注射用醋酸亮丙瑞林微球輔助治療青春期特發(fā)性矮小癥的效果

吳松,高鏵煒

作者單位：362200 福建省晉江市婦幼保健院(吳松) 362700 福建省石獅市婦幼保健院(高鏵煒)

特發(fā)性矮小癥(ISS)為兒科常見(jiàn)疾病,主要表現(xiàn)為身材矮小,青春期ISS為青春期發(fā)育延遲,若未及時(shí)給予有效干預(yù),將嚴(yán)重影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育及心理健康?，F(xiàn)階段,ISS病因尚不明確,臨床治療ISS主要采用重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)提高生長(zhǎng)速率,但對(duì)部分就診時(shí)間較晚的大骨齡患兒療效欠佳[1]。注射用醋酸亮丙瑞林微球?yàn)榇傩韵偌に蒯尫偶に仡?lèi)似物(GnRHa),有利于延緩骨齡進(jìn)程,可改善預(yù)測(cè)終身高,但臨床關(guān)于注射用醋酸亮丙瑞林微球輔助治療的相關(guān)研究較缺乏。本研究觀察注射用醋酸亮丙瑞林微球輔助治療青春期ISS的效果,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年6月—2021年3月晉江市婦幼保健院和石獅市婦幼保健院收治的青春期ISS患兒60例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,每組30例。試驗(yàn)組男16例,女14例;年齡11～15(12.92±0.56)歲;身高136～153(144.34±4.06)cm;體質(zhì)量24～49(36.22±5.89)kg;出生體質(zhì)量2.40～4.00(3.12±0.32)kg;遺傳身高166～178(171.74±2.37)cm。對(duì)照組男18例,女12例;年齡12～15(13.02±0.51)歲;身高136～155(145.46±4.27)cm;體質(zhì)量25～46(35.36±5.08)kg;出生體質(zhì)量2.50～4.00(3.10±0.28)kg;遺傳身高165～177(172.13±2.19)cm。2組患兒臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《兒科學(xué)》[2]中ISS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)出生體質(zhì)量無(wú)異常;(3)生長(zhǎng)速率<5 cm/年;(4)身高較同性別、同年齡正常兒童<2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差;(5)青春期生長(zhǎng)速率<6 cm/年;(6)經(jīng)生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)顯示峰值>10 μg/L;(7)患兒家長(zhǎng)知曉本研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)骨骼發(fā)育異?；純?(2)遺傳性矮小癥患兒;(3)生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥患兒;(4)染色體異常疾病患兒;(5)先天性?xún)?nèi)分泌代謝疾病患兒;(6)存在肺、心、腎、肝等重要臟器功能異常者;(7)存在糖尿病家族史者;(8)依從性較差,無(wú)法配合完成本研究治療者。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予注射用重組人生長(zhǎng)激素(長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任有限公司生產(chǎn))0.16～0.18 IU·kg-1·d-1于睡前臍周皮下注射,每天1次,連續(xù)治療12個(gè)月。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予注射用醋酸亮丙瑞林微球(抑那通,Takeda Pharmaceutical Company Limited生產(chǎn))100 μg/kg皮下注射,28 d注射1次,最大劑量3.75 mg,連續(xù)治療12個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)生長(zhǎng)速率及預(yù)測(cè)終身高:采用中國(guó)骨發(fā)育(骨齡)評(píng)定應(yīng)用軟件進(jìn)行終身高預(yù)測(cè);(2)骨齡與骨齡增長(zhǎng)狀況:通過(guò)X線片檢查,根據(jù)Greulich-Pyle(G-P)圖譜法進(jìn)行骨齡評(píng)定;(3)糖化血紅蛋白、空腹血糖及甲狀腺功能:采用高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白,采用己糖激酶法測(cè)定空腹血糖,采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定促甲狀腺素、總甲狀腺素及總?cè)饧紫僭彼崴?(4)血清胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定;(5)并發(fā)癥:包括空腹血糖暫時(shí)性升高、脊柱側(cè)彎及膝部疼痛等。

2 結(jié) 果

2.1 生長(zhǎng)速率及預(yù)測(cè)終身高比較 治療前,2組患兒生長(zhǎng)速率及預(yù)測(cè)終身高比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療12個(gè)月后,2組患兒生長(zhǎng)速率、預(yù)測(cè)終身高較治療前增加,且試驗(yàn)組生長(zhǎng)速率、預(yù)測(cè)終身高高于對(duì)照組(P均<0.01),見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與試驗(yàn)組治療前后生長(zhǎng)速率及預(yù)測(cè)終身高比較

2.2 骨齡與骨齡增長(zhǎng)狀況比較 治療前,2組患兒骨齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療12個(gè)月后,2組患兒骨齡較治療前有所增加,但試驗(yàn)組骨齡低于對(duì)照組(P均<0.01),見(jiàn)表2。試驗(yàn)組患兒骨齡增長(zhǎng)(0.48±0.17)年,慢于對(duì)照組的(0.96±0.14)年(t=11.938,P<0.001)。

表2 對(duì)照組與試驗(yàn)組治療前后骨齡比較年)

2.3 糖化血紅蛋白、空腹血糖及甲狀腺功能比較 治療前與治療12個(gè)月后,2組患兒糖化血紅蛋白、空腹血糖、促甲狀腺素、總甲狀腺素、總?cè)饧紫僭彼崴奖容^差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組與試驗(yàn)組治療前后糖化血紅蛋白、空腹血糖及甲狀腺功能比較

