蔡建民
作者單位:354300 福建省武夷山市,武夷山市立醫(yī)院
慢性乙型肝炎為臨床消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病,具有家族遺傳性,可通過(guò)母嬰進(jìn)行傳播[1]。如未接種乙型肝炎疫苗,誤診或漏診都容易引起慢性乙型肝炎[2]。慢性乙型肝炎目前尚無(wú)特異性治療方法,醫(yī)學(xué)研究人員認(rèn)為藥物聯(lián)合治療方法可提升疾病治療效果,但哪種聯(lián)合用藥方案效果更好且安全性更高仍然存在爭(zhēng)議[3]。在乙型肝炎治療藥物的選擇上多版指南推薦使用抗病毒治療,大量數(shù)據(jù)表明恩替卡韋可有效抑制病毒復(fù)制,緩解病情,安全性較高;長(zhǎng)期服用恩替卡韋可抑制并發(fā)肝硬化的組織學(xué)病變,減少肝硬化、肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),從而有效降低其發(fā)病率和病死率[4]。甘草酸二銨屬于保肝藥物,在抗病毒治療基礎(chǔ)上給予甘草酸二銨較單純抗病毒治療是否效果更好,有待進(jìn)一步研究來(lái)明確。本研究觀察甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的臨床效果,報(bào)道如下。
1.1 一般資料 選取2022年1月—2023年1月武夷山市立醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎患者84例作為研究對(duì)象,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和單一組,每組42例。聯(lián)合組男22例,女20例;年齡25~58(41.68±5.61)歲。單一組男23例,女19例;年齡26~58(42.34±5.72)歲。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。
1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)患者符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡>20歲;(3)患者及家屬對(duì)本研究?jī)?nèi)容、方法了解且自愿參與,并簽署知情同意書(shū);(4)患者溝通能力和理解能力正常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)最近半年使用過(guò)抗感染或免疫抑制劑者;(2)對(duì)恩替卡韋和甘草酸二銨過(guò)敏者;(3)存在酒精性肝病或自身免疫性疾病患者;(4)合并其他類(lèi)型肝炎病毒感染患者;(5)失代償性肝硬化患者;(6)腎功能不全患者;(7)妊娠期或哺乳期女性。
1.3 治療方法 單一組給予恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))0.5 mg,空腹或餐后2 h口服,每天1次,用藥6個(gè)月。囑患者規(guī)律用藥,治療期間定期進(jìn)行肝功能、腎功能、乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸、甲胎蛋白和肝臟彩超等檢查。聯(lián)合組在單一組治療基礎(chǔ)上加用甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn))150 mg口服,每天3次,用藥6個(gè)月。治療期間定期監(jiān)測(cè)患者的血壓、血清鉀鈉濃度。如出現(xiàn)高血壓、血鈉潴留、低鉀血癥等情況,要立即停藥或減量。
1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血清炎性因子:治療前后,收集患者空腹肘靜脈血5 ml,離心處理取上層血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清干擾素-γ(IFN-γ)、白介素-2(IL-2)、白介素-4(IL-4)、白介素-33(IL-33)水平;(2)肝功能指標(biāo):包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、總膽紅素(TBil),使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè);(3)肝纖維化指標(biāo):包括透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅳ型膠原和Ⅲ型前膠原,采用放射免疫法檢測(cè);(4)治療滿(mǎn)意度:使用本院自制的治療滿(mǎn)意度調(diào)查表對(duì)2組治療后滿(mǎn)意度進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查,得分>90分為十分滿(mǎn)意,70~90分為比較滿(mǎn)意,<70分為不滿(mǎn)意,總滿(mǎn)意率=(十分滿(mǎn)意+比較滿(mǎn)意)/總例數(shù)×100%;(5)不良反應(yīng):包括流感樣綜合征、消化系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚反應(yīng)等。
