超聲造影評(píng)估肝癌局部熱消融療效的價(jià)值及局部腫瘤進(jìn)展的影響因素分析

張 慧 薛改琴

原發(fā)性肝癌是世界第5 位常見惡性腫瘤［1］，外科手術(shù)是其根治性治療的首選方法［2］，但部分患者由于年齡大、肝功能儲(chǔ)備不足、肝癌多中心發(fā)生等不能耐受手術(shù)治療［3］。目前轉(zhuǎn)移性肝癌的發(fā)病率逐年上升［4］，其中符合手術(shù)條件者僅占20%［5］，故尋找一種安全、有效的非手術(shù)治療方式對(duì)改善患者預(yù)后有重要的意義。熱消融以其操作簡(jiǎn)便、微創(chuàng)、療效確切等優(yōu)點(diǎn)，在非手術(shù)治療中發(fā)展迅速［6-7］。臨床常用增強(qiáng)磁共振成像（contrast-enhanced magnetic resonance imaging，CEMRI）或增強(qiáng)計(jì)算機(jī)體層成像（contrast-enhanced computed tomography，CECT）評(píng)估熱消融療效，但兩種檢查存在價(jià)格昂貴和造影劑具有肝、腎毒性等不足［8］。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）通過實(shí)時(shí)觀察腫瘤的微血管灌注情況，在判斷滅活范圍及評(píng)估熱消融療效中均有良好的效能［8］，且操作簡(jiǎn)便、快捷、安全、可重復(fù)性好。本研究旨在探討CEUS 在肝癌局部熱消融療效評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，并分析局部腫瘤進(jìn)展的影響因素。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2019年6月至2022年5月于我院行超聲引導(dǎo)下熱消融治療的92例肝癌患者（114個(gè)病灶），男63例，女29 例，年齡28～85 歲，平均（59.71±10.29）歲；其中射頻消融治療54 例，微波消融治療38 例；肝功能分級(jí)Child-Pugh A 級(jí)87 例，B 級(jí)5 例。其中原發(fā)性肝癌35 例（38 個(gè)病灶），合并乙肝25 例、丙肝3 例，合并肝硬化25 例，甲胎蛋白1.44～1190.00 μg/L（甲胎蛋白陽性10 例）；轉(zhuǎn)移性肝癌57 例（76 個(gè)病灶），原發(fā)癌源于結(jié)腸17 例、直腸29 例、胃5 例、卵巢和食管各2 例、乳腺和胰腺各1 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者術(shù)前均行2 種增強(qiáng)影像學(xué)檢查（CEUS、CEMRI 或CECT）或經(jīng)病理檢查證實(shí)；②熱消融治療后隨訪3 個(gè)月及以上，隨訪期間無失訪，且均行CEUS、CEMRI 或CECT 檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：熱消融治療后未在我院隨訪，或隨訪期間失訪。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫審號(hào)：2023WJW03），所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.CEUS 檢查：使用法國聲科Aixplorer V、Philips EPIQ 7 彩色多普勒超聲診斷儀，XC6-1、C5-1 探頭，頻率1.0～6.0 MHz；造影劑使用SonoVue（意大利Bracco公司），使用前加入5.0 ml生理鹽水振蕩混勻?；颊呷⊙雠P位或側(cè)臥位，首先行常規(guī)超聲觀察肝臟內(nèi)病灶位置、部位、大小、形態(tài)及邊界等，選取病灶顯示最佳切面，然后切換至造影模式，經(jīng)外周靜脈團(tuán)注造影劑混懸液2.4 ml，隨后迅速推注5.0 ml 生理鹽水，實(shí)時(shí)觀察病灶及其周圍組織增強(qiáng)模式。以上操作均由同一具有10年以上CEUS檢查經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師完成。

