tǒng)并發(fā)癥有所好轉(zhuǎn),Hb水平較治療前升高15～29 g/L,SCr水平下降≥10%但<20%;(3)無(wú)效:患者腎臟損害癥狀、系統(tǒng)并發(fā)癥未好轉(zhuǎn),Hb水平較治療前升高<15 g/L,SCr水平下降<10%。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 觀察組患者治療總有效率為95.12%,高于對(duì)照組的75.61%(χ2=6.248,P=0.012),見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組治療效果比較 [例(%)]

2.2 鐵代謝指標(biāo)比較 治療前,2組患者TIBC水平、TSAT、Hepc水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組TIBC水平、TSAT均較治療前上升,Hepc水平較治療前下降,且觀察組上升/下降幅度大于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01),見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療前后鐵代謝指標(biāo)比較

2.3 炎性因子比較 治療前,2組患者Leptin、CRP及TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后,2組Leptin、CRP及TNF-α水平均較治療前下降,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01),見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組治療前后炎性因子比較

2.4 鈣磷代謝因子比較 治療前,2組患者iPTH、FA、鈣磷乘積水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后,2組iPTH水平、鈣磷乘積均較治療前下降,FA水平較治療前升高,且觀察組下降/升高幅度大于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01),見表4。

表4 對(duì)照組與觀察組治療前后鈣磷代謝因子比較

3 討 論

CKD所致腎臟結(jié)構(gòu)或功能病變持續(xù)發(fā)展可能降低紅細(xì)胞活性,擾亂機(jī)體內(nèi)分泌,引發(fā)慢性血管炎性反應(yīng)。維持性血液透析治療雖能夠促進(jìn)體內(nèi)毒素排泄出體外,但易破壞原本的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性,加上CKD所致紅細(xì)胞丟失的影響,可能導(dǎo)致患者鐵、葉酸等物質(zhì)大量流失,減弱紅細(xì)胞對(duì)血管炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用[6]。rhEPO注射液聯(lián)合鐵劑、葉酸補(bǔ)充雖能夠提高紅細(xì)胞生成速率,但多數(shù)CKD維持性血液透析患者鐵劑、葉酸補(bǔ)充劑生物利用度較差,且長(zhǎng)期注射rhEPO易產(chǎn)生劑量累積效應(yīng)[7]。基于此,臨床傾向于聯(lián)合其他藥物加快CKD患者紅細(xì)胞合成能力的改善,控制葉酸、鐵劑等藥物用量,解除其血管微炎癥狀態(tài),改善維持性血液透析CKD患者血液循環(huán)及鐵代謝。

本研究旨在探尋能夠改善CKD患者維持性血液透析治療期間紅細(xì)胞合成能力、糾正其貧血狀態(tài)的療法。研究結(jié)果顯示,觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組,與張文彬等[8]的研究結(jié)果相一致,提示羅沙司他膠囊在CKD維持性血液透析治療中效果顯著,可改善Hb、RBC等指標(biāo),緩解貧血癥狀。維持性血液透析治療期間所引發(fā)的血流動(dòng)力學(xué)紊亂易導(dǎo)致大量紅細(xì)胞流失,影響紅細(xì)胞壽命及生成速率。羅沙司他膠囊可在不受血管微炎癥狀態(tài)影響的前提下抑制脯氨酰羥化酶(PHD)活性,促進(jìn)HIF降解,促進(jìn)HIF發(fā)揮增強(qiáng)紅細(xì)胞生成素及相關(guān)受體活性的作用糾正CKD患者貧血狀態(tài)[9]。應(yīng)用該藥可促進(jìn)紅細(xì)胞生成素及相關(guān)受體分化,補(bǔ)充維持性血液透析治療期間CKD體內(nèi)流失的紅細(xì)胞。此外,羅沙司他膠囊可進(jìn)一步增強(qiáng)促紅細(xì)胞生成作用,在維持血液穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上糾正貧血,補(bǔ)充因血液成分丟失、腎臟代謝功能減退、鐵缺乏而流失的紅細(xì)胞,提高Hb、RBC等水平,緩解貧血引起的癥狀。

紅細(xì)胞生成速率得以改善,一方面會(huì)增加造血量,一方面會(huì)增大機(jī)體鐵需求量,若CKD患者在維持血液透析治療期間未能及時(shí)補(bǔ)充鐵劑,則可能引發(fā)缺鐵性貧血。本研究中,觀察組鐵代謝指標(biāo)(TIBC、TSAT、Hepc)改善情況優(yōu)于對(duì)照組,提示羅沙司他膠囊可維持CKD患者鐵代謝穩(wěn)定性。TIBC可反映機(jī)體中鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白含量,TSAT減少提示存在缺鐵性貧血可能,Hepc分泌過(guò)量會(huì)影響造血[10]。應(yīng)用羅沙司他膠囊時(shí),根據(jù)患者內(nèi)源性促紅素需求適當(dāng)增加促紅細(xì)胞生成素含量,可提高鐵吸收及利用率,改善造血功能,阻止Hepc過(guò)量分泌,維持紅細(xì)胞含量處于穩(wěn)定范圍,糾正鐵吸收障礙,降低缺鐵性貧血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),調(diào)節(jié)TSAT、TIBC水平[11]。此外還有研究指出,鐵吸收障礙與炎性反應(yīng)相關(guān),CKD所致炎性物質(zhì)堆積、維生素D缺乏等會(huì)擾亂鈣磷代謝,致使甲狀旁腺功能亢進(jìn),刺激iPTH分泌[12]。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者炎性因子水平與鈣磷代謝指標(biāo)均有顯著改善,提示該藥可糾正CKD患者鈣磷代謝紊亂狀態(tài),減輕血管炎性反應(yīng)。Leptin、CRP、TNF-α能夠體現(xiàn)血管微炎癥狀態(tài)嚴(yán)重程度,FA、鈣磷乘積與血清內(nèi)鈣及磷含量密切相關(guān)。CKD所致腎臟病變會(huì)累及血管引發(fā)炎性物質(zhì)堆積,擾亂鈣磷代謝,且維持性血液透析治療可能引發(fā)紅細(xì)胞流失。羅沙司他膠囊可上調(diào)促紅細(xì)胞生成素水平,糾正鐵吸收障礙,改善血液循環(huán),進(jìn)一步加快炎性物質(zhì)排泄,抑制甲狀旁腺功能亢進(jìn),減少iPTH分泌,改善鈣磷代謝。

綜上所述,羅沙司他膠囊用于CKD維持性血液透析患者治療對(duì)其效果及鐵代謝與炎性因子均有積極影響,可發(fā)揮該藥上調(diào)促紅細(xì)胞生成素活性、提高鐵吸收利用率等作用,糾正機(jī)體鈣磷代謝紊亂狀態(tài),抑制腎臟炎性反應(yīng)進(jìn)展,改善機(jī)體鐵代謝,值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。