2.4 血清IGFBP-3及IGF-1水平比較 治療前,2組患兒血清IGFBP-3及IGF-1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療12個(gè)月后,2組患兒血清IGFBP-3及IGF-1水平較治療前升高(P均<0.01),但2組患兒治療后水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組與試驗(yàn)組治療前后血清IGFBP-3及IGF-1水平比較

2.5 并發(fā)癥比較 試驗(yàn)組與對(duì)照組患兒并發(fā)癥總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6.67% vs. 13.33%,χ2=0.185,P=0.667),見(jiàn)表5。

表5 對(duì)照組與試驗(yàn)組并發(fā)癥比較 [例(%)]

3 討 論

ISS病因較復(fù)雜,臨床普遍認(rèn)為ISS的發(fā)生機(jī)制在于生長(zhǎng)激素受體基因突變或敏感性較弱,其結(jié)合蛋白數(shù)量減少,生長(zhǎng)激素作用機(jī)制異常,但生長(zhǎng)激素水平正常,且患兒無(wú)病理狀態(tài),易被忽視而延誤治療[3]。青春期ISS主要表現(xiàn)為青春期生長(zhǎng)延緩、生長(zhǎng)速率異常、部分骨齡較同年齡與性別正常兒童提前。rhGH為ISS患兒治療常用藥物,可作用于核酸代謝活化基因,介導(dǎo)產(chǎn)生新生蛋白質(zhì),促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝及生長(zhǎng)激素分泌功能改善[4]。臨床研究顯示,rhGH有利于提高ISS患兒生長(zhǎng)速率,改善預(yù)測(cè)終身高,但若ISS患兒就診時(shí)間較晚,進(jìn)入青春期后治療時(shí)間相對(duì)縮短,rhGH單用療效欠佳[5-6]。骨齡成熟速度與身高增長(zhǎng)之間的平衡狀態(tài)是預(yù)測(cè)終身高改善程度的關(guān)鍵,因此減慢青春期進(jìn)展,延緩骨齡成長(zhǎng)對(duì)提高ISS患兒終身高具有重要意義[7]。

相關(guān)研究顯示,rhGH有利于改善ISS患兒內(nèi)源性生長(zhǎng)激素分泌,促進(jìn)患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育;同時(shí)ISS患兒就診時(shí)間越早,其骨骺軟骨層增生分化處于活躍狀態(tài),具有較高藥物反敏感性及生長(zhǎng)潛力,rhGH促生長(zhǎng)效果更顯著[8-9]。但就診較晚的ISS患兒,在改善生長(zhǎng)激素分泌的同時(shí)需延緩骨齡進(jìn)展,以增加青春期生長(zhǎng)時(shí)間。GnRHa為國(guó)內(nèi)外公認(rèn)治療中樞性性早熟藥物,具有延緩骨骺閉合作用[10]。注射用醋酸亮丙瑞林微球作為GnRHa,其作用機(jī)制在于降調(diào)垂體,抑制其對(duì)促黃體生成素、促性腺激素分泌的促進(jìn)作用,干擾下丘腦—垂體—性腺軸,促使性激素水平下降,延緩睪丸或卵巢中生殖細(xì)胞發(fā)育,進(jìn)而減慢骨齡進(jìn)展及骨骺閉合,促進(jìn)身高增長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng),改善患兒預(yù)測(cè)終身高[11-12]。本研究結(jié)果顯示,治療12個(gè)月后試驗(yàn)組生長(zhǎng)速率、預(yù)測(cè)終身高高于對(duì)照組,試驗(yàn)組骨齡低于對(duì)照組,骨齡增長(zhǎng)慢于對(duì)照組。表明注射用醋酸亮丙瑞林微球輔助治療青春期ISS患兒的效果明顯,有利于患兒生長(zhǎng)發(fā)育,增加預(yù)測(cè)終身高。分析原因,注射用醋酸亮丙瑞林微球輔助rhGH治療青春期ISS患兒,有利于刺激生長(zhǎng)激素受體,調(diào)節(jié)自身肝臟生長(zhǎng)分子及生長(zhǎng)激素分泌,同時(shí)可促進(jìn)軟骨細(xì)胞發(fā)育改善,提高患兒預(yù)測(cè)終身高。本研究結(jié)果還顯示,治療前與治療12個(gè)月后,2組患兒糖化血紅蛋白、空腹血糖、促甲狀腺素、總甲狀腺素及總?cè)饧紫僭彼崴奖容^差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;2組患兒治療后血清IGFBP-3及IGF-1水平較治療前升高,但2組治療后水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;試驗(yàn)組與對(duì)照組并發(fā)癥總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明注射用醋酸亮丙瑞林微球輔助治療青春期ISS患兒對(duì)血糖及甲狀腺功能無(wú)不良影響,可調(diào)節(jié)血清IGFBP-3及IGF-1水平,且不增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),安全性較高。

綜上所述,注射用醋酸亮丙瑞林微球輔助治療ISS的效果明顯,有利于患兒生長(zhǎng)發(fā)育,增加預(yù)測(cè)終身高,且對(duì)血糖及甲狀腺功能無(wú)不良影響,可調(diào)節(jié)血清IGFBP-3及IGF-1水平,具有一定安全性。

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