2.CEMRI和CECT檢查：①CEMRI檢查使用Philips Achieva 3.0 T、GE Discovery MR750w 3.0 T 磁共振成像儀，患者取仰臥位，序列采用T1WI、T2WI、DWI、增強(qiáng)掃描，其中增強(qiáng)掃描經(jīng)外周靜脈注射造影劑釓雙胺注射液（歐乃影，GE 醫(yī)療集團(tuán)，劑量0.2 mmol/kg，注射速率3 ml/s）或釓塞酸二鈉注射液（普美顯，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，劑量0.025 mmol/kg，注射速率1～2 ml/s）。動(dòng)脈期、門脈期、延遲期分別從注射20 s、60 s、2 min后開始掃描，肝膽特異期從注射20 min 后掃描（注射歐乃影無需掃描該期），由經(jīng)驗(yàn)豐富的MRI 醫(yī)師判斷最終結(jié)果。②CECT 檢查使用GE Discovery CT 750、西門子SOMATOM Force CT 成像儀，患者取仰臥位，行腹部平掃及增強(qiáng)掃描，其中增強(qiáng)掃描經(jīng)外周靜脈注射碘克沙醇注射液（威視派克，GE醫(yī)療集團(tuán)）或碘普羅胺注射液（優(yōu)維顯，拜耳醫(yī)藥保健有限公司），劑量1.5 ml/kg，注射速率2～3 ml/s，動(dòng)脈期、門脈期、延遲期分別從注射30 s、60 s、120 s 后開始掃描，由經(jīng)驗(yàn)豐富的CT 醫(yī)師判斷最終結(jié)果。

3.熱消融治療：射頻消融治療使用CelonLab POW射頻消融治療儀（德國奧林巴斯公司），200-T20～200-T40 消融針；微波消融治療使用KY-2000 微波消融治療儀（南京康友醫(yī)療新科技有限公司），KY-2450A 或KY-2450B 消融針。熱消融治療前均行CEUS、CEMRI或CECT 檢查明確病灶位置、數(shù)目、大小及增強(qiáng)模式；部分患者術(shù)中通過人工胸或腹水等輔助成像以清晰顯示病灶或避免重要臟器受損。熱消融治療均由同一獲得消融資質(zhì)的主任醫(yī)師完成。消融術(shù)畢即刻行CEUS 評(píng)估消融效果，若提示局部有殘留或消融范圍不足立即行補(bǔ)充消融。

4.隨訪：治療后1 個(gè)月均首次行CEUS 和CEMRI或CECT 檢查明確有無腫瘤殘余，隨后每3 個(gè)月行CEUS 和CEMRI 或CECT 檢查評(píng)估有無局部腫瘤進(jìn)展。結(jié)合2 種及以上增強(qiáng)影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物水平進(jìn)行臨床綜合診斷；當(dāng)增強(qiáng)影像學(xué)檢查結(jié)果不一致時(shí)，以病理結(jié)果或繼續(xù)隨訪3 個(gè)月及以上增強(qiáng)影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物水平進(jìn)行綜合判斷并作為最終診斷［9］。發(fā)現(xiàn)腫瘤殘余或局部進(jìn)展者再次行消融或其他手段治療，同時(shí)結(jié)束隨訪監(jiān)測(cè)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［6］：①腫瘤完全消融定義為術(shù)后首次增強(qiáng)影像學(xué)隨訪提示消融區(qū)無強(qiáng)化；②腫瘤殘余定義為術(shù)后首次增強(qiáng)影像學(xué)隨訪提示消融區(qū)存在活性腫瘤［10］；③局部腫瘤進(jìn)展定義為已判定為完全消融的消融區(qū)內(nèi)部及其周邊在之后任何一次增強(qiáng)影像學(xué)隨訪中提示存在活性腫瘤。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)、McNemar 檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。以臨床綜合診斷結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算并比較CEUS、CEMRI 或CECT 評(píng)估肝癌局部熱消融療效的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確率。采用單因素分析和多因素Logistic 回歸分析局部腫瘤進(jìn)展的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、臨床綜合診斷、CEUS、CEMRI 或CECT 隨訪肝癌局部熱消融治療結(jié)果

114個(gè)病灶隨訪3～18個(gè)月，平均（13.77±4.96）個(gè)月，臨床綜合診斷為完全消融93 個(gè)，腫瘤殘余1 個(gè)，局部腫瘤進(jìn)展20 個(gè)。局部腫瘤進(jìn)展發(fā)生率為17.54%，平均進(jìn)展時(shí)間（8.35±0.84）個(gè)月。CEUS 診斷完全消融95 個(gè)，腫瘤殘余3 個(gè)，局部腫瘤進(jìn)展16 個(gè)。CEMRI 或CECT 診斷完全消融91 個(gè)，腫瘤殘余3 個(gè)，局部腫瘤進(jìn)展20個(gè)。

CEUS、CEMRI 或CECT 隨訪肝癌局部熱消融治療結(jié)果與臨床綜合診斷結(jié)果比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CEUS 與CEMRI 或CECT 隨訪肝癌局部熱消融治療結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1～3和表1，2。

表1 臨床綜合診斷、CEUS和CEMRI或CECT隨訪肝癌局部熱消融治療結(jié)果 個(gè)