1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:臨床癥狀改善明顯,無(wú)壓痛或叩擊痛,肝臟功能恢復(fù)正常,乙肝表面抗原和乙肝病毒脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)陰;有效:臨床癥狀有所好轉(zhuǎn),有輕微壓痛或叩擊痛,肝臟功能有所恢復(fù),乙肝表面抗原和乙肝病毒脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)陰;無(wú)效:臨床癥狀和體征及疼痛無(wú)變化,肝臟功能無(wú)任何好轉(zhuǎn),乙肝表面抗原和乙肝病毒脫氧核糖核酸未轉(zhuǎn)陰??傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。
2.1 治療效果比較 聯(lián)合組治療總有效率為95.24%,高于單一組的76.19%(χ2=6.222,P=0.013),見(jiàn)表1。
表1 單一組與聯(lián)合組治療效果比較 [例(%)]
2.2 血清炎性因子比較 治療前,2組血清IFN-γ、IL-22、IL-2、IL-6水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后,2組血清IFN-γ、IL-22、IL-6水平低于治療前,IL-2水平高于治療前,且聯(lián)合組變化幅度大于單一組(P<0.01),見(jiàn)表2。
表2 單一組與聯(lián)合組治療前后血清炎性因子比較
2.3 肝功能指標(biāo)比較 治療前,2組ALT、AST、γ-GT及TBil水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后,2組ALT、AST、γ-GT及TBil水平均低于治療前,且聯(lián)合組低于單一組(P<0.01),見(jiàn)表3。
表3 單一組與聯(lián)合組治療前后肝功能指標(biāo)比較
2.4 肝纖維化指標(biāo)比較 治療前,2組透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后,2組透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原水平均低于治療前,且聯(lián)合組低于單一組(P<0.01),見(jiàn)表4。
表4 單一組與聯(lián)合組治療前后肝纖維化指標(biāo)情況
2.5 治療滿(mǎn)意度比較 聯(lián)合組患者治療總滿(mǎn)意率為97.62%,高于單一組的80.95%(χ2=4.480,P=0.034),見(jiàn)表5。
表5 單一組與聯(lián)合組治療滿(mǎn)意度比較 [例(%)]
2.6 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率為2.38%,低于單一組的19.05%(χ2=4.480,P=0.034),見(jiàn)表6。
表6 單一組與聯(lián)合組不良反應(yīng)比較 [例(%)]
慢性乙型肝炎是由乙肝病毒感染造成的肝臟損傷,可有肝部疼痛癥狀,一般為隱痛、壓痛或叩擊痛[5]。這是因?yàn)橐倚透窝讜?huì)導(dǎo)致肝部水腫和充血,肝臟變大,肝包膜被拉緊,從而刺激到患者的痛覺(jué)神經(jīng),還會(huì)伴有皮膚瘙癢癥狀[6-7]。乙肝病毒刺激機(jī)體產(chǎn)生一種抗體,引起免疫反應(yīng)[8]。抗原抗體復(fù)合物在毛細(xì)血管里沉積就會(huì)出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀[9]。同時(shí)血膽紅素會(huì)增高,刺激神經(jīng)末梢,引起皮膚瘙癢[10]。另外還會(huì)出現(xiàn)尿液發(fā)黃,這是因?yàn)橐腋尾《厩秩霗C(jī)體導(dǎo)致肝臟受損,影響肝功能造成血液中的膽紅素代謝異常[11]。
慢性乙型肝炎患者乙肝五項(xiàng)中表面抗原檢查結(jié)果均呈陽(yáng)性,乙肝病毒定量能夠發(fā)現(xiàn)DNA復(fù)制,肝臟超聲檢查結(jié)果提示慢性彌漫性改變或受檢者存在肝硬化,肝功能檢查結(jié)果提示存在肝臟損傷。慢性乙型肝炎依據(jù)肝臟損傷程度分為輕、中、重度。肝癌、肝硬化等嚴(yán)重疾病的發(fā)生均與乙肝病毒感染有關(guān)[12]。在不進(jìn)行任何有效、科學(xué)的干預(yù)下,慢性乙型肝炎可能會(huì)逐漸發(fā)展為肝硬化,部分肝硬化會(huì)逐漸發(fā)展成肝癌,也有慢性乙型肝炎直接發(fā)展成肝癌的情況。因此,對(duì)于慢性乙型肝炎患者最基本的要求就是定期體檢,及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者是否需要接受藥物治療或抗病毒治療??共《局委熆捎行б种苹颊唧w內(nèi)病毒的復(fù)制,防止肝臟損傷加重,預(yù)防肝硬化和肝癌的發(fā)生。臨床治療慢性乙型肝炎以抑制或清除乙肝病毒感染,阻止病情進(jìn)展,改善肝細(xì)胞炎性反應(yīng)和防止肝纖維化為主要目標(biāo),抗病毒治療是慢性乙型肝炎患者的首選治療方案。