表2 CEUS與CEMRI或CECT隨訪肝癌局部熱消融治療結(jié)果 個(gè)

圖1 完全消融患者（女，49歲，肝S6段轉(zhuǎn)移性肝癌病灶，考慮卵巢來源）術(shù)后1個(gè)月常規(guī)超聲、CEUS及CEMRI圖

圖2 腫瘤殘余患者（女，33歲，肝S4段轉(zhuǎn)移性肝癌病灶，考慮乳腺來源）術(shù)后1個(gè)月常規(guī)超聲、CEUS及CEMRI圖

圖3 局部腫瘤進(jìn)展患者（女，64歲，肝S5段轉(zhuǎn)移性肝癌病灶，考慮結(jié)腸來源）術(shù)后6個(gè)月常規(guī)超聲、CEUS及CEMRI圖

二、CEUS與CEMRI或CECT評(píng)估肝癌局部熱消融療效的效能比較

CEUS 評(píng)估肝癌局部熱消融療效的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確率分別為97.85%、80.95%、95.79%、89.47%及94.73%；CEMRI 或CECT 評(píng)估肝癌局部熱消融療效的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確率分別為96.77%、95.24%、98.90%、86.96%及96.49%，二者診斷效能比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三、熱消融治療后局部腫瘤進(jìn)展的影響因素分析

本研究納入的影響因素有病灶位置、鄰近部位（包括是否鄰近血管、膈頂、肝表面或重要臟器）、邊界、形態(tài)、最大徑、CEUS 各時(shí)相病灶增強(qiáng)模式、病理類型、術(shù)中是否采用輔助成像。單因素分析顯示，病灶邊界、形態(tài)和最大徑均為熱消融治療后局部腫瘤進(jìn)展的影響因素（均P＜0.05）。見表3。多因素Logistic回歸分析顯示，病灶最大徑是熱消融治療后局部腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表4。

表3 熱消融治療后局部腫瘤進(jìn)展的單因素分析 個(gè)

表4 熱消融治療后局部腫瘤進(jìn)展的多因素Logistic回歸分析

討論

手術(shù)切除治療肝癌的5 年復(fù)發(fā)率可達(dá)50%以上［11-12］，而熱消融治療后肝癌復(fù)發(fā)率（8%～19%）較手術(shù)低［13-14］，分析原因可能為熱消融治療可直接滅活腫瘤組織，不但具有高效、快速的優(yōu)勢(shì)，還可避免手術(shù)切除中擠壓、觸碰腫瘤可能發(fā)生的轉(zhuǎn)移。目前熱消融治療肝癌已廣泛應(yīng)用于臨床，影響其療效的主要因素是消融不全或腫瘤局部進(jìn)展［15］。達(dá)到完全消融的關(guān)鍵是保證安全邊界，即消融范圍應(yīng)包括病灶及其周邊5～10 mm 內(nèi)的正常肝組織。因此，應(yīng)用影像學(xué)技術(shù)準(zhǔn)確判斷病灶的邊界有助于早期發(fā)現(xiàn)及診治腫瘤殘余或局部進(jìn)展。CEMRI 和CECT 是目前臨床公認(rèn)的評(píng)估消融療效的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)［16］，當(dāng)腫瘤完全消融后，其內(nèi)僅存留無血供的凝固性壞死組織，CEMRI 或CECT均表現(xiàn)為無強(qiáng)化，但CEMRI 價(jià)格昂貴，CECT 存在一定電離輻射，體內(nèi)植入金屬器械、心臟起搏器的患者禁用，且造影劑具有肝、腎毒性等，其臨床應(yīng)用有一定局限。CEUS 無電離輻射，造影劑無肝、腎毒性，應(yīng)用范圍較廣，本研究旨在探討CEUS 在肝癌局部熱消融療效評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，并分析局部腫瘤進(jìn)展的影響因素。

研究［17-18］表明，應(yīng)用CEUS 評(píng)估肝癌局部消融治療后療效與CECT或CEMRI價(jià)值相當(dāng)。本研究結(jié)果也表明，CEUS與CEMRI或CECT評(píng)估肝癌局部熱消融療效的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述研究結(jié)果一致，表明CEUS 在肝癌局部熱消融療效評(píng)估中具有重要價(jià)值。本研究隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)2 個(gè)假陽性病灶，術(shù)后1 個(gè)月CEUS 和CECT 均表現(xiàn)為消融區(qū)周邊動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，考慮為腫瘤殘余，后隨訪12 個(gè)月未見明顯變化，臨床綜合診斷為完全消融，分析誤診原因?yàn)橄趨^(qū)周邊出現(xiàn)異常灌注或形成炎性結(jié)節(jié)，不易與腫瘤殘余鑒別所致。但腫瘤殘余病灶常隨著時(shí)間延長(zhǎng)而增大，可見消融治療后密切隨訪十分重要。本研究CEUS 隨訪時(shí)有3 個(gè)假陰性病灶，均位于肝右葉近膈頂或近肝表面，分析可能為呼吸和肋骨遮擋等因素導(dǎo)致病灶部分區(qū)域CEUS 顯示不清，此時(shí)應(yīng)采用CEMRI 或CECT 進(jìn)行評(píng)估，發(fā)揮其不受肺氣干擾、無探查盲區(qū)等優(yōu)點(diǎn)以彌補(bǔ)CEUS 的局限。由此可見，CEUS 和CEMRI 或CECT 不僅可以相互佐證，還可以互為補(bǔ)充，且當(dāng)殘余病灶或進(jìn)展病灶影像學(xué)表現(xiàn)不典型，短期無法準(zhǔn)確評(píng)估時(shí)，進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間規(guī)律隨訪可提高診斷準(zhǔn)確率。

本研究對(duì)114 個(gè)病灶進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅1 個(gè)腫瘤殘余，其發(fā)生率（0.87%）低于劉宜翔和牛堅(jiān)［19］研究結(jié)果（2.94%），分析與本研究所有病灶消融治療后即刻行CEUS 評(píng)估是否滅活徹底、若有殘留立即行補(bǔ)充消融的治療策略有關(guān)。該殘余病灶最大徑＞3 cm，病理類型為轉(zhuǎn)移性肝癌，原發(fā)灶為左乳浸潤性導(dǎo)管癌，分析腫瘤殘余的原因?yàn)橄谥委熀蟛≡钪苓呌心[瘤細(xì)胞沿新生血管呈浸潤性生長(zhǎng)，導(dǎo)致病灶消融不全。此外，本研究發(fā)現(xiàn)熱消融治療后局部腫瘤進(jìn)展發(fā)生率（17.54%）稍高于既往研究［19-20］報(bào)道（15.69%和14.02%），分析原因可能為診斷局部腫瘤進(jìn)展常根據(jù)增強(qiáng)影像學(xué)表現(xiàn)，但本研究未納入僅行CEUS、CEMRI 或CECT 的病灶，導(dǎo)致結(jié)果不同；但病灶平均進(jìn)展時(shí)間為（8.35±0.84）個(gè)月，稍低于上述研究［19-20］報(bào)道（10 個(gè)月和9 個(gè)月），原因可能為本研究納入病灶的隨訪時(shí)間較短，且無統(tǒng)一隨訪時(shí)限。本研究對(duì)病灶發(fā)生局部腫瘤進(jìn)展的影響因素進(jìn)行了單因素和多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果表明病灶最大徑是熱消融治療后局部腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=5.663，P＜0.05），即隨著病灶增大，出現(xiàn)局部腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加，與Liu 等［21］研究結(jié)果一致，提示當(dāng)病灶最大徑＞3 cm 時(shí)，需保證消融范圍應(yīng)包括病灶及其周邊5～10 mm，且采用多點(diǎn)、多次疊加消融，前次的消融效應(yīng)勢(shì)必影響之后操作的精準(zhǔn)性。既往研究［20，22］發(fā)現(xiàn)CEUS 定量分析測(cè)得病灶血流灌注程度是局部腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌及非胃、腸道來源轉(zhuǎn)移性肝癌在射頻消融治療后發(fā)生腫瘤殘余和局部腫瘤進(jìn)展的概率較原發(fā)性肝細(xì)胞癌更高。但本研究單因素分析結(jié)果顯示，病理類型和CEUS 各時(shí)相增強(qiáng)模式并非熱消融治療后局部腫瘤進(jìn)展的影響因素，分析原因可能與納入樣本量較小或每個(gè)病灶采取個(gè)體化精準(zhǔn)治療有關(guān)。

綜上所述，CEUS 評(píng)估肝癌局部熱消融療效的價(jià)值與CEMRI 或CECT 相當(dāng)，可作為一種有效的隨訪手段；病灶最大徑是熱消融治療后局部腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究樣本量小、隨訪時(shí)間較短，有待今后擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪期限及擴(kuò)充隨訪方法，對(duì)局部腫瘤進(jìn)展病灶的病理類型、常規(guī)超聲特征、超聲造影定量參數(shù)等進(jìn)行更深入的研究。