本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組治療總有效率高于單一組;治療6個(gè)月后,2組血清IFN-γ、IL-22、IL-6水平低于治療前,IL-2水平高于治療前,且聯(lián)合組變化幅度大于單一組;2組ALT、AST、γ-GT及TBil水平和透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原水平均低于治療前,且聯(lián)合組低于單一組;聯(lián)合組患者治療滿(mǎn)意率高于單一組;聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于單一組。說(shuō)明甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎效果顯著,可改善肝功能和肝纖維化指標(biāo),提高患者治療滿(mǎn)意度,減少不良反應(yīng)。究其原因:恩替卡韋屬鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物,在患者體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽,三磷酸鹽在乙肝病毒復(fù)制的各個(gè)階段發(fā)揮作用,抑制乙肝病毒的多聚酶活性,阻礙其復(fù)制,加快清除體內(nèi)乙肝病毒,減小其對(duì)患者肝臟細(xì)胞的損傷。此外,恩替卡韋不僅可抑制原生病毒,還對(duì)變異病毒有很好的抑制效果,長(zhǎng)期使用恩替卡韋可持久阻斷病毒的轉(zhuǎn)錄。但只使用恩替卡韋對(duì)患者肝細(xì)胞的保護(hù)效果有限,對(duì)患者肝細(xì)胞的修復(fù)和功能恢復(fù)不利。IFN-γ為可溶性二聚體細(xì)胞因子,IL-33、IL-2、IL-4是反映肝臟炎性反應(yīng)的常見(jiàn)指標(biāo),肝臟細(xì)胞凋亡后,炎性因子快速釋放,加劇肝臟內(nèi)炎性反應(yīng)的活躍程度,加重肝臟細(xì)胞的損傷;IL-22、IL-6為促炎因子,能趨化多種細(xì)胞因子,炎性物質(zhì)被加速釋放。ALT、AST、γ-GT及TBil是反映慢性乙型肝炎患者肝功能的重要指標(biāo),患者感染乙肝病毒后,乙肝病毒會(huì)持續(xù)復(fù)制同時(shí)損傷患者的肝臟細(xì)胞,使其發(fā)生變性和壞死,從而導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)ALT、AST、γ-GT及TBil水平升高,其與患者肝損傷程度呈正相關(guān)。同時(shí)患者肝臟細(xì)胞損傷后,會(huì)加速肝臟的纖維化,透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原是反映患者肝臟纖維化的重要指標(biāo),其中層粘連蛋白與Ⅳ型膠原結(jié)合生成內(nèi)皮基膜,加速肝臟的纖維化;透明質(zhì)酸是酸性黏多糖,大量存在于結(jié)締組織中,其可反映肝臟活動(dòng)性的纖維化;Ⅳ型膠原水平越高提示肝臟纖維活性越強(qiáng);以上4項(xiàng)指標(biāo)異常增高提示患者的肝纖維化程度加重。
甘草酸二銨是從中藥甘草中提取的有效物質(zhì),其可有效抑制醛固醇和可的松滅活,同時(shí)發(fā)揮類(lèi)似于醛固醇的作用,甘草酸二銨是具有較強(qiáng)藥理活性的保護(hù)肝臟藥物。甘草酸二銨抗炎作用強(qiáng),可有效抑制肝臟組織內(nèi)的炎性反應(yīng),減少炎性物質(zhì)的釋放,從而減輕肝細(xì)胞的炎性損傷,促進(jìn)其修復(fù)。甘草酸二銨與恩替卡韋聯(lián)合使用可共同發(fā)揮作用,提高治療效果,在對(duì)抗病毒、改善炎性反應(yīng)和保護(hù)肝臟等多重作用機(jī)制下加快患者肝臟細(xì)胞的修復(fù),防止病情進(jìn)一步惡化。
綜上所述,甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎效果顯著,可調(diào)節(jié)患者炎性因子水平,改善肝功能和肝纖維化指標(biāo),提高患者治療滿(mǎn)意度,不良反應(yīng)少,值得推廣應(yīng)用